Dokonce i pravěcí lidé pokrývali hroty šípů přírodními jedy při lovu divokých zvířat nebo ve válce. Studie tradičních loveckých technik domorodých kmenů a etnických skupin v různých částech světa poskytují určitý vhled. Během evoluce byly šípové jedy často modifikovány (zdánlivě zjednodušeny), ale pokaždé obsahovaly účinné látky nebo přísady, které se také používaly k léčbě různých nemocí (tabulka 1). Podobně jako řečnická otázka o slepici a vejci je otázkou, co bylo dřív: jed jako lék, nebo jed jako zbraň?

Učebnicovým příkladem je curare, šípový jed původních obyvatel Jižní Ameriky, který však nemá jednotné složení, obsahující výtažky z různých rostlin čeledi Menispermaceae (rody Abuta, Chondrodendron a Curarea) a čeledi Loganiaceae, včetně rodů Strychnos rod, člen bývalé čeledi Strychnaceae. Druhy Menispermaceae, používané domorodci k léčbě bolesti břicha, koliky, zánětu očí a hadího uštknutí, zmírnění horečky, stimulace menstruace, léčby vodnatelnosti a šílenství, stejně jako plísňových a jiných kožních onemocnění [11], jsou zvláště zajímavé v lidové medicíně. Zakladatelé moderní farmacie v 19. století testovali curare jako léčbu malárie nebo epileptických záchvatů; Později byly jeho účinné látky použity v anesteziologii pro chirurgické zákroky vyžadující svalovou relaxaci – pole, kterému dříve dominovalo opium [12]. Typické neuromuskulární blokátory (myorelaxancia) nalezené v curare zahrnují alkaloidy tubocurarin a C-toxiferin. Nová generace myorelaxancií je reprezentována syntetickými kuraremimetiky, jako je sukcinylcholin (strukturálně blízký neurotransmiteru acetylcholinu). Sukcinylcholin se vyznačuje rychlým nástupem a intenzitou účinku, krátkou dobou bloku a kvalitou; Rychle se v těle degraduje působením pseudocholinesterázy. Jistá souvislost mezi moderní medicínou a vojenským uměním je tedy zřejmá. Výzkum sukcinylcholinu (suxamethonia) v roce 1950 úzce souvisel s tím, co je označováno jako estery tammelinu [13], de facto prototypy ve výzkumu nervové CWA série V. Kromě toho byl sukcinylcholin jednou z prvních náplní pro náboje do pušek, které znehybnily velká zvířata. Nyní se diskutuje o možném zneužití kuraremimetik jako "nesmrtících chemických zbraní" (více o nich je popsáno níže).

Jihoameričtí domorodci také vyvinuli šípové jedy ze žabích sekretů (např. rod Phyllobates) obsahující extrémně toxický batrachotoxin, blokátor sodíkových kanálů. Studie tohoto steroidního alkaloidu a jeho analogů poukazují na možné aplikace při léčbě srdečních onemocnění a jako anestetika. Zdrojem šípového jedu mohou být také sekrety ropuchy (Bufo) obsahující steroidní kardiotonika nebo halucinogenní alkaloid bufotenin (nebo methoxyderivát), který je strukturálně podobný neurotransmiteru serotoninu [14,15]. Ve starověku a středověku byly ropuchové jedy používány jako otravné činidlo; Existují neoficiální důkazy, že v 17. století byly navrženy tak, aby připravovaly otrávené dělostřelecké granáty. V lidovém léčitelství byly používány při léčbě vodnatelnosti, zánětlivých onemocnění nebo jako analgetikum [16] a nedávný farmaceutický výzkum jedů je zaměřen na léčbu rakoviny a srdečních onemocnění [17].

"Velká trojka" afrických šípových jedů se skládá z rostlinných výtažků z mnoha druhů Strophanthus, Acokanthera schimperi (oba v rodině Apocynaceae) a Parquetina nigrescens z rodiny Periplocacea. Obsahují ouabain (g-strofanin), rekonvallatoxin a další kardioaktivní glykosidy, které zvyšují kontraktilitu srdečního svalu a zpomalují srdeční rytmus a přenos nervových signálů [5]. Konvallatoxin a kardioaktivní glykosidy známé jako antiarin jsou také obsaženy v extraktu Antiaris toxicaria z čeledi Moraceae, jedné z hlavních složek asijských šípových jedů. Strofantiny a další kardioaktivní glykosidy se tradičně používají při léčbě srdečního selhání a jako antiarytmika. Jejich použití v prevenci nebo léčbě rakoviny bylo také nedávno studováno [18,19]. Mechanismus cytotoxického účinku těchto látek však není dobře pochopen. Jedním z nových směrů výzkumu je studium možností zlepšení protinádorových vlastností látek vhodnou modifikací stereochemie molekul [20].

V Eurasii převládaly šípové jedy vyrobené z extraktu rostlin rodu Aconitum (čeleď pryskyřníkovité (čeleď pryskyřníkovité (Ranunculaceae) obsahující akonitin a příbuzné toxické alkaloidy, které působí na nervy řídící srdeční rytmus a na srdeční sval, kromě výše uvedeného druhu Antiaris toxicaria. V Indii a Číně se tyto extrakty (např. "král drog" v Tibetu) používají také v medicíně od starověku, např. při léčbě bronchiálních poruch, hypotenze nebo cukrovky, ke zmírnění bolesti zubů, jako diuretikum nebo chemoterapeutické činidlo při léčbě rakoviny atd. [21]. Ve středověké Číně během dynastie Song (10. až 13. století) byly chemické ruční granáty, které byly odpalovány velkými popruhy, navrženy tak, aby byly naplněny primárním střelným prachem (s poměrně nízkým obsahem dusičnanů) smíchaným s Aconitum nebo jinými jedovatými rostlinami [22]. Nemůže zůstat bez povšimnutí, že taoističtí alchymisté používali jako lék také samotný střelný prach.

Staří Galové používali šípový jed z druhu Taxus baccata (čeleď Taxaceae), známý také jako přísada do čarodějnických mastí. Jed obsahuje dusíkaté sloučeniny nazývané taxany, které způsobují smrt respirační paralýzou a srdeční zástavou. Cytotoxický účinek taxanů a jejich analogů je využíván moderní medicínou při chemoterapii rakoviny prsu a prostaty. Příklady zahrnují paclitaxel (taxol), léčivo extrahované z Taxus brevifolia a částečně syntetizované z baccatinu III (Taxus baccata), nebo docetaxel, léčivo ve formě polosyntetického derivátu 10-deacetylbaccatinu III (Taxus baccata) [23,24].

Některé proteinové a neproteinové toxiny byly ve 20. století předmětem poměrně intenzivního výzkumu chemických, resp. toxinových zbraní. Botulotoxin a ricin jsou učebnicové příklady proteinových toxinů současně známých jako droga a zbraň. Tento vztah může být také demonstrován s neproteinovým saxitoxinem, skupinou nebezpečných mořských jedů studovaných ve farmaceutických a vojenských laboratořích [7]. Jistě není náhoda, že ricin a saxitoxin jsou na seznamu chemických látek uvedených v příloze o chemických látkách (seznam 1) Úmluvy o chemických zbraních [25].

Botulotoxin, produkovaný bakterií Clostridium botulinum, blokuje uvolňování neurotransmiteru acetylcholinu z nervových zakončení; ze skupiny sedmi antigenně odlišných proteinů je botulotoxin A nejsilnějším známým jedem. Dosažená úroveň biotechnologie umožnila spojencům vyvinout botulotoxinové letecké bomby a granáty již za druhé světové války. Během "studené války" byly zvažovány projektily botulotoxinu pro speciální puškové zbraně. V medicíně dnes tento bakteriální jed našel použití při léčbě široké škály poruch, jako je chronická migréna, některé formy dystonie, blefarospasmus, hemifaciální spasmus, spasticita, hyperhidróza, sialorrhea, strabismus, achalasie a další stavy [26].

Ricin je proteinový toxin rostlinného původu, extrémně silný buněčný jed z Ricinus communis. Jeho účinky byly známy již v pravěku a ve starověku byl popisován jako složka toxických chemických směsí, jak je patrné např. z indického pojednání Arthašástra, které vzniklo pravděpodobně na přelomu 4. a 3. století př. n. l. [27]. Během první světové války byly navrženy dva koncepty chemické ricinové munice založené jak na otravách kontaminovaným šrapnelem, tak na uvolnění toxického aerosolu, z nichž ani jeden nebyl standardizován. Vojenský zájem o ricin vzrostl během druhé světové války, kdy byly provedeny terénní testy účinnosti přeměny ricinu do bojového stavu ve formě aerosolu. Jeho zavedení do výzbroje bylo omezeno jeho nízkou stabilitou a výzvami v průmyslové výrobě [28]. Dnes je ricin považován za potenciálního původce terorismu. Je však také zajímavý pro biomedicínský výzkum a klinickou medicínu. Zdá se, že s pomocí pokročilé biotechnologie by cytotoxické účinky ricinu mohly být využity k léčbě rakoviny [29]. Kromě toho mohou být metody proteinového inženýrství použity ke kombinaci katalytické domény ricinu s vazebnou doménou interleukinu-2 jako proteinu imunitního systému k vytvoření hybridního toxinu, který selektivněji zabíjí rakovinné buňky [30]. Studie transportu ricinu do rakovinných buněk pomocí nanonosičů mohou být prospěšné [29]. Lékařské využití ricinu bylo dosud omezováno jeho extrémní toxicitou. Strukturálně blízký ricinu je toxin abrin z druhu Abrus precatorius, jehož listy a semena používali staří Indové jako afrodiziakum, projímadlo nebo expektorant, ale byly také předmětem vojenského zájmu (viz např. Arthashastra). Tento dvojí pohled na tento toxin je patrný i dnes [31].

Saxitoxins, produced by Dinoflagellata, marine organisms, have recently appeared in chemical weaponry, taking the form of poisoned projectiles or similar special weapons. Experts believe that they can also be used to induce cases of mass inhalation poisoning, although the aerosol is not optimally stable. Tests on mice in military laboratories have shown that inhalation administration can be up to 10 times more effective than intravenous administration [7]. The estimated lethal inhalation concentration for humans is 5 mg·min/m³, i.e., 15 times lower than sarin (GB) [7]. Other non-protein neurotoxins of sea origin, produced by algae, cyanobacteria and bacteria, have similar military potential, examples of which include tetrodotoxin, palytoxin, maitotoxin and α-conotoxin that can, like saxitoxin, cause inhalation and percutaneous poisoning. Modern medical research on saxitoxins and their analogues has shown that they can be long-term anaesthetics in the treatment of anal fissures and chronic headaches [32,33]. Tetrodotoxin may also be of therapeutic value in the treatment of pain [34]; palytoxin and related agents may be useful in the prevention and treatment of leukaemia [35]. Research into the therapeutic potential of these substances is not yet complete.

The era of modern chemical weapons in the 20th century brought about a new concept of drugs as a weapon, which is also confirmed by the experience of research, development and standardisation of so-called incapacitating agents in the first decades of the Cold War. The initial concept of these weapons was mainly based on the study of natural psychoactive agents, which were of key cultic and medical importance to various tribes and ethnic groups across continents, but also served military purposes by greatly increasing the body’s resistance to mental and physical stress under extreme circumstances such as war. However, some synthetic analogues have proven to be even more effective.

In the 1930s, Sandoz Pharmaceuticals, a Swiss pharmaceutical company based in Basel, studied ergot alkaloids (the source of Claviceps purpurea) as potential circulatory stimulants. During this research (1938), Albert Hofmann synthesised a number of new agents based on ergobasine (ergoline) or lysergic acid. The best known of these is lysergic acid diethylamide (lysergide), known as LSD-25, for which Hofmann discovered (1943) a remarkable hallucinogenic effect on himself [36], about 4000 times greater than that of mescaline, the strongest known psychedelic agents up to that time, sourced from the cactus Lophophora williamsii. Shortly after World War II, LSD-25 was proposed for the treatment of patients suffering from schizophrenia [37], and in the 1950s to 1960s, the US Chemical Corps tested LSD-25 (EA 1729) as a chemical weapon. LSD-25 in aerosol form demonstrated exceptional efficacy (incapacitating concentration ICt₅₀ = 30 to 55 mg·min/m³), but apparently, high production costs prevented its introduction into ordnance.

In 1926, Parke-Davis, a Detroit-based pharmaceutical company, synthesised phencyclidine [1-(1-phenylcyclohexyl) piperidine, PCP] and marketed it as Sernyl in the 1950s. This prototype of dissociative anaesthetics, N-methyl-d-aspartic acid (NMDA) receptor blockers, had unique properties, but some side effects limited its use in human medicine; however, it tested well as an immobilising agent in wildlife trapping. Phencyclidine aerosol produces an anaesthetic effect at a concentration of 25 to 50 mg·min/m³ and an incapacitating effect (eliminating activity or disabling fighting) at a concentration of 1000 mg·min/m³; its lethal p.o. dose is about 100 mg, and death occurs through cardiac and respiratory failure. The US Chemical Corps, which studied phencyclidine as an incapacitating agent EA 2148, introduced it into the ordnance around 1960 under the code name SN. However, standard ammunition was never produced [38]. In the past, the use of phencyclidine dart guns used to immobilise animals has been considered for the purpose of maintaining public order and security [39].

In 1952, Hoffmann-La Roche, the pharmaceutical company from Basel, synthesised 3-quinuclidinyl benzilate (QNB), initially a promising spasmolytic for the treatment of gastric disorders and ulcers [40,41,42]. The high anticholinergic activity of QNB, detected in comparative tests with atropine in rabbits, intrigued the US Chemical Corps enough to study it under the code EA 2277 or BZ. The incapacitating effect (ICt₅₀) for inhalation of BZ aerosol is about 170 mg·min/m³, and the lethal effect (LCt₅₀) is about 200,000 mg·min/m³ (about 30 times more effective than SN). Several hundred structurally related glycolates were synthesised during the course of the research, including agents with an oily consistency that can induce percutaneous poisoning [43,44]. Due to its high efficacy and relatively simple production, BZ was introduced into the ordnance (around 1961) and produced in quantity totalling 50 tonnes for aerial cluster bombs. Structurally similar substances with anticholinergic action (atropine, benactyzine) are known antidotes in AChE inhibitors poisoning [45].

The backbone of modern chemical weapons are lethal CWAs. Their genesis and possible perspectives are also related to pharmacology. For illustrative purposes, arsenic compounds will be given as examples, but in particular blistering agents such as mustard gas and nerve agents will be listed (Table 2).

Inorganic arsenic compounds (e.g., auripigment and realgar) were already used as medicines by the ancient Greeks, Romans and Chinese. This tradition of treating various diseases and cancers has persisted into modern times [47], and, for example, arsenic is being studied as a potential chemotherapeutic agent in the treatment of leukaemia [48]. A new era of medical use of arsenic compounds was opened at the beginning of the 20th century by Paul Ehrlich with the synthesis of the drug Salvarsan, an organic arsenamine with significant antisyphilitic activity. While arsenic compounds were the most widely used murderous poison in the past (e.g., the “poison of the Borgias” in the 15th century or Aqua Tofana in the 17th century), it is less known that in the pre-industrial era, in medieval China, and later in Europe and the Arab countries, the compounds were also used in warfare, e.g., in gunpowder shells. A few centuries later, during and after World War I, organic arsenic compounds became widespread as irritants (diphenylchlorarsine, diphenylcyanarsine, 10-chloro-5,10-dihydrophenarsazine) but also as lethal agents such as the blistering ethyldichloroarsine, methyl dichloroarsine or 2-chlorovinyldichloroarsine (lewisite). During World War II, 2,3-dithiopropanol (dimercaprol) was developed as an antidote to poisoning by lewisite (British anti-lewisite, BAL) and is still used today in various modifications to treat acute arsenic, mercury or lead poisoning [49].

The main member of the blistering CWA is sulphur mustard or yperite, bis-(2-chloroethyl)sulphide, first prepared in 1822 by César Despretz. It was introduced into the ordnance during World War I, in which it proved to be a persistent CWA with unusual percutaneous action, and immediately after its first deployment (July 1917), changed the existing character of chemical warfare; later its nitrogen analogues methyl-bis(2-chloroethyl)amine, ethyl-bis(2-chloroethyl)amine and tris(2-chloroethyl)amine were also introduced into the ordnance. However, blistering agents are not known to have ever been used for medical purposes or the subject of pharmaceutical research. Although the clinical signs of poisoning were known, the mechanism of toxic action remained unclear. It is only since about the early 1940s that we have known that they are highly reactive alkylating agents with cytostatic effects and that their mechanism of action involves binding to DNA and cross-linking, which inhibits DNA replication and cell growth. This finding was the birth of a new era of cancer therapy [50,51]. While it was effective in leukaemia, sulphur mustard was not used in clinical practice because of its high toxicity. Instead, nitrogen mustard-based anticancer agents (e.g., chlormethine, chlorambucil, cyclophosphamide) have emerged, which have a long history of clinical use but are also limited by adverse reactions and low selectivity. It seems that a promising strategy in further research on anticancer agents may cover the investigation of nitrogen mustards based on hybrid molecules with introduced “druggable” fragments such as brefeldin A, evodiamine, oridonin, etoposide and tyrosine [52].

CWA are the highlight of chemical weapons development to this date, with their action based on inhibiting acetylcholinesterase (AChE). Organophosphorus compounds, which were developed as a by-product of insecticide research, are the main members of these agents referred to as nerve agents. Initially, in the 1930s, a group around Gerhard Schrader synthesised compounds in Germany now known as G-type agents (tabun GA, sarin GB), then during the war, Richard Kuhn and his colleagues synthesised the related soman (GD) while studying vitamins and in the 1950s work in Sweden, the UK and Germany opened the way to V-type agents (now VX, RVX, CVX). The therapeutic potential of nerve agents seems to be irrelevant, although they have left a noticeable mark on medicine, stimulating and increasing interest in the detailed study of the cholinergic transmission of nerve impulses, which has led to important findings in physiology and clinical biochemistry. Investments in research on nerve agents also had an impact on the development of pesticides, optimising their use in agriculture and controlling their health effects. Sone researches are currently underway, e.g., on the treatment of Alzheimer’s disease, which is closely related to cholinergic transmission disorders. The administration of cholinesterase inhibitors (e.g., donepezil, galantamine, rivastigmine) increases the amount of synaptic acetylcholine and has been shown to delay the progression of symptoms [53].

Since ancient times, irritating fumes prepared by burning natural materials have been used in wars, and later coal dust, quicklime and other loose materials were sprayed. But even in the age of modern chemical weapons, the role of irritants can be significant. At some stage in World War I (at the beginning of trench warfare), the use of irritants was even the trigger mechanism for the deployment of what were systemically lethal agents such as chlorine, phosgene, diphosgene, hydrogen cyanide and later sulphur mustard (yperite). The current range of irritants is extremely diverse. In addition to the already mentioned arsenic compounds, capsaicin and its analogues, CS and CR, are particularly noteworthy for their highly effective ability to act on sensory nerve receptors and to induce the typical symptoms of exposure–severe watering and burning of the eyes, as well as irritation of the respiratory tract and the skin [46]. Mostly known as riot control agents (RCAs), they are commonly and extensively used by police and security forces to maintain order at the intra-national level (Table 3).

The first of these is capsaicin, an alkaloid contained in the Capsicum plant species, which is, among other things, a traditional component of arrow poisons (to speed up the absorption of the poison into the blood) and vernacular remedies (toothache and other odontological problems or hastening difficult births) [11]. During World War I, capsaicin, mixed with other chemicals, was experimentally designed for hand and artillery shells. It was later standardised as an RCA along with its synthetic derivatives (morpholide or pelargonic acid vanillylamide). However, it appears that capsaicinoids may also have modern medical applications in the treatment of chronic (neuropathic) pain [55], possibly arthritis, musculoskeletal pain, postoperative nausea and vomiting; they additionally cause apoptosis (programmed death) of prostate cancer cells [56]. In addition, some studies confirm that medically undesirable skin irritation is reduced by the application of compounds in the form of polymeric nanocapsules [57].

In the 1950s, the British security forces introduced the irritant CS (o-chlorobenzylidene malononitrile) as a replacement for chloroacetophenone (CN). When the U.S. military used some formulations of CS on a large scale (about 7000 tonnes) in the Vietnam War in combat against guerrillas, the results were often fatal when applied in high concentrations or confined facilities (underground tunnels) [58]. Currently, CS is the most widely used RCA agent. In 2020, the latest available data, 121 Chemical Weapons Convention countries reported using CS from a total of 138 countries declaring the use of RCAs; the second most used RCA is chloroacetophenone [1], although it is five times less effective. Therapeutic applications of CS are unlikely, but some other benzylidene malonitrile derivatives may be beneficial because of their antibacterial activity [59] or may be used to treat acute lymphoblastic leukaemia [60].