1. 介绍

癌症是一种严重影响人类健康的全球性常见疾病。例如，美国计划在2020年分别新增1,806,590和606,520例新癌症病例和癌症死亡病例[1]。尽管传统的治疗方法（例如放疗，化学疗法和靶向药物）在癌症治疗中是首选，但它们的缺点包括严重的不良事件，耐药性的产生和交叉耐药性[2,3]。因此，迫切需要开发更有效的癌症治疗策略。溶瘤病毒（OVs）是天然的或人工修饰的病毒，可选择性地复制并破坏癌细胞。因此，它们代表了一种有前途的抗肿瘤治疗方法[4,5]。溶瘤病毒通常通过两种机制发挥抗肿瘤作用，即选择性杀死肿瘤细胞，和诱导抗肿瘤免疫[6]。为了达到对肿瘤细胞的特异性，OVs感染宿主所需的关键蛋白首先经过修饰，以减少正常组织的感染[7-9]。此外，溶瘤病毒利用p53，表皮生长因子受体（EGFR）/ Ras和蛋白激酶R（PKR）等信号通路靶向肿瘤细胞进行选择性扩增[10-13]。OV也可以通过触发自杀基因的表达来杀死肿瘤细胞[14,15]。OVs将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并激活抗肿瘤免疫反应的关键步骤包括靶向复制，通过溶瘤释放肿瘤相关抗原，趋化因子和危险信号上调，树突状细胞和淋巴样细胞的募集，以及免疫检查点分子的上调[16-18]。为了达到对肿瘤细胞的特异性，OVs感染宿主所需的关键蛋白首先经过修饰，以减少正常组织的感染[7-9]。此外，溶瘤病毒利用p53，表皮生长因子受体（EGFR）/ Ras和蛋白激酶R（PKR）等信号通路靶向肿瘤细胞进行选择性扩增[10-13]。OV还可以通过触发自杀基因的表达来杀死肿瘤细胞[14,15]。OVs将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并激活抗肿瘤免疫反应的关键步骤包括靶向复制，通过溶瘤释放肿瘤相关抗原，趋化因子和危险信号上调，募集树突状细胞和淋巴样细胞，以及免疫检查点分子的上调[16-18]。为了达到对肿瘤细胞的特异性，OVs感染宿主所需的关键蛋白首先经过修饰，以减少正常组织的感染[7-9]。此外，溶瘤病毒利用p53，表皮生长因子受体（EGFR）/ Ras和蛋白激酶R（PKR）等信号通路靶向肿瘤细胞进行选择性扩增[10-13]。OV也可以通过触发自杀基因的表达来杀死肿瘤细胞[14,15]。OVs将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并激活抗肿瘤免疫反应的关键步骤包括靶向复制，通过溶瘤释放肿瘤相关抗原，趋化因子和危险信号上调，募集树突状细胞和淋巴样细胞，以及免疫检查点分子的上调[16-18]。OVs感染宿主所需的关键蛋白首先经过修饰，以减少正常组织的感染[7-9]。此外，溶瘤病毒利用p53，表皮生长因子受体（EGFR）/ Ras和蛋白激酶R（PKR）等信号通路靶向肿瘤细胞进行选择性扩增[10-13]。OV还可以通过触发自杀基因的表达来杀死肿瘤细胞[14,15]。OVs将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并激活抗肿瘤免疫反应的关键步骤包括靶向复制，通过溶瘤释放肿瘤相关抗原，趋化因子和危险信号上调，募集树突状细胞和淋巴样细胞，以及免疫检查点分子的上调[16-18]。OVs感染宿主所需的关键蛋白首先经过修饰，以减少正常组织的感染[7-9]。此外，溶瘤病毒利用p53，表皮生长因子受体（EGFR）/ Ras和蛋白激酶R（PKR）等信号通路靶向肿瘤细胞进行选择性扩增[10-13]。OV还可以通过触发自杀基因的表达来杀死肿瘤细胞[14,15]。OVs将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并激活抗肿瘤免疫反应的关键步骤包括靶向复制，通过溶瘤释放肿瘤相关抗原，趋化因子和危险信号上调，募集树突状细胞和淋巴样细胞，以及免疫检查点分子的上调[16-18]。溶瘤病毒利用p53，表皮生长因子受体（EGFR）/ Ras和蛋白激酶R（PKR）等信号通路靶向肿瘤细胞进行选择性扩增[10-13]。OV也可以通过触发自杀基因的表达来杀死肿瘤细胞[14,15]。OVs将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并激活抗肿瘤免疫反应的关键步骤包括靶向复制，通过溶瘤释放肿瘤相关抗原，趋化因子和危险信号上调，树突状细胞和淋巴样细胞的募集，以及免疫检查点分子的上调[16-18]。溶瘤病毒利用p53，表皮生长因子受体（EGFR）/ Ras和蛋白激酶R（PKR）等信号通路靶向肿瘤细胞进行选择性扩增[10-13]。OV也可以通过触发自杀基因的表达来杀死肿瘤细胞[14,15]。OVs将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并激活抗肿瘤免疫反应的关键步骤包括靶向复制，通过溶瘤释放肿瘤相关抗原，趋化因子和危险信号上调，募集树突状细胞和淋巴样细胞，以及免疫检查点分子的上调[16-18]。OV还可以通过触发自杀基因的表达来杀死肿瘤细胞[14,15]。OVs将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并激活抗肿瘤免疫反应的关键步骤包括靶向复制，通过溶瘤释放肿瘤相关抗原，趋化因子和危险信号上调，树突状细胞和淋巴样细胞的募集，以及免疫检查点分子的上调[16-18]。OV也可以通过触发自杀基因的表达来杀死肿瘤细胞[14,15]。OVs将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并激活抗肿瘤免疫反应的关键步骤包括靶向复制，通过溶瘤释放肿瘤相关抗原，趋化因子和危险信号上调，募集树突状细胞和淋巴样细胞，以及免疫检查点分子的上调[16-18]。

溶瘤病毒是RNA或DNA病毒。RNA病毒，如呼肠孤病毒，副粘病毒和小核糖核酸病毒，仅编码少数几个基因，它们通常会迅速增殖并裂解肿瘤细胞[5,18-20]。另一方面，溶瘤性DNA病毒（例如疱疹病毒，腺病毒或痘病毒）允许插入多个外源基因，但复制和扩增速度较慢[5,21,22]。因此，两种类型的结构，基因成分，表达策略和抗肿瘤机制是不同的[23]。Talimogene laherparepvec（T-VEC）是一种溶瘤性疱疹病毒，目前是美国食品药物管理局批准的唯一溶瘤病毒。T-VEC在黑色素瘤治疗中的成功进一步促进了溶瘤病毒的研究。随着溶瘤病毒临床研究的增加，溶瘤病毒的有效性和安全性引起了人们的广泛关注。溶瘤病毒与化学治疗药物，放疗和免疫检查点抑制剂联合使用的临床试验显示，癌症治疗取得了巨大进展[5,16,24]。特别是，溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂的组合已在黑色素瘤中产生了良好的效果[25]。尽管存在许多溶瘤病毒，但溶瘤病毒中真正的拥护者尚未出现。此外，在随机对照试验中，尚未对溶瘤病毒的功效和安全性进行系统评价。溶瘤病毒与化学治疗药物，放疗和免疫检查点抑制剂联合使用的临床试验显示，癌症治疗取得了巨大进展[5,16,24]。特别是，溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂的组合已在黑色素瘤中产生了良好的效果[25]。尽管存在许多溶瘤病毒，但溶瘤病毒中真正的拥护者尚未出现。此外，在随机对照试验中，尚未对溶瘤病毒的功效和安全性进行系统评价。溶瘤病毒与化学治疗药物，放疗和免疫检查点抑制剂联合使用的临床试验显示，癌症治疗取得了巨大进展[5,16,24]。特别是，溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂的组合已在黑色素瘤中产生了良好的效果[25]。尽管存在许多溶瘤病毒，但溶瘤病毒中真正的拥护者尚未出现。此外，在随机对照试验中，尚未对溶瘤病毒的功效和安全性进行系统评价。溶瘤病毒中真正的冠军尚未出现。此外，在随机对照试验中，尚未对溶瘤病毒的功效和安全性进行系统评价。溶瘤病毒中真正的冠军尚未出现。此外，在随机对照试验中，尚未对溶瘤病毒的功效和安全性进行系统评价。

在本荟萃分析中，我们包括以下病毒：T-VEC（疱疹病毒）[26,27]，pelareorep（呼肠孤病毒）[28-33]，NTX-010（塞内卡谷地病毒；小核糖核酸病毒）[19]，Ad5 -yCD / mut TK _SR39 rep -ADP（腺病毒）[34]和pexastimogene devacirepvec（Pexa-Vec；痘病毒）[35]。我们首先从客观应答率（ORR），总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）评估溶瘤病毒的疗效；然后我们分析了严重不良事件（≥3级）和详细不良事件（AE）。

2. 讨论区

溶瘤病毒具有杀死癌细胞的潜力（溶瘤作用）；它们还通过多种机制诱导抗肿瘤免疫反应[42,43]。这些特征使溶瘤病毒疗法成为癌症患者的有希望的免疫治疗方法。但是，临床试验表明，血液中存在中和抗体会阻止溶瘤病毒（呼肠孤病毒除外）复制；免疫系统的激活导致溶瘤病毒的快速消除，并且溶瘤病毒由于物理参数而无法靶向肿瘤[5,44,45]。此外，最佳溶瘤病毒，给药途径，患者的预后以及不良反应仍存在争议。

在这项研究中，我们提取了客观缓解率（ORR），总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的数据，以深入分析溶瘤病毒疗法的有效性。通常，T-VEC（OR = 4.05，95％CI：1.96–8.33）显示出显着的ORR临床疗效。有趣的是，在溶瘤性DNA病毒治疗的患者（OR = 4.05，95％CI：1.96–8.33）中观察到客观缓解率获益，但在溶瘤性RNA病毒治疗的患者（OR = 1.00，95％CI：0.66-1.52）中观察不到）。这可能是因为DNA病毒携带许多具有重要免疫调节作用的外部基因。另外，DNA病毒表达高保真DNA聚合酶，可维持病毒基因组的完整性和足够的扩增[16,43]。越来越多的证据表明，溶瘤病毒的抗肿瘤作用不仅取决于单纯的溶瘤作用，还取决于病毒诱导的抗肿瘤免疫力[16,46,47]。溶瘤病毒破坏免疫耐受的三个机制包括：（1）在病毒感染肿瘤细胞后，它诱导抗原呈递细胞（APC）渗透到肿瘤感染部位；（2）病毒裂解肿瘤细胞后释放的肿瘤抗原，增强APCs的抗原呈递能力，从而产生针对肿瘤抗原的特异性免疫应答，形成长期的抗肿瘤免疫应答；（3）尽管OVs在肿瘤中复制，但它们也表达免疫调节因子，并共同参与抗肿瘤免疫力的进一步扩增[48,49]。由于RNA病毒通常快速复制且仅具有很少的外源基因[16,23]，因此其抗肿瘤作用主要取决于溶瘤作用而不是免疫活化作用。就注射方式而言，癌症患者通过瘤内注射获得了显着的客观缓解率（OR = 4.05，95％CI：1.96–8.33）。由于物理参数和病毒稀释度的原因，静脉注射的靶向性和效果均不理想[5]。尽管肿瘤内注射可以避免上述问题，但也受到肿瘤类型的限制。静脉注射的靶向作用和效果均不理想[5]。尽管肿瘤内注射可以避免上述问题，但也受到肿瘤类型的限制。静脉注射的靶向作用和效果均不理想[5]。尽管肿瘤内注射可以避免上述问题，但也受到肿瘤类型的限制。

从生存数据来看，只有T-VEC（HR = 0.79，95％CI：0.63-0.99，p = 0.04）可以有效地延长癌症患者的总生存期。Pelareorep，Pexa-Vec和NTX-010对OS而言没有统计学意义。此外，没有溶瘤病毒影响无进展生存期（PFS）（HR = 1.00，95％CI：0.85-1.19）。在转移性乳腺癌患者中，接受培拉瑞普治疗的实验组中位生存时间（17.4个月）明显比对照组（10.4个月）更长。总体生存的HR为0.65（80％CI：0.46-0.91，p = 0.10）。这表明佩拉瑞普可能是转移性乳腺癌的一种有希望的新药。但是，需要更多的RCT进行验证。

溶瘤病毒通常被认为是安全的。但是，溶瘤病毒疗法与该荟萃分析中的特定风险有关。严重不良事件（AE）的合并风险比（RR）和风险差异（RD）为1.44（95％CI：1.17-1.78，p = 0.0006）和0.12（95％CI：0.06-0.18，p= 0.0002），分别表明此类疗法具有不容忽视的风险。发生率高于10％的任何级别的AE包括发烧（48.90％），中性粒细胞减少症（63.01％），发热性中性粒细胞减少症（25.18％），白细胞减少症（71.23％），腹泻（28.78％），恶心（45.24％），呕吐（27.84％），发冷（45.84％），疲劳（55.35％），类似流感的症状（31.29％），食欲/厌食症减少（25.91％），关节痛（19.01％），肌痛（18.42％），极度疼痛（ 20.98％），头痛（24.11％），咳嗽（21.66％）和血小板减少症（54.79％）。发生率高于5％的严重AE包括中性粒细胞减少症（40.36％），发热性中性粒细胞减少症（15.52％）白细胞减少症（26.61％），疲劳（6.836％）和血小板减少症（10.09％）。在一项单方面测试中，高等级感冒样症状（1.23％），任何等级的蜂窝组织炎（5.822％）和食欲/厌食症减少的统计学意义（25。观察到91％的任何等级。尚未报告详细的严重不良事件，可能是由于缺乏随访，导致低估了。

我们的荟萃分析具有以下局限性。首先，由于RCT数量不足以分析同一癌症，因此我们未考虑肿瘤类型。其次，在客观反应率的亚组分析中，关于溶瘤DNA病毒和肿瘤内注射的RCT很少，该结论需要更多的研究来验证。此外，有效的溶瘤病毒是T-VEC。因此，客观响应率的分析结果可能会受到影响。最后，由于包括了许多溶瘤病毒，因此不良事件的异质性向上偏移。这篇综述可能为溶瘤病毒的进一步研究提供新的思路，以解决剩余的挑战。我们相信溶瘤病毒疗法将在癌症治疗中发挥越来越重要的作用，随着研究数量的增加。

This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/cancers12061416