新型隐球菌属复合体(C. neoformanss SC)的真新型隐球菌病原体是一种导致免疫功能低下个体患真菌性脑膜炎的主要原因。与与人类疾病相关的其他病因。与其他与人类疾病有关的黑色素微生物一样,C. neoformanss SC新型隐球菌的细胞壁相关的黑色素是有助于其逃避宿主免疫反应能力的主要毒力因子。黑色素底物的水平和黑色素形成的调节可能受到素。这些黑色素的水平和形成可能会受微生物群-肠道-脑轴的影响。此外,最近的研究表明近期研究还发现,C. neoformans新型隐球菌感染会可能导致人类肠道微生物组生态失调的生态失衡。
1. 简介
属于新型隐球菌属复合体(C. neoformanss SC)的新型隐球菌株是一种人类致病真菌,属于担子菌门[1,2]。虽然它拥具有明确定义的双极交配系统,由两种不同的交配类型MATa和MATα组成[3,4],但它也能够在相同交配类型的细胞内进行自受精[5,6]。C. 新福曼斯SC真新型隐球菌广泛分布在环境中,特别是在鸟粪、土壤和树木中[7]。C. 新福曼斯SC真菌它对免疫功能低下的宿主(包括如HIV/AIDS人群患者和器官移植受者)尤其危险,因为它们容易引起脑膜脑具有特别危险性,因为容易引发脑膜炎[8,9,10,11,12,13]。例如,在HIV/AIDS患者中,C. neoformans SC真新型隐球菌每年引起约223,100例造成22.31万新发病例和181,000例.1万死亡[14,15]。重要的是,根据世界卫生组织(WHO)的确定分类,这些物种被归类为影响人类的最优先真菌病原体组中的四个物种之一。C. neoformans新型隐球菌感染通常通过吸入环境中的真菌孢子或干燥的酵母细胞而发生[16,17],也可以及通过皮肤伤口定植感染[18]。这些物种能够克服宿主的防御机制并进入血液,在那里它们可以播散到包括CNS在内的各种器官然后进入中枢神经系统,引起脑膜炎[16,19]。
隐球菌性脑膜炎的诊断通常包括对临床症状和体征的
全面综合评估,
以及使用并结合各种诊断方法[
21,3121,31,32,
32,3333]。这些方法包括评估患者的病史
并和进行体格检查
,以确定与隐球菌性脑膜炎相关的症状。
此外,通常进行腰椎穿刺以收集腰椎穿刺是常规操作,用于获取和分析脑脊液
(CSF) (CSF),以确定是否存在
隐球菌属。实验室检查
,包括脑脊液的印度墨水染色、通过
PCR PCR培养隐球菌属或
抗原检测,也用于进行抗原检测,以确认隐
球菌感染的存在。
各种神经
成像影像学技术,如计算机断层扫描(CT)
成像和磁共振成像(MRI),可
以用于检查大脑是否
有存在脑膜炎或其他异常
的迹征象。这些方法的
整合综合应用对于准确诊断和排除其他潜在原因至关重要。研究表明,肠道微生物组的组成可能在隐球菌性脑膜炎的诊断中
具有潜在作用。研究表明起着潜在的作用。研究显示,肠道微生物组的改变可能与真菌感染有关,包括
隐球菌属[
34]。
C. 新福曼斯SC真新型隐球菌能够损害宿主对真菌抗原的准确识别,并逃避宿主
吞噬细胞(即的免疫应答,包括巨噬细胞
或树突状细胞)、树突状细胞、T淋巴细胞
和、B淋巴细胞、先天淋巴细胞和外周细胞因子
协调的免疫应答的协调作用[
35,
36]。此外,
C. neoformans SC真新型隐球菌利用黑色素的
产生
成来逃避宿主免疫并增强其在宿主
中的感染性。体内的感染能力。新型隐球菌细胞壁中的
C. neoformans黑色黑色素是
其主要的毒力因子,具有多种功能,
例如防止氧化应激,如抵抗氧化应激、降低抗真菌药物的效
率力以及影响与吞噬细胞的相互作用[
16,
37,
38]。研究人员认为,黑色素可能是开发针对隐球菌属引起的感染的药物的潜在靶
标点[
20,
39]。
C. neoformans漆酶新型隐球菌的一个显
着著特征是
它无法从内源性合成的化合物(如酪氨酸)中产生黑色素色素
。使用酪氨酸产生黑色素是这些微生物的典型特征[40]。在脑组织中,C. neoformanss SC的真菌通过漆酶(Lac1和Lac2)氧化外源,而使用儿茶酚胺(
即如多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素)
产生黑色素色素通过漆酶(Lac1和Lac2)在脑组织中氧化生成黑色素[
41,
42,
43]。
C. neoformmans SC新型隐球菌的神经
嗜性亲和力与大脑中儿茶酚胺的存在以及
CNS中枢神经系统中低浓度的葡萄糖
显着相关。这是因为在这些条件下,漆酶的产生被过度调节密切相关,因为这些条件有利于漆酶的生成[
42,
44,
45]。
2. C. neoformans新型隐球菌感染可能导致肠道微生物组破坏的紊乱
我们对肠道微生物群的理解和分析的最新进展揭示了改变对人类健康的重大影响。肠道微生物群是一个复杂多样的微生物生态系统,在宿主生理的各个方面起着至关重要的作用。它积极参与宿主的免疫应答,影响新陈代谢,促进生物合成,并防御致病酵母菌感染[
4848,49,
4950,
50,5151]。在这种情况下,已经发现肠道细菌微生物群的组成会影响小鼠机会性人真菌病原体烟
曲霉感染期间肺部IL-17反应的产生。具有特定肠道细菌组成的小鼠表现出更强大的IL-17反应,这对于对抗真菌感染至关重要[
52]。
最近,Li及其同事报告说,
C. neoformans新型隐球菌感染诱导了人类肠道微生物群的改变[
34]。作者进行了α和β多样性分析,将隐球菌性脑膜炎患者的肠道微生物群与健康对照进行比较。结果显示,与健康对照组相比,隐球菌性脑膜炎患者的α多样性显着降低,表明肠道生态失调。他们总共在这两组之间鉴定了72种不同丰度的细菌和8种不同丰度的真菌物种
(见图1)。
![](/media/item_content/202309/figure1-64f5e5b66023e.tif)
图1:隐球菌性脑膜炎患者肠道细菌和真菌微生物群多样性的改变。与健康对照组相比,隐球菌性脑膜炎患者的细菌和真菌微生物群组成有明显差异。在这两组之间,共发现了72种细菌和8种真菌的丰度差异[34]。
3. C. 新甲虫在新型隐球菌在人脑组织中的黑色化现象
对于新生梭菌SC真新型隐球菌
,有助于发病机制的细胞表面
特征包括黑色素在细胞壁中的沉积的黑色素沉积是其重要的特征之一,这种沉积有利于其致病能力[
55,56]。
C. neoformanss SC中的黑色素
的沉积取决于
其新型隐球菌细胞壁的组成和柔韧性[
57]。细胞壁内的黑色素沉积为病原体提供了几个优
点势[
58]。首先,黑色素作为
对保护屏障,可以抵御宿主免疫反应
的保护屏障,包括免疫细胞的吞噬作用。
黑色素已被证明研究表明,黑色素可以抑制活性氧的产生
,并降低抗真菌
剂药物的活性,从而增
加C. neoformanss SC强新型隐球菌对宿主防御的抵抗力。此外,黑色素与
C. neoformansSC新型隐球菌在宿主内的传播有关。在包括大脑和肺在内的
各多种器官中都
可以检测到黑色化
真菌细胞,的真菌细胞,这表明黑色化在
不同组织中感染感染不同组织中的侵袭和建立
中起过程中起重要作用[
59]。
C. neoformans在新型隐球菌感染期间黑色化的主要迹象
来自是耐酸黑色素幽灵颗粒的
鉴定。这些颗粒是存在。这些颗粒可以从受感染的动物和人体组织
以及用组织匀浆中分离出来,也可以从培养在琼脂平板上
培养的细胞中分离出来的的细胞中提取[
60,
61]。哺乳动物
的神经系统是儿茶酚胺
形式的前体的丰富来源,儿茶酚胺是的丰富来源,而儿茶酚胺是一类含氮的二酚化合物
。这些儿茶酚胺包括神经递质,如,包括多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素
等神经递质[
62,
63]。
C. 新福曼斯SC真新型隐球菌通过使用漆酶催化外源性儿茶酚胺底物的氧化
过程来
产生合成黑色素[
64,
65,
66]。在
患有隐球菌性脑膜炎
的患者的脑组织样本中
可以检测到黑色化
的新福曼梭菌的新型隐球菌细胞[
60]。
C. neoformansSC真新型隐球菌在脑组织中合成的黑色素
可能在不同
的解剖区域可能有所不同解剖区域具有差异,因为它能够
同时结合与多种儿茶酚胺
同时结合(
图2见图2)。这是因为
不同大脑区域中这些神经递质的相对比例
在不同大脑区域之间可能有很可能存在较大差异[
62,
63]。
化学结构对添加到
介质中的基材的化学结构决定了合成颜料培养基中的基质决定了合成黑色素类型的可变性。值得注意的是,Baker等人对
C. neoformanss SC新型隐球菌利用人脑
中的儿茶酚胺混合物(0.6 mM多巴胺,0.33 mM去甲肾上腺素和0.07 mM肾上腺素)产生
多型不同形式的黑色素的能力进行了重要观察。这种黑色素可
防止以对抗紫外线和氧化剂
的作用。
图2. C.不同:新型隐球菌在不同脑组织中的
新形态黑色
化。感染期间素化。在感染过程中产生的黑色素
组成表现出取决于组织的儿茶酚胺组成的变化。黑色素色素的体内合成极有可能是由各的组成会根据脑组织中儿茶酚胺的组成而有所变化。很有可能黑色素色素在体内的合成是通过多种前体化合物的聚合
引起而产生的[
37,4137]。
在大脑中的儿茶酚胺分布:红色
结构域代表富含多巴胺,绿色结构域代表富含区域代表多巴胺富集,绿色区域代表去甲肾上腺素
,黄色结构富集,黄色区域代表多巴胺和去甲肾上腺素
之间的重叠。在
C. neoformanss SC新型隐球菌的细胞壁中,不同
大脑区域产生的
不同类型的黑色素可以可视化为红色
,、绿色和黄色。
4. 肠道微生物组对新甲虫脑新型隐球菌黑色化的可能潜在影响
4.1. 肠道微生物组可能会影响黑色素底物的水平
肠脑轴是连接肠道微生物组和中枢神经系统的双向通信系统[
68,
69]。
人们普遍一般认为,肠道微生物组有能力影响大脑功能的各个方面,如情绪、行为和认知[
70,
71]。这
被认为是种影响可能通过不同的途径发生
的,例如,例如影响神经递质和其他信号分子的产生,这些信号分子可以影响中枢神经系统的功能[
70,
72]。虽然
没有尚无直接证据表明肠脑轴与新
福曼梭型隐球菌黑色素的合成有关,但有证据表明肠道微生物组
有可能可能会影响儿茶酚胺
的水平(
图3),如多巴胺和去甲肾上腺素
)的水平(见图3),
它们是脑组织中新福曼梭而这些儿茶酚胺是新型隐球菌
SC菌株的黑色素
的底物。
图3.C. neoformans: 新型隐球菌感染
,、肠道微生物组和
全身宿主分子之间
互连相互关联的可能模型。
C. neoformans已经发现新型隐球菌感染与肠道微生物组的改变
有相关[
34]。微生物
群-肠
-脑轴可以道-脑轴可能会调节黑色素底物儿茶酚胺(
例如多巴胺或去甲肾上腺素)
的水平[
46,
71,
73]
的水平,以及调节
大新型隐球菌在脑中
新福曼梭菌SC产生黑色素
形成的营养信号(
例如葡萄糖或氨基酸)[
47]。
4.2. 肠道微生物组对调节黑色素化的营养信号的可能通过调节营养信号来影响新隐球菌黑色素的生成
对于微生物的生存和繁殖来说,快速适应波动的外部条件的能力
对于微生物的生存和繁殖至关重要。这对于病原微生物
(如新隐球菌)尤其重要,因为它们需要
导航适应从环境到宿主环境的转变,并启动适当的反应
以来建立感染。宿主
带来了环境具有各种具有挑战性的条件,
例如营养物质可用性如可用营养物质、氧气水平、pH值和温度
不同的变化,以及宿主免疫应答
可能带来的潜在威胁[
74,
75]。值得注意的是,适应养分可用性的机制不仅
促进有助于微生物的增殖,
而且还在调节其毒力方面发挥作用[
76]。