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Subjects:
Gastroenterology & Hepatology
肠出血 性大肠杆菌 (EHEC) 是产志贺毒素 (Stx) 大肠杆菌的人类致病亚群(STEC)。EHEC 负责与危及生命的肠外并发症相关的严重结肠感染，例如溶血性尿毒症综合征 (HUS) 和神经系统障碍。治疗主要依赖于支持性重症监护方案，用于 EHEC 相关肠道和潜在致命的肠外并发症。重要的是，在儿科和成人临床表现之间不一致的患者群体中会出现差异特征。与儿童相比，成人 EHEC-HUS 的特点是神经系统症状普遍存在，预后较差，该疾病因缺乏特定治疗而对重症监护管理和治疗仍构成公共威胁。
- EHEC
- glycolipids
- lipid rafts
- STEC
1. 是否使用抗生素这是个问题
由于担心通过增加 Stx 产生来触发 HUS [285、286、287]，在 EHEC 感染中使用抗生素一直存在争议，并且仍然存在争议。Stxs 由位于人字形前噬菌体基因组上的基因编码，某些抗生素会刺激它们的诱导，从而导致 Stxs 的产生增加 [ 288 ]。尽管许多研究报告说抗生素会增加疾病症状的严重程度并增加进展为 HUS 发展的风险，使用某些 EHEC 菌株的体外抗生素研究进一步证实了这一点，但其他人报告说抗生素没有任何作用，甚至可以减少EHEC 感染中 HUS 的发生率 [ 289 , 290, 291 , 292 , 293 , 294 , 295 , 296 ]。目前的数据情况得出的结论是，感染 EHEC 菌株、抗生素类型及其应用时机似乎显着影响 EHEC 感染患者中 HUS 的发展 [ 285 ]。
2. 非抗生素疗法的发展
近年来，已经开发了多种替代治疗方法和治疗干预措施，并在体外、动物模型和临床试验中进行了评估，以预防 EHEC 相关的 HUS [ 297 , 298 ]。大多数可能的非抗生素疗法已经或处于开发阶段，旨在中和 Stx，防止毒素粘附，阻断受体生物合成，并干扰细胞内毒素的运输、加工和活性 [ 6 , 156 , 293 , 299 , 300 , 301]。由于 Stx 诱导易感细胞分泌炎性细胞因子和趋化因子，从而导致 HUS 的发病，因此这些化合物是疾病活动性的有用指标，也是疾病进展的预测指标，也是抗炎治疗的候选者，可作为治疗 HUS 的额外治疗方案。严重的 大肠杆菌相关 HUS [ 302 ]。
2.1。鞘糖脂生物合成抑制剂和 Stx 中和糖缀合物
神经酰胺是所有复杂的两亲性鞘糖脂 (GSL) 的疏水骨架。其初始糖基化形成葡糖神经酰胺 (GlcCer) 是 GSL 生物合成中的第一个承诺和限速步骤，GSL 核心导致包括 globo 系列在内的各种 GSL 系列 [ 303 ]。许多神经酰胺类似物，例如经典的 D-PDMP 和许多其他类似物，过去已被仔细研究为 GlcCer 合酶的潜在抑制剂，主要开发用于治疗称为底物减少疗法的人类脂质贮积病 [ 304 , 305 , 306 , 307 , 308]。传统和新型 GlcCer 合酶抑制剂降低 Stx 受体 Gb3Cer 在各种细胞类型（包括人类上皮细胞和内皮细胞）中的细胞水平的能力 [ 183 , 309 ] 并通过这种方式阻止 Gb3Cer 截短靶细胞的细胞毒性作用已加速另外关注 Stx 受体 Gb3Cer 作为 Stx 介导的 HUS 的治疗靶点。新开发的 GlcCer 合酶抑制剂的一个例子是神经酰胺类似物 Eliglustat [ 308 ]，它也主要开发为 GSL 贮积病患者的酶替代疗法的替代方法 [ 310]，由于降低细胞 Gb3Cer 水平，有效保护人肾小管上皮细胞免受 Stx 引起的细胞损伤，这表明其作为 Stx 保护剂的潜力 [ 311 , 312 ]。神经酰胺类似物 C-9 预防 Gb3Cer 合成和中和 Stx 介导的细胞毒性作用，在体外和大鼠体内动物 HUS 模型中显示了原代人肾上皮细胞，为治疗 EHEC-HUS 提供了进一步的选择[ 255、313 ]。_
与脂质锚的两亲性 GSL 的相反位点对齐，亲水性聚糖的修饰代表了阻止或防止 Stx 结合的进一步方法。这种代谢修饰可以很容易地完成，并且据报道用于用 2-脱氧-D-葡萄糖或 2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖喂养体外增殖的细胞，揭示了这两种化合物对 Stx 的保护作用 [ 314 , 315 ]。2-脱氧-D-葡萄糖被掺入 GSL 的碳水化合物部分并保护细胞免受 Stxs [ 314]，而 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose 抑制 GlcCer 生物合成，从而降低 GSL 的细胞水平，如包括人脑微血管内皮细胞在内的各种细胞类型所示。与 2-脱氧-D-葡萄糖相比，这种葡萄糖修饰在保护细胞免受 Stx 侵害方面更有效 [ 315 ]。此外，临床批准的葡萄糖衍生物 Miglustat 已被证明在人类内皮细胞和上皮细胞中有效降低 Stx 受体 Gb3Cer 的水平，这表明其可作为保护肾组织免受 Stx 介导的肾损伤的可行策略[ 316 ]。总的来说，列举的神经酰胺类似物和葡萄糖衍生物表明 Stx 引起的疾病的潜在临床应用。
由于肠毒性细菌的蛋白质毒素已被证明是药物开发的有吸引力的目标 [ 300 , 317 ]，因此已经开发了许多基于聚糖受体 Gb3 的 Stx 特异性类似物的治疗性糖缀合物 [ 297 , 318 ]。Synsorb Pk [ 319 ]、Starfish [ 320 ]、Daisy [ 321 ]、SUPER TWIGS [322、323 ] 、聚合丙烯酰胺-Gb3 偶联物 [ 324 ]、Gb3（聚糖）封装的金纳米粒子 [ 325、326 ]、新糖脂加标糖泡[ 327 , 328] 或在其表面表达 Gb3 类似物的工程益生菌 [ 329 ] 是糖结构的例子，它们是为中和 Stxs 而开发的，正如最近一篇很好且强烈推荐的综述 [ 297 ] 中更准确地描述的那样。然而，虽然在体外有效，但潜在的 Stx 结合中和剂在体内失败，在临床试验中没有显示出任何益处，并且迄今为止它们都没有获得临床批准 [ 191 , 292 ]。
2.2. 单克隆抗体
尽管在产生中和人源化（嵌合）或人单克隆抗 Stx 抗体以对抗 Stx 介导的疾病 [ 330 , 331 , 332 ] 方面已经获得了巨大的知识，但迄今为止还没有针对 Stx1 的单克隆抗体（a ) 或 Stx2(a) 已获得临床批准 [ 297 , 333 ]。在 2011 年德国爆发 O104:H4 EHEC 菌株期间，广泛使用的抗 C5 单克隆抗体 Eculizumab 在接受治疗的患者与未接受治疗的患者中产生了同样好的结果，并指出了有利的用途，至少对于严重病例 [ 334 ]。这种抗 C5 补体阻滞剂显然在有利或不利结果之间产生了差异 [334、335 ]。_ 在伴有神经系统受累的 EHEC 相关 HUS 中使用 Eculizumab 表明，早期使用 Eculizumab 似乎可以改善神经系统结果，而晚期治疗似乎显示的益处较少，这表明在出现神经系统症状之前预防性 Eculizumab 治疗的优势 [ 336 ]。因此，用依库珠单抗治疗 EHEC-HUS 患者已显示出积极的临床改善，并在某些情况下被证明是有效的 [ 191 , 337 , 338 ]。
2.3. 其他替代治疗概念
在其他替代治疗策略中，一种有前途的方法是使用对各种血清型的 EHEC 菌株表现出拮抗作用的益生菌微生物 [ 292 , 339 , 340 , 341 ]。针对 EHEC 感染的合适候选疫苗是多糖结合物，例如由与细菌载体蛋白连接的大肠杆菌 O157 或 大肠杆菌O145 多糖构建的构建 体，为未来的临床研究提供有效预防性治疗的高前景 [ 342 , 343 ]。使用针对大肠杆菌的特定噬菌体进行噬菌体疗法 O157:H7 也必须考虑在内。迄今为止，已知有 60 多种特定噬菌体，体外实验已成功消除或减少 大肠杆菌 O157:H7 的数量，但体内实验的前景并不乐观 [ 344 ]。据报道，新型抗生素-肽 wrwycr 的证据或原理在与抗生素治疗协同组合时有效杀死 EHEC，而不会增强 Stxs 的释放。该策略为 EHEC 感染的预防性抗菌药物提供了潜在的新候选药物 [ 345 , 346]。内化的 Stx 直接从早期内体逆行转运到高尔基体是绕过晚期内体和溶酶体降解的重要步骤，然后在酶活性部分易位至胞质溶胶中的核糖体靶标之前继续到达内质网。167、301、309、347、348、349、350 ]。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 这使得关键的逆行运输路线成为毒素运输小分子抑制剂的理想攻击点，作为作用于内体/高尔基体界面的可能治疗剂 [ 351 , 352]。最近的评论 [ 6 , 297 ]总结了干扰细胞内运输并抑制 Stx 运输的物质，此时将不再进一步讨论。
2.4. 现在的情况
一项综合研究总结了预防 EHEC 相关 HUS 的临床试验结果，包括抗生素、Stx 抑制剂 Synsorb Pk 和针对 Stx 的单克隆抗体（Urtoxazumab），由于纳入的数量很少，因此没有关于这些干预措施有效性的确切结论。研究及其小样本量 [ 298 ]。总的来说，尽管在理解 Stx 的分子机制方面取得了重大进展，这对于设计适当的药物或辅助治疗是必不可少的，但一种针对Stx的合理设计的药物尚未上市[ 191、297、298 ]。
This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/ijms23136884
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