碱性磷酸酶（ALP）是一种在碱性条件下催化磷酸盐水解的酶。ALP广泛存在于各种哺乳动物组织中，在生物学过程中发挥着重要作用。然而，人体组织也可以合成碱性磷酸酶，包括组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）、胎盘碱性磷酸酶（PLAP）、生殖细胞碱性磷酸酶（GCALP）和肠道碱性磷酸酶（IAP。但是，对于免疫发育不完全的婴儿，ALP基因表达仍然很低，补充外源性ALP是非常必要的。同时，ALP在生命的各个阶段保护组织和身体的健康和稳定。当疾病发生时，ALP被用作诊断许多疾病的重要生物标志物。

根据临床诊断，血液中ALP活性异常与多种疾病有关，如骨特异性ALP与骨病、乳腺癌诊断、糖尿病等。在诊断的情况下，血清中的 ALP 被用作肝病和睾丸癌的诊断工具。在慢性肝病患者中，随着病理进展，血 ALP 按慢性肝炎 (CH)、肝硬化 (LC) 和肝细胞癌 (HCC) 的顺序升高。同时，将在医疗过程前后检测患者血液中的 ALP。血液中ALP的变化会影响转移性前列腺癌、转移性乳腺癌、透明细胞软骨肉瘤、转移性鼻咽癌等患者的治疗效果和生存率。

足月新生儿肠道中的高 IAP 活性，加上出生后最初几天母乳中的高 ALP 活性，为最初定植细菌的 LPS 提供了足够的解毒能力。婴儿 IBD 发病后，儿童炎症性结肠黏膜中 TLR4 mRNA 表达和蛋白水平升高 。TLR4表达升高可能与肠黏膜IAP含量有关。低于正常水平的 IAP 活性可能导致 IAP/TLR4 失衡，从而导致黏膜对 LPS 的敏感性增加 。治疗后肠黏膜的恢复对疾病的预后非常重要。恢复肠道菌群平衡的治疗可能对 IBD 的黏膜愈合产生显着影响。在由葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的结肠炎动物模型中，外源性 IAP 可改善结肠炎的症状。与野生型小鼠相比，DSS 诱导的 IAP-KO 小鼠结肠炎更为严重。在严重肠上皮损伤的情况下，口服 IAP 可能会产生有益的影响 。在儿科人群中获得的结果还表明，口服 IAP 可能对 IBD 儿童有益。

在生命早期，肠道微生物的初步定植会影响肠道宿主防御能力的发展，而肠道组织的适当发育可能对婴儿期乃至整个生命的免疫健康产生深远的影响。由于肠道免疫组织在出生时是不成熟的，随着最初定植的微生物一起发育，有人提出过敏和自身免疫性疾病的增加可能是由于微生物定植和肠道宿主防御系统发育的干扰。值得注意的是，早产儿肠道的宿主防御能力特别不成熟，肠道微生物的初始定植与正常出生的婴儿并不相同。与成熟的人体肠道细胞相比，婴儿肠道细胞在受到刺激时更容易产生过度的炎症反应，甚至对一些具有炎症作用的肠道共生菌产生反应。早产儿新生儿期肠道微生物生态失衡可能导致肠道过度炎症，导致NEC。作为婴儿唯一的营养来源，母乳有助于健康的细菌在婴儿肠道内定植。研究指出，早产妈妈挤出的母乳可以保护婴儿的肠道免受 NEC。虽然母乳含有许多免疫营养素，如IgA、低聚糖、乳铁蛋白、ALP等，但它可能有助于预防肠道炎症和NEC。同时，母乳也可能在刺激促进健康的细菌方面发挥积极作用，从而为 NEC 提供保护。研究指出，给早产儿服用益生菌也可以预防NEC。益生菌（如嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌）与人乳的组合具有保护作用，但益生菌与婴儿配方奶粉的组合已失去保护作用。

IAP 可以通过降低管腔 ATP 浓度和使细菌 LPS 去磷酸化来维持肠道免疫平衡并提高宿主对共生微生物群的耐受性。同时，IAP基因敲除小鼠表现出脂肪吸收增加和肥胖，提示肠道脂质转运与IAP的调节有关。内源性和口服IAP补充剂均能抑制膳食脂肪中LPS的吸收，口服IAP补充剂可预防和逆转代谢综合征。此外，IAP 补充剂改善了喂食标准低脂食物的小鼠的血脂状况 。在肠损伤动物模型中，口服 IAP 可减少肠上皮损伤和炎症 。ALP同工酶形式的动态转化与胎儿肠道的成熟有关，表明ALP活性可能在人类胎儿发育过程中发生变化。在新生幼鼠肠道中补充 ALP 对实验诱导的 NEC 具有保护作用 。ALP 对早产幼鼠肠道具有保护作用，防止微生物 LPS 引起的肠道损伤和炎症。

肠道碱性磷酸酶 (IAP) 可通过多种机制维持肠道健康，包括解毒脂多糖 (LPS)、鞭毛蛋白、CpG DNA 和核苷酸；上调紧密连接蛋白的表达水平，从而增加肠屏障功能；和肠道微生物群稳态的调节。在哺乳期间，婴儿肠道 ALP 基因表达和酶活性仍然很低 。早产和配方奶喂养被认为与抑制 IAP 表达和活性有关，缺乏 ALP 可能会增加 NEC 的风险 。对于婴儿，母乳是 ALP 的唯一外源性来源，巴氏杀菌会破坏母乳中 99% 的 ALP 。母乳中的 ALP 被认为是新生儿肠道中的抗炎因子，是抑制 NEC 的关键成分 。IAP活性的缺乏会导致新生儿肠道生态失衡和细菌易位，从而导致多种疾病。

在之前的研究中，发现服用 LPS 会导致体重增加和急性炎症，并最终导致胰岛素抵抗。在喂食 HFD 或 LPS 的动物模型中可以看到类似的效果。同样，LPS 还可以在感染母亲后导致胎儿大脑中的促炎反应，从而增加焦虑并减少社交活动。因此，研究人员认为，HFD 和 LPS 在 ASD 发病机制中的重要作用似乎在人和动物之间是一致的。ALP 被认为是一种可以保护肠道环境平衡和减少炎症的药物。ALP 具有抗炎作用，防止肠道渗漏，并促进健康的微生物群。同时，近期研究证明，孕妈妈口服补充IAP对婴儿健康具有积极意义。一项小鼠模型试验发现，母体 IAP 治疗可以缓解后代小鼠的一些自闭症谱系障碍 (ASD) 样症状。值得注意的是，母乳中 ALP 的含量随着哺乳时间的增加而降低。因此，为婴儿和母亲补充ALP的摄入量对于维持婴儿健康具有重要意义。不幸的是，ALP 不存在于任何婴儿配方奶粉中。

在农场长大的儿童患哮喘和过敏的风险低于生活在同一农村地区但在农场长大的儿童。这种保护性“农场效应”在许多人中得到认可，直到成年。与这种过敏保护作用相关的农场暴露似乎是食用未加工的生牛奶。尤其是生奶的消费和生奶的保护作用与农场条件无关，因此可以保护普通非农业人口。许多研究表明，食用未经处理的生牛奶可以预防哮喘和过敏性疾病的风险。这些流行病学研究结果最近证实了生物奶可以预防小鼠模型中由家庭尘螨和 OVA 引起的食物过敏引起的过敏性哮喘的因果证据。

巴氏杀菌使牛奶失去了保护消费者免受过敏的能力。生乳处理大鼠脾细胞CD4+T细胞中Th1-、Th2-和调节性T细胞相关基因的组蛋白乙酰化程度高于巴氏杀菌乳处理的小鼠。与加工乳制品相比，生乳处理的大鼠Th2基因组蛋白乙酰化程度较低。在对食物过敏的小鼠的研究中，生牛奶减少了对牛奶以外的食物过敏原的过敏症状。T 细胞相关基因的激活被认为是观察到的耐受诱导的原因，表明表观遗传修饰有助于生乳保护身体免受过敏。另一方面，一些研究表明，巴氏杀菌牛奶失去了过敏保护作用，但添加 ALP 的巴氏杀菌牛奶恢复了其过敏保护作用 。脱脂生奶可抑制与生奶相似的食物过敏症状，减少急性皮肤过敏，并降低 OVA 特异性 Ig-E 和 Th-2 相关细胞因子的水平。这表明脂肪成分不是生乳中抑制食物过敏的成。

ALP可以调节肠道菌群结构，保护消费者免受过敏诱导。生乳处理除了增加毛螺菌科 ucg-001、毛螺菌科 ucg-008 和瘤胃梭菌 5（Clostridium clusters xiva 和 IV）外，还增加了小鼠肠道中产生丁酸盐的细菌的相对丰度，并降低了能够产生丁酸盐的细菌的相对丰度。促进炎症。梭状芽胞杆菌簇 xiva 和 IV 可以分解不易消化的寡糖以产生乙酸、丙酸和丁酸。这些生物通常靠近宿主上皮细胞，对宿主免疫平衡有很大影响。在一项对小鼠肠道微生物的研究中，Clostridium clusters xiva 和 IV 可以帮助诱导 Foxp3 + Treg 细胞在小鼠结肠中的积累和分化。梭菌可诱导结肠上皮细胞释放活性TGF-β等Treg诱导因子，通过调节CD103+DC诱导Treg分化。此外，梭状芽胞杆菌也被证明可以在结肠中诱导表达 IL-10 的 Treg 细胞。增加肠道梭状芽孢杆菌的定植可以增加身体对过敏的抵抗力。这些微生物在喂食巴氏杀菌牛奶的老鼠的肠道中消失了。然而，在巴氏杀菌牛奶中添加 ALP 后，在生乳处理组中观察到的肠道益生菌群变化再次出现，并减少了过敏反应 。

补充碱性磷酸酶不仅对婴儿有益​​生元作用，对老年人甚至免疫力较弱的成年人也有积极作用。一项内分泌疾病研究发现，补充ALP可能有助于预防2型糖尿病（T2DM）。T2DM是一种重要的全球代谢疾病。由于2型糖尿病患者血糖浓度高且症状易并发，T2DM对医疗费用、发病率和死亡率的影响很大。T2DM的高血糖浓度类似于将器官浸入高葡萄糖培养基中。长期患病可导致眼睛、肾脏、神经、心脏和血管等器官长期受伤、功能障碍，甚至衰竭。从病因学的角度来看，许多因素被认为与T2DM的发生有关，如自身免疫水平、代谢综合征、饮食条件、体重、外部感染、遗传信息、药物使用、压力、怀孕等。最近，由血液中内毒素 (LPS) 水平持续升高（代谢性内毒素血症）引起的低度全身炎症被认为是 T2DM 的一个原因 。研究表明，高水平的 IAP 对 T2DM 患者（无论是否肥胖）都有保护作用。具有高水平 IAP（约 65 U/g 粪便）的肥胖患者通常不会发展为 T2DM。当粪便中 ALP 的活性降低 25 U/g 时，患糖尿病的风险增加 35%。粪便排泄的 IAP 活性反映了肠道中 IAP 产生、消化和降解的水平。IAP 活动可能受不同因素的调节，尤其是饮食条件 。一项调查发现，超过 65% 的健康人患有“早期代谢综合征”。口服 IAP 补充剂是一种早期预防和治疗早期糖尿病和/或其他主要或早期代谢疾病的治疗方法。研究人员认为，任何治疗目标至少应维持或恢复粪便中 IAP 的健康水平（约 65.0 U/g 粪便。其他治疗可能涉及上调 IAP 以提高免疫水平，例如短链脂肪酸（如丁酸钠和丙酸钠）、甲状腺激素、姜黄素 ω-3脂肪酸等。此外，食用玉米油可增加大鼠体内 IAP 的分泌。这可能是身体通过分泌 IAP 来预防与高脂饮食相关的内毒素血症的生理反应。因此，进一步研究IAP缺乏的机制对于了解T2DM的病理生理具有重要意义。肠道菌群失衡可能与代谢综合征和糖尿病的发生有关。IAP在肠道细菌环境中起着两个非常重要的生理作用：第一，IAP可以帮助维持肠道菌群的正常结构；其次，IAP具有解毒细菌毒素的能力。IAP 基因敲除小鼠的细菌少于野生型同窝小鼠。IAP 可以降低三磷酸核苷酸的浓度，保护肠道细菌，促进肠道生长。IAP 可以解毒 LPS 毒素并通过去磷酸化（磷酸水解）破坏毒素靶标。此外，IAP 可以限制脂肪吸收，从而维持肠黏膜的完整性 。口服 IAP 补充剂可降低肠道对抗生素诱导的鼠伤寒沙门氏菌和艰难梭菌的敏感性，并维持肠道健康的体内平衡 。

发现 IAP 缺陷小鼠（akp3 基因敲除，akp3 -/-）被诊断为代谢综合征，随后出现 T2DM 症状。同时，由于 IAP 可以解毒 LPS，减少代谢性内毒素血症，研究人员使用 IAP 对小鼠进行口服补充。结果表明，口服补充 IAP 不仅可以预防而且可以治疗野生型小鼠代谢综合征和高脂饮食 (HFD) 诱导的 T2DM。HFD引起的代谢综合征的病因被认为与内毒素进入血液引起的代谢性内毒素血症有关。其他研究发现，HFD 可能破坏肠道菌群平衡并导致屏障功能障碍，然后内毒素通过肠上皮进入血液并转运至全身循环。当发生内毒素血症时，IAP 可用作预防或治疗内毒素血症的有效口服补充剂，从而保护宿主免受代谢综合征的影响。此外，IAP 还可以预防小鼠使用抗生素引起的糖尿病和代谢综合征。肠道 ALP 的保护作用也已在转基因小鼠中得到证实。IAP 在胃肠道中的过表达可以通过改善肠道屏障来降低 HFD 诱导的糖尿病表型。

ALP 补充剂对身体的多个器官具有益生菌作用，包括治疗肠道、肝脏和肾脏相关疾病。补充 ALP 可以解毒肠腔中的多种促炎介质。其中，ALP对LPS（又称内毒素）的解毒作用最为显着。近年来，LPS已被证明是连接肠道和肝脏疾病以及许多其他全身性疾病发展的关键介质之一。LPS由核心多糖、O-抗原和脂质A组成。ALP可以通过去磷酸化去除LPS脂质A上的磷酸基团，从而减轻LPS的毒性。在一项关于肝脏炎症的研究中，发现 LPS 通过刺激组织细胞中 TLR4 的表达来诱导慢性炎症。当 IAP 基因被敲除后，小鼠肠道环境对 LPS 的耐受性显着降低，更容易受到肠道验证。当肠道损伤发生时，LPS更容易进入血液，引起肝损伤甚至严重疾病。当疾病发生时，IAP 补充剂（无论是口服还是注射）已被广泛用于预防和治疗炎症性疾病。例如，口服重组 ALP 可以预防酒精引起的肝脂肪变性和慢性肝功能衰竭 。虽然 IAP 可能在胃中部分降解，但在饮用水中混合 IAP 后口服给药是一种非常简单的给药途径。大量实验证明，口服 ALP 补充剂可以有效提高肠腔内 IAP 的浓度。同时，饮水中补充IAP后，肠腔静脉和门静脉中血清LPS浓度明显下降，将大大降低LPS易位对肝脏的危害，从而进一步保护肝脏，降低恶性炎症循环和肝纤维化的发展。在人体临床研究中，对严重溃疡性结肠炎患者进行了十二指肠和肠内 IAP 治疗 7 天，没有报告 ALP 的人体安全问题、不良事件或副作用。

关于肠道菌群，发现 IAP-ko 小鼠肠道细菌数量总体减少，WT 小鼠口服补充 IAP 可迅速恢复受抗生素影响小鼠的正常肠道菌群。IAP 通过调节肠道菌群来预防 HFD 诱导的代谢性内毒素血症。在斑马鱼模型中，缺乏 IAP 的斑马鱼对 LPS 毒性高度敏感。IAP 在促进黏膜对肠道常驻细菌的耐受性方面发挥着至关重要的作用。敲除小鼠肠道 ALP 基因 (AKP3) 会导致代谢异常，导致内脏脂肪堆积和肝脏脂肪变性。另一方面，一项调查发现，大鼠的内源性 IAP 水平随着年龄的增长而下降，代谢综合征在老年动物中很常见 。这表明“IAP缺乏”可能是导致代谢综合征的诱因，口服补充IAP剂量可以很容易地调整，以达到预防或治疗代谢综合征的目的。

研究表明，使用 ALP 治疗脓毒症引起的 AKI 是有希望的。在急性肾损伤的治疗中，大剂量 ALP（75 U/kg + 25 U/kg/h 静脉注射）可显着提高血清 ALP 活性，使血清 ALP 比基线高约 5 倍。在脓毒症绵羊模型中，ALP 可以减轻炎症并改善肺功能而无不良反应。静脉内 ALP 以较低的剂量优先输送到血液和肝脏、肾脏和其他腹部器官。因此，在肾损伤的治疗中，需要高浓度的血清 ALP 水平来提高肾组织的分级。此外，对孤立性肾缺血再灌注损伤的啮齿动物模型研究表明，ALP 治疗可以减少肾小管损伤。

对于因 LPS 感染而存在妊娠并发症高风险的女性，补充 AP 同工酶可能是一种有吸引力的治疗选择。在一项小鼠模型研究中，IAP通过上调小鼠小肠中自噬相关基因（ATG5、ATG16、IRGM1、TLR4）的表达来抑制LPS发挥炎症作用。口服ALP可防止血液中LPS对肝脏的免疫刺激作用。ALP可以去除LPS上的磷酸基团，消除LPS的毒性。同时，ALP 可以通过上调小鼠肝组织中 mir146a 的水平来降低 TLR4、TNF-a、成熟 IL-1β 和 NF-κB 的表达，进而降低肝脏的炎症反应 。发现肝纤维化过程中内源性IAP下降，导致肠屏障功能障碍和纤维化恶化。口服 IAP 可以通过 TLR4 介导的机制保护肠道屏障并进一步预防肝纤维化的发展。虽然机制尚不清楚，但口服和静脉注射 ALP 在各种脓毒症动物模型中发挥肾脏保护作用。