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Subjects:
Dentistry, Oral Surgery & Medicine
天麻素是一种中药成分，广泛用于治疗血管和神经系统疾病。天麻素在促进组织工程骨愈合方面具有许多独特优势，如在材料表面诱导高亲水性、抗炎作用和促血管再生等。骨质疏松症 (OP) 是一种全身性骨病，其特征是骨量减少、骨组织微结构受损、骨脆性增加和易骨折。天麻素促进骨祖细胞、前成骨细胞和牙周干细胞的活力和成骨分化，抑制破骨细胞分化，从而改善骨形成，减少骨质流失。
- gastrodin
- osteoporosis
- bone regeneration
- osseointegration
1.保护成骨
1.1. 抗氧化作用
线粒体是细胞微环境中的发电厂，为细胞的生存和功能提供动力。骨形成和骨重塑需要大量的能量消耗，而线粒体产生的能量对于维持骨细胞的生长、分化和生物学功能至关重要[ 71 ]。对线粒体中氧化磷酸化途径的任何干扰都会损害 C3H10T1/2 间充质祖细胞中的成骨基因表达和细胞外基质 (ECM) 合成 [ 72 ]]. 然而，氧化应激也会导致细胞功能障碍。当细胞内产生多种ROS时，它们会攻击线粒体膜和线粒体DNA，从而增强线粒体的自噬作用，改变线粒体外膜的通透性。这些行为破坏了线粒体的结构和功能，导致细胞三磷酸腺苷生成减少和 ROS 生成增加，最终引发线粒体和细胞功能障碍 [ 73 ]。
线粒体 ROS 平衡是通过线粒体抗氧化剂实现的，包括 Nrf2 [ 74 ]。天麻素有效清除氧自由基发挥抗氧化活性，下调脂质过氧化水平，抑制解偶联氧化磷酸化，并增加编码抗氧化蛋白（如 Nrf2 和 HO-1）的基因表达 [ 9 , 75]. 通过上调 Nrf2/KEAP1 抗氧化途径（NRF2、HO-1 和 NADPH 醌氧化还原酶-1）的表达，天麻素降低地塞米松诱导的 MC3T3-E1 细胞和线粒体中的氧化应激水平，增加成骨细胞活力，促进表达成骨相关标志物如 Runx2、osterix、骨形态发生蛋白 (BMP) 2 和骨钙素 (OCN)，并提高碱性磷酸酶 (ALP) 活性和成骨矿化能力。另一方面，天麻素的抗氧化保护作用会因敲除 Nrf2 而减弱 [ 44 , 67 ]。
骨髓间充质干细胞 (BMSCs) 和成骨细胞均参与骨形成，前者主要分化为成骨细胞或脂肪细胞 [ 76 ]。体外研究表明，氧化损伤可能通过抑制 BMSC 的成骨分化而部分促成 OP [ 77 ]。在老年 OP 患者中，BMD 的降低伴随着成骨细胞的减少和脂肪细胞的增加，提示 BMSCs 成骨分化和脂肪生成分化之间的平衡是影响骨质量的重要因素之一 [ 78 , 79 ]。天麻素抑制H 2 O 2-介导人骨髓基质干细胞（hBMMSCs）ROS的过量产生，显着促进hBMMSCs的增殖，上调成骨基因ALP、BGLAP和COL1A1的表达，保护细胞ALP活性和钙化矿化，降低脂肪生成基因 CFD 和 LPL。最终，天麻素在氧化应激下促进成骨分化并抑制 hBMMSCs 的脂肪生成分化 [ 37 ]。
Sirtuin 3 (SIRT3) 是 sirtuin 家族的蛋白质脱乙酰酶成员，主要位于线粒体中。SIRT3参与能量代谢过程，包括呼吸链、三羧酸循环、脂肪酸β-氧化和生酮作用。因此，SIRT3 控制线粒体氧化途径的流动和 ROS 产生的速率 [ 80 ]。它还会影响丙二醛 (MDA) 水平 [ 69 ]，这是氧化应激的重要标志。据报道，SIRT3 缺陷小鼠存在 OP [ 81 ]。人牙周膜干细胞 (hPDLSCs) 可以向多个方向分化为牙槽骨和牙周膜样组织 [ 82 ]]. 在脂多糖 (LPS) 诱导的 hPDLSCs 氧化损伤模型中，天麻素通过上调 SIRT3 基因表达和降低氧化应激标志物 MDA 和乳酸脱氢酶的水平来抑制 hPDLSCs 的氧化应激。天麻素显着促进 hPDLSC 的增殖活力和 ALP 活性，矿化结节，并增加成骨分化相关蛋白 ALP、Runx2、OCN 和骨桥蛋白的表达 [ 69 ]。
在体内，天麻素减少了氧化应激，促进了成骨分化和矿化过程，并增强了糖皮质激素治疗的骨质疏松大鼠的骨微结构和生物力学强度 [ 67 ]。在 OVX 小鼠和 T2DM 大鼠 OP 模型中，天麻素显着降低血清 MDA 活性，增加谷胱甘肽和 SOD 活性，增强抗氧化状态，并减轻骨质流失 [ 37 , 68 ]。天麻素可降低氟中毒大鼠的血清 MDA 水平，增加 SOD 活性，减少 ROS 积累，减轻股骨和牙槽骨损伤 [ 9 ]。
1.2. 抗凋亡作用
细胞凋亡诱导与细胞凋亡因子如 Bax、细胞色素 C、半胱天冬酶原和细胞凋亡诱导因子 (AIF) 的释放密切相关 [ 83 ]。当线粒体受到应激障碍时，Bax 在线粒体的不同位点聚集和寡聚化并调节细胞色素 C 易位释放 [ 84 ]。细胞色素 C 释放启动半胱天冬酶蛋白酶依赖性细胞凋亡。此外，AIF 可诱导不依赖于染色体 DNA 的细胞分裂并增强细胞凋亡。然而，天麻素可以阻断这种级联反应，降低 Bax、细胞色素 C、caspase-3 和 AIF 的蛋白表达，增加抗凋亡因子 Bcl-2 的产生，从而抑制成骨细胞凋亡 [ 44 , 67 ]]. 在模拟软骨细胞的体外骨关节炎模型中，天麻素通过抑制核因子 kappa B (NF-kB) 信号转导减弱白细胞介素 (IL)-1β 诱导的软骨细胞凋亡 [ 84 ]。LPS 刺激显着降低 Bcl-2 的表达并增加 Bax、caspase-3 和 caspase-9 的表达。然而，天麻素预处理抑制了 LPS 诱导的 hPDLSCs 凋亡 [ 79 ]。
在体内，天麻素降低了氟中毒大鼠的 Bax、caspase-3 和 caspase-9 蛋白表达水平，并增加了 Bcl-2 表达 [ 9 ]。天麻素通过在骨坏死大鼠中发挥抗细胞凋亡作用来降低骨坏死的发生率 [ 52 ]。它还通过 T2DM 大鼠的抗细胞凋亡作用改善了种植体周围松质骨的质量 [ 68 ]。此外，天麻素改善了骨关节炎大鼠凋亡因子和抗凋亡因子之间的表达平衡，增加了 ECM 中蛋白多糖的沉积，减少了对软骨下骨板的损伤 [ 70 ]。
1.3. 抗炎作用
NF-kB 信号通路是最重要的细胞内信号通路之一，参与炎症和促炎症应激相关反应的调节 [ 85 ]。当受到炎症因子的刺激时，NF-kB 被激活以进行核转位并触发炎症相关基因的转录。天麻素减毒 NF-kB 在软骨细胞中的核转位降低了 p-IkB-α/IkB-α 的比例，降低了肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和 IL-6 等炎症因子的表达，减少了ECM 和基质金属蛋白酶 3，并维持软骨细胞的细胞内稳态。天麻素改善了体内骨关节炎大鼠模型的软骨退化 [ 70]. 在 LPS 诱导的 hPDLSCs 损伤中，天麻素可显着降低 TNF-α 和 IL-6 的表达，减轻炎症损伤 [ 83 ]。此外，天麻素抑制氧化应激下 hBMMSCs 中 TNF-α 和 IL-6 的表达 [ 37 ]，NF-kB 配体受体激活剂 (RANKL)、TNF-α 和 IL-6 等因子高度参与雌激素缺乏的 OP 病例 [ 86 ]。
2. 抑制骨吸收
2.1. 天麻素通过抗氧化作用抑制氧化应激下破骨细胞分化
破骨细胞来源于单核细胞/巨噬细胞细胞系（RAW264.7 细胞）。它们主要参与骨吸收，能向细胞外分泌盐酸和溶菌酶，破坏和溶解周围的骨组织。成骨细胞和破骨细胞的正常功能是维持骨代谢的稳态 [ 87 ]。大量证据表明，ROS 可以通过直接促进破骨细胞分化和活性来增加骨吸收 [ 28 ]。然而，天麻素可降低氧化应激下 RAW264.7 细胞中的 ROS 水平，抑制 H 2 O 2诱导的破骨细胞特异性基因表达（NFATc1、TRAP、CTR 和 CTSK）增加, 并减少破骨细胞的数量。因此，天麻素可能通过抑制破骨细胞分化发挥潜在的抗骨质疏松作用 [ 37 ]。
2.2. 天麻素通过抗氧化作用抑制正常环境下的破骨细胞分化
活化 T 细胞核因子 cl (NFATc1) 在破骨细胞分化中起关键作用。RANKL 通过一系列级联信号（TNF 受体相关因子 6、丝裂原活化蛋白激酶、AKT 和 NF-kB 通路的募集）激活 NFATc1 表达，从而导致成骨细胞分化和成熟 [ 88 ]。在没有 RANKL 的情况下，外源性 NFATc1 仍然可以诱导破骨细胞分化，而在 RANKL 存在的情况下，NFATc1 缺陷的胚胎干细胞不能分化为破骨细胞 [ 89 ]]. 然而，天麻素通过下调 NFATc1 的转录和翻译表达，有效地延迟了骨髓来源的巨噬细胞 (BMM) 向破骨细胞的分化。天麻素可显着降低破骨细胞特异性基因（如 TRAP、Cts K 和 DC-STAMP）的表达 [ 51 ]。
破骨细胞分化是一个多步骤的过程，涉及细胞增殖、定型、融合和激活，在融合过程中必须有原破骨细胞的迁移。在伤口愈合实验中，天麻素显着抑制了破骨细胞的迁移。此外，天麻素干预抑制了骨碎片中破骨细胞的骨吸收 [ 51 ]。
在健康机体中，正常水平的ROS参与调节各种生物功能的正常运行。破骨细胞的分化需要RANKL的激活，而这一过程需要中等ROS的参与[ 28 ]。与其他骨细胞相比，破骨细胞需要更多的 ROS [ 90 ]。因此，在正常环境下，如本研究，天麻素仍然通过降低ROS水平来抑制破骨细胞分化。这种低水平的 ROS 不足以维持 RANKL 的激活，而 RANKL 是破骨细胞分化所必需的。
This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/ph15111432
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