생강과 유방암: History
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암은 세계에서 가장 흔한 사망 원인 중 하나이며 유방암은 가장 흔한 암입니다. 화학 요법으로 인한 오심 및 구토(CINV)는 화학 요법의 가장 심각한 부작용 중 하나입니다. 현재 CINV 치료 옵션에는 몇 가지 결함이 있기 때문에 대체 치료 옵션이 필요합니다. 생강은 전통적으로 메스꺼움과 구토를 치료하는 데 사용되어 왔으며 유방암 세포에도 항암 효과가 있습니다. 이러한 발견을 바탕으로 연구자들은 유방암 환자의 CINV를 치료하기 위해 생강을 사용하는 것이 효과적이고 안전한지 조사했습니다.

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  • zingiber officinale
  • breast cancer
  • chemotherapy
  • side-effect
  • chemotherapy-induced nausea and vomiting

1. 소개

암은 세계의 주요 사망 원인 중 하나입니다. 암 통계에 따르면 2022년에는 1,918,030명의 새로운 암 사례와 609,360명의 암 관련 사망이 있을 것으로 예상됩니다[ 1 ]. 이 중 유방암은 신규 환자가 287,850명(31%)으로 가장 많은 것으로 추정된다[ 1 ]. 다른 유형의 암 치료와 마찬가지로 화학 요법은 유방암 치료에 널리 사용됩니다. 암환자에게 꼭 필요한 기존의 치료법임에도 불구하고 치료 중과 치료 후에 암환자에게 치명적일 수 있는 몇 가지 심각한 부작용이 있으며, 항암화학요법에 의한 오심구토(CINV)도 그 중 하나이다[ 2]. 암 환자에 대한 화학 요법은 구토 위험이 높은 고위험, 중등도의 구토 위험, 낮은 구토 위험, 최소 구토 위험의 4가지 범주로 나뉩니다[ 3 ]. 구체적으로, 구토 유발 가능성이 높은 시스플라틴, 멜팔란, 시클로포스파미드, 다카바진에 비해 안트라사이클린, 메토트렉세이트, 옥살리플라틴, 카보플라틴은 구토 유발 가능성이 중간 정도이다[ 3 ].
CINV는 일반적으로 급성, 지연성, 예측성, 돌발성 및 불응성의 5가지 범주로 분류됩니다[ 4 ]. 급성 CINV는 화학 요법을 시작한 지 24시간 이내에 발생합니다. 지연된 CINV는 화학 요법 24시간 후에 발생합니다. 예상 CINV는 화학 요법에 대한 일반적인 반응입니다. 적절한 예방에도 불구하고 돌발성 CINV는 화학요법 후 5일 이내에 발생하며, 불응성 CINV는 예기 CINV를 제외하고 이전 주기에서 돌발성 CINV가 발생한 후 후속 화학요법 주기에서 발생합니다[ 4 ]. CINV에 대한 치료제와 약제의 조합은 최소, 저, 중등도, 고로 분류되며 CINV의 중증도에 따라 예방 및 치료 전략이 달라진다[ 3]. 다른 유형의 치료에는 덱사메타손이 포함되며 이는 다른 약제와 함께 사용하는 1차 치료제입니다[ 4 ]. 그러나 불면증, 소화불량/상복부 불편감, 초조, 식욕 증가, 체중 증가, 여드름 등의 부작용이 보고되었다[ 5 ]. 치료되지 않은 CINV는 치료 중단, 삶의 질 저하, 탈수 및 전해질 불균형과 같은 합병증, 궁극적으로 치료 성공 감소 및 치료 비용 증가와 관련이 있습니다. [ 5]. 따라서 효과적인 근거 기반 임상 지침을 수립하기 위해 노력하고 있습니다. 예를 들어 ASCO(American Society for Clinical Oncology)는 침술을 CINV에 대한 대체 요법으로 인정했으며 자격을 갖춘 증거가 축적됨에 따라 추가 대체 요법을 제공할 것으로 예상됩니다[ 6 ].
생강(Zingiber officinale)은 메스꺼움과 구토를 치료하는 데 일반적으로 사용되는 허브이며, 생강 뿌리 줄기 에서 쇼가올, 진저롤, 진저론, 파라돌을 비롯한 여러 생리활성 화합물이 확인되었습니다 . 이러한 화합물은 CINV의 개발과 관련된 다양한 영역과 상호 작용하는 것으로 생각됩니다[ 8 ]. 급성 CINV의 경우 독성 화학 요법 약물에 의해 생성된 자유 라디칼이 위장관의 엔테로크로마핀 세포를 자극하여 세로토닌을 생성합니다 [ 9,10 ] . 그런 다음 세로토닌은 5-HT 3 를 통해 장 미주신경 구심성 신경에 결합합니다. 수용체에 의해 구토 반사가 독방의 핵(NTS)과 화학수용체 유발 구역(CTZ)을 통해 CNS에서 촉발됩니다[ 9 , 10 ]. 또한, 5-HT 3  수용체 신호전달은 지연된 CINV에 관여할 수 있지만 급성 CINV보다 정도는 적습니다[ 10 ]. 물질 P는 지연된 CINV와 관련된 주요 신경 전달 물질로 생각됩니다[ 11 ]. 화학 요법 약물은 중추 및 말초 신경계의 뉴런이 물질 P를 방출하도록 하여 주로 NTS의 뉴로키닌-1(NK1) 수용체에 결합하여 구토를 유발합니다[ 10 ].
생강의 생체 활성은 CINV 기전에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 연구되었습니다. Ymahara는 진저롤 6,8 및 10을 포함한 전체 생강이 5-HT 3 유도 수축을 억제할 수 있음을 최초로 입증했습니다[ 12 ]. 이어  생강의 4가지 주요 화합물(gingerol 6,8,10 및 6-shogaol)을 사용한 생강 의 5-HT 3 길항 효과가 동물 실험에서 발견되었습니다[ 13 ]. 인간을 대상으로 한 임상 시험에서도 기존의 화학 요법과 함께 생강을 매일 추가하면 부작용 없이 CINV에 유리한 효과가 나타났다[ 14 , 15 , 16 ].
유방암 환자에게 생강을 사용하여 CINV를 치료할 뿐만 아니라 질병을 관리하면 많은 이점이 있습니다. Martin과 그의 동료들이 2017년에 수행한 연구에 따르면, 10-gingerol은 용량 의존적으로 TNBC(삼중 음성 유방암) 세포의 전이를 유의하게 억제했습니다[ 17 ]. 또 다른 조사에서는 생강 요법이 MCF-7 및 MDA-MB-231 유방암 세포주에서 집락 형성과 증식을 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 18]. non-tumorigenic normal mammary epithelial cell line (MCF-10A)은 그것에 의해 심하게 영향을 받지는 않았지만, cell viability의 손실, chromatin condensation, DNA fragmentation, caspase 3의 활성화, poly(ADP-ribose)의 절단이 있었습니다. 중합효소. 분자 수준에서 Bax의 상향 조절과 Bcl-2 단백질의 하향 조절은 생강에 의한 세포 사멸에 기여할 수 있습니다[ 19 ].

2. 유방암 환자에서 항암화학요법의 부작용에 대한 생강의 효능 및 안전성

화학 요법으로 인한 메스꺼움과 구토는 심리적으로나 육체적으로 고통스러운 증상입니다. 5-HT 3  수용체 길항제, NK1 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드를 포함 하는 급성, 지연성, 예측성, 돌파성 및 불응성 CINV에는 다양한 치료 요법이 필요합니다 [ 2,28 ]. 상당한 항구토제 연구 및 개발에도 불구하고 CINV 관리는 비급성 CINV 제어, 수일 동안 화학 요법 환자를 위한 적절한 CINV 치료 프로토콜 개발, CINV 경향이 있는 사람들을 위한 옵션 제공과 같은 많은 충족되지 않은 요구로 인해 여전히 중요한 과제입니다. 치료에도 불구하고 [ 28]. 또한 일반적인 항구토제의 부작용으로는 두통, 변비, 피로 등이 있습니다[ 29 ].
그 결과, 보완 및 대체 요법에 대한 지속적인 수요가 있습니다. 가장 유망하고 적극적으로 연구된 옵션 중 하나는 약초입니다. 생강은 2000년 넘게 메스꺼움과 구토를 치료하는 데 사용되어 왔습니다[ 30 ]. 여러 임상 시험[ 16 , 24 , 31 , 32 ]에서 생강이 CINV의 급성기 및 지연기 모두에 대해 항구토 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 생강의 성분이 CINV에 미치는 영향에 대한 메커니즘이 연구되고 있습니다. 생강의 주요 매운 성분과 분획은 6-,8-,10-진저롤과 6-,8-,10-쇼가올입니다[ 33 ].  이러한 성분 은 중추 및 말초 신경계의 5-HT 3 수용체를 억제합니다. [ 34, 35 ]. 이 수용체는 연동운동, 통증 전달, 메스꺼움과 구토의 조절에 중요한 역할을 합니다. 5-HT3 수용체 길항제의 개발은 암 환자의 CINV 치료를 상당히 개선했습니다[ 34 ].
CINV 환자의 생강 접근성을 개선하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있습니다. 생강 분할 뜸은 CINV의 중증도와 빈도를 줄이는 데 무치료보다 더 효과적일 수 있습니다(RR: 2.04, 95% CI: 1.42–2.93). 뜸은 항구토제보다 더 효과적일 수 있습니다(RR: 1.87, 95% CI: 1.27–2.76) [ 35 ]. 또 다른 연구에 따르면 생강 뜸과 침술이 대조군에 비해 암 환자의 화학 요법에 대한 위장관 반응을 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 36 ]. 생강 조각 섭취와 생강 도포 경혈 요법은 Liu et al.에서 결합되었습니다. (2020). CINV의 모든 수준(경증, 중등도, 중증, 매우 중증)은 화학요법 후 0일에서 5일 사이에 평가되었으며 두 그룹 사이의 CINV 중증도는 유의하게 감소했습니다(p <  0.05), 생강은 경혈 요법과 병행할 때 유방암에서 CINV를 효과적으로 관리할 수 있음을 암시합니다[ 27 ]. 또 다른 연구에서는 생강 아로마테라피를 직접 흡입하는 것이 유익하다는 것을 발견했습니다[ 37 ].
통제되지 않은 CINV는 환자의 삶의 질(QOL)과 신체적, 사회적 기능을 저하시킵니다. 또한 영양 부족, 탈수 및 전해질 불균형과 같은 의학적 합병증을 유발할 수 있습니다[ 38 ]. 또한 잠재적으로 유익한 치료 요법을 중단하는 환자로 이어집니다[ 38 ]. 한 연구에 따르면 환자의 통제되지 않은 CINV는 직접 의료 비용으로 월 1300달러를 추가로 지출합니다[ 39 ]. 그러나 현재 CINV 치료법은 [ 2 ] 만큼 효과적이지 않은 것으로 보입니다 . 별도의 NCCN, ASOC 및 MASCC/ESMO CINV 실행 지침이 있음에도 불구하고 근본적인 유사점을 공유하고 문헌 연구 결과가 부족합니다 [ 6]. 결과적으로, 우리는 CINV 관리를 위한 증거 기반 문헌 결과를 수집할 필요가 있다고 결정했으며, 이는 새로운 임상 진료 지침 권장 사항의 개발로 이어질 수 있습니다.
CINV는 화학 요법을 받는 모든 암 환자에서 발생할 수 있지만 여러 가지 이유로 유방암 환자에 초점을 맞추기로 결정했습니다. 첫째, 생강은 유방암에 효과적인 것으로 나타났습니다. 유방암은 ER-양성(MCF-7 및 T47D 세포주에서와 같이) 또는 ER-음성(MDA-MB-231, MDA-MB-468, SKBR3 및 MDA-MB-453 세포주에서와 같이)으로 분류됩니다. 18 ]. 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)와 같은 추가 바이오마커를 사용하여 유방암은 내강 A, 내강 B, 기저 유사 및 HER2 양성으로 추가 분류됩니다[ 18]. 유방암의 이러한 뚜렷한 하위 유형은 치료에 다르게 반응하기 때문에 유방암은 치료하기가 극히 어렵습니다. 그 결과 보완적인 치료 방법에 대한 연구가 진행 중입니다. 예를 들어 MDA-MB-231 세포에서 생강의 메탄올 추출물은 용량과 시간에 따라 증식과 집락 형성을 억제했습니다[ 40 ]. MCF-7 및 MDA-MB-231 세포에서 생강 추출물은 Bcl-2 단백질, NF-B, Bcl-X, Mcl-1, survivin, cyclin D1 및 CDK-4를 감소시키면서 Bax 수준을 증가시켰습니다. 또한 생강 추출물은 두 가지 중요한 암 분자 표적인 c-Myc와 hTERT의 발현을 억제했습니다[ 41]. 진저롤은 유방암 세포의 증식과 전이를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 10-gingerol은 Cyclin-dependent kinases와 cyclins을 억제함으로써 MDA-MB-231 증식을 억제하여 G1기 정지를 초래했습니다[ 42 ]. 또한, 10-gingerol은 Akt와 p38(MAPK)의 활성화를 억제하여 암세포의 침입을 억제했습니다[ 43 ]. 또한, 6-gingerol은 농도 의존적 ​​방식으로 MDA-MB-231 세포 이동과 운동성뿐만 아니라 MMP-2 및 9의 발현 및 활성을 억제했습니다[ 44]. Shogaols는 또한 NF-kB 활성화의 MMP-9 억제, MDA-MB-231 세포의 침습, c-Src 키나제, 코르탁틴 및 MT1-의 수준을 감소시켜 침습을 억제하는 등 다양한 메커니즘을 통해 유방암 세포 전이를 억제했습니다. MMP는 모두 유방암 세포의 성장과 지속 가능성을 억제했습니다[ 45 , 46 , 47 ]. 또한, CINV에 대한 생강의 항구토 효과에 대한 현재 메타 분석은 모든 유형의 암에 초점을 맞추고 유방암에 초점을 맞춘 분석이 부족하기 때문에 [ 20 , 48], 우리는 유방암 자체에 대한 유익한 효과뿐만 아니라 CINV 증상 완화에 대한 생강의 항암 효과를 입증한 선행 연구와 유방암이 암 예측 가능성이 가장 높다는 사실을 바탕으로 본 연구를 위해 유방암 환자의 CINV에 초점을 맞추기로 결정했습니다. 비율 [ 1 ].
이 메타 분석에는 4개의 무작위 대조 시험에서 337명의 환자가 포함되었으며 생강이 CINV 감소와 관련이 있음을 발견했습니다(SMD -0.32, 95% CI -0.59, -0.05,  p  = 0.02; I 2  = 75%). 그러나 상당한 변동이 있었습니다. 그 결과, 우리는 부분군 및 민감도 분석을 수행하기로 결정했습니다. 하위 그룹 분석에 따르면 생강은 유방암 환자에서 급성 CINV의 중증도를 줄이는 데 효과적이었습니다(SMD -0.48, 95% CI -0.84, -0.13,  p  = 0.008, I 2  = 66%). 급성 구토에서 생강의 효능에 대한 또 다른 하위 그룹 분석은 통계적 유의성을 나타냈습니다(SMD -0.56, 95% CI -0.89, -0.22,  p  = 0.001; I 2= 0%). 생강은 또한 유방암 환자의 지연된 CINV 치료에 통계적으로 유의미했습니다(SMD -0.48, 95%CI -0.82, -0.14,  p  = 0.006; I 2  = 81%)( 그림 4). 생강 섭취의 결과로 보고된 심각한 부작용은 없습니다. 우리의 연구 결과를 바탕으로 유방암 환자의 CINV를 치료하기 위해 생강을 사용하는 것이 효과적이고 안전할 수 있다는 결론을 내렸습니다. 그러나 본 분석에 포함된 연구가 충분하지 않았기 때문에 깔때기 플롯을 사용하여 출판 편향을 평가하는 것은 어려웠습니다. 고정효과모형과 랜덤효과모형을 비교한 민감도 분석에서도 유사한 결과가 나왔다. 이 분야를 발전시키고 임상의와 환자에게 더 나은 정보를 제공하려면 유방암 환자에서 CINV에 대한 생강의 안전성과 효능에 대한 보다 방법론적으로 엄격한 연구가 필요합니다. 더 나은 메타 분석을 위해 검증된 도구를 사용하여 CINV를 평가해야 합니다. 또한 불안, 우울증, 설사,

This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/ijms231911267

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