Non-Plaque Induced Diffuse Gingival Overgrowth

Non-Plaque Induced Diffuse Gingival Overgrowth: History

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La crescita eccessiva gengivale non indotta da placca (NPIGO) fa parte di una classe eterogenea di rare modificazioni gengivali, dovute a un'ampia gamma di condizioni sistemiche

gingival enlargement
drug-induced gingival overgrowth
acromegaly

1. Introduzione

La crescita eccessiva gengivale non indotta da placca (NPIGO) fa parte di una classe eterogenea di rare modificazioni gengivali, dovute a un'ampia gamma di condizioni sistemiche [ 1 , 2 ].

NPIGO può essere dovuto a fattori ereditari, che appaiono come forme isolate (fibromatosi gengivale ereditaria) o parte di un pattern sindromico [ 1 , 2 ]. Può verificarsi anche come effetto collaterale del consumo di farmaci specifici (Gingival Overgrowth - DIGO) come: immunosoppressori, antipertensivi, farmaci anticonvulsivanti e contraccettivi orali; oppure può essere causato da alterazioni ormonali come avviene nella gengivite puberale, durante la gravidanza o secondaria ad acromegalia [ 1 , 2 ]. A volte possono insorgere tumori maligni come linfomi e leucemia nella cavità orale che appaiono anche come ingrossamento gengivale. Tuttavia, in molti casi, l'eziologia di NPIGO rimane sconosciuta, determinando un'iperplasia fibrosa idiopatica (IGF) [ 1 ,2 , 3 ].

L'incidenza degli NPIGO varia nella popolazione a seconda dell'agente scatenante. Le forme genetiche, sia isolate che legate a sindromi, sono molto rare, con una prevalenza di un caso ogni 750.000 persone [ 2 , 4 ]. I DIGO, hanno una prevalenza maggiore, anche se variabile a seconda del farmaco, che va dal 4% al 70% tra i pazienti che assumono questi farmaci [ 5 ]. La prevalenza di acromegalia nella popolazione è di circa 50-70 casi ogni 1.000.000 di persone, di cui circa il 70% sviluppa un diffuso ingrossamento gengivale [ 6 , 7 ].

L'incidenza del coinvolgimento gengivale nei pazienti affetti da linfomi e leucemie varia sia in base ai tumori stessi che ai sottotipi cellulari [ 8 , 9 ].

NPIGO ha molteplici aspetti clinici, è caratterizzato da un abnorme aumento dei tessuti gengivali che, in alcuni casi, ricopre completamente le superfici dei denti e provoca gravi problemi estetici e funzionali [ 1 , 2 , 5 , 10 ].

Secondo la letteratura, il problema più grande di NPIGO (in particolare quelli geneticamente determinati) è rappresentato dalla diagnosi.

Infatti, la sfida di fare una diagnosi differenziale tra molte sindromi rare, l'indisponibilità di pannelli genetico-molecolari completi, unitamente alla necessità di un approccio multidisciplinare, rende estremamente difficile il percorso diagnostico [ 2 , 3 , 5 ].

2. Crescita eccessiva gengivale influenzata da farmaci (DIGO)

Un'eccessiva crescita gengivale può essere indotta da una serie di farmaci di uso frequente, inclusi antiepilettici, immunosoppressori e calcio-antagonisti [ 2 , 5 , 11 ].

Tra gli antiepilettici, i più frequentemente coinvolti sono la fenitoina, l'acido valproico, il fenobarbital e la carbamazepina.

È stato riportato che gli immunosoppressori causano anche un ingrossamento gengivale: sia la ciclosporina che il tacrolimus sono ben documentati come possibili fattori scatenanti [ 2 , 5 ].

Tra i farmaci calcioantagonisti, oltre a nifedipina e diltiazem, amlodipina, felodipina e verapamil possono indurre una crescita eccessiva gengivale [ 2 , 5 ].

Come riportato in precedenza, l'incidenza di DIGO varia a seconda del farmaco analizzato, variando dal 4% per alcuni antipertensivi al 70% per antiepilettici come la fenitoina [ 5 , 12 ]. Negli Stati Uniti d'America, circa 1.000.000 di persone soffrono di DIGO [ 12 ].

I DIGO di solito si manifestano come un diffuso aumento del volume gengivale, visibile da 1 a 3 mesi dopo il primo consumo di farmaco [ 2 , 5 , 11 , 13 ].

Questi dati clinici differiscono dalla fibromatosi gengivale ereditaria, in cui vi è una crescita lenta e progressiva dei tessuti gengivali [ 5 ].

L'estensione della crescita gengivale può essere da lieve a grave, in relazione alla quantità di farmaci assunti [ 2 , 5 , 11 ]. Inoltre, l'uso combinato di questi farmaci ha spesso un'azione sinergica nel generare forme più gravi di crescita eccessiva gengivale rispetto a quelle innescate da un singolo farmaco [ 2 , 5 ].

Clinicamente i tessuti gengivali presentano un aspetto granulare o un aspetto “a ciottoli”. I tessuti gengivali ingrossati spesso coprono i denti, ostacolando le pratiche di igiene orale e provocando l'accumulo di placca [ 2 , 14 ]. Questi pazienti spesso presentano difficoltà di masticazione e problemi estetici [ 2 ]. La gengiva troppo cresciuta può presentarsi con una decolorazione normale o eritematosa [ 5 ].

Queste lesioni possono essere associate a disturbi parodontali come sanguinamento e perdita ossea [ 2 ]. Questi problemi sono dovuti all'eccessivo tessuto gengivale che provoca la formazione di pseudo tasche con accumulo di placca [ 2 , 5 , 11 , 15 ]. La difficoltà nell'eseguire le normali manovre di igiene orale aumenta questo circolo vizioso [ 2 , 5 ]. Nella Tabella 1 sono elencate le caratteristiche cliniche di tutta la crescita eccessiva gengivale indotta da farmaci.

Tabella 1. Caratteristiche cliniche della crescita eccessiva gengivale indotta da farmaci.

Droga coinvolta	Caratteristiche cliniche
Antiepilettici (sodio valproato, fenobarbital, vigabatrin, primidone, mefenitoina ed etosuccimide)	- Il primo segno di allargamento colpisce la papilla interdentale. - Le lobulazioni gengivali si estendono labiolingualmente e coronalmente a coprire l'intera corona anatomica. - Il tessuto è denso, elastico e può essere punteggiato. - Può verificarsi la presenza di infiammazione secondaria. - I denti possono essere spostati, mentre generalmente le aree edentule rimangono non coinvolte. - Nei pazienti trattati con fenobarbital, la gengiva cresce globalmente e uniformemente senza lobulare delle papille e le lesioni gengivali possono essere più gravi nelle aree posteriori che nelle aree anteriori [ 16 ].
Immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus)	- La gengiva è notevolmente più infiammatoria e il sanguinamento gengivale è abbondante. - L'iperplasia sembra iniziare nelle papille interdentali e, più comunemente, sulla superficie labiale delle regioni anteriori. - Le lesioni sono generalmente limitate alla gengiva cheratinizzata che appare soda, con lobulazioni focali, con superficie puntinata e rosa. - Il rischio di micosi cronica è possibile [ 16 , 17 , 18 ].
Farmaci calcioantagonisti (Nifedipina, diltiazem, amlodipina, felodipina e verapamil)	- L'allargamento gengivale può apparire come un deciso ingrossamento nodulare delle papille interdentali. - I denti anteriori sono più colpiti di quelli posteriori. - Più pronunciato sulla superficie facciale/buccale rispetto a quella palatale/linguale. - Nei casi più gravi l'intera papilla e i tessuti circostanti vengono ingranditi, conferendo ai tessuti gengivali un aspetto lobulato. - Il tessuto invaso crea sacche che ospitano batteri patogeni che sono fuori dalla portata di uno spazzolino da denti o del filo interdentale. Può portare a una maggiore suscettibilità dell'ospite alle infezioni orali, alla carie e alla malattia parodontale [ 19 , 20 , 21 , 22 ].
Contraccettivi orali	- Gengive emorragiche e iperemiche. - Volume aumentato localizzato o diffuso. - Perdita dell'attacco parodontale, possibile mobilità dei denti [ 23 , 24 ].

Sebbene le manifestazioni cliniche dei DIGO sembrino simili, le caratteristiche cellulari e tissutali variano a seconda del tipo di farmaco coinvolto [ 5 , 13 ].

Dalle analisi istologiche e citologiche riportate in letteratura, emerge che le lesioni indotte dalla fenitoina sono caratterizzate da un'importante componente tissutale fibrotica. Le lesioni indotte dalla ciclosporina presentano invece tessuti con una componente infiammatoria predominante e pochi esiti fibrotici. Le lesioni causate dalla nifedipina istologicamente mostrano entrambe le caratteristiche sopra menzionate [ 12 ].

Inoltre, la ciclosporina, agendo sulla ciclofilina e sull'IL-2, attenua la risposta immunitaria adattativa, rompendo l'equilibrio tra risposta immunitaria adattativa e innata e provocandone il potenziamento [ 12 ]. Un altro elemento che è stato documentato è l'attenuazione dei meccanismi apoptotici indotti dall'infiammazione in tutte le lesioni farmaco-indotte [ 12 ].

Tutti questi studi sottolineano la natura iperplastica dei DIGO e suggeriscono che le quantità di cellule infiammatorie in questi tessuti differiscono a seconda del farmaco utilizzato [ 12 ].

2.1. Anticonvulsivanti

Questi farmaci sono usati per il trattamento dell'epilessia e, tra tutti, la fenitoina è il farmaco che in oltre il 50% dei pazienti provoca una crescita eccessiva delle gengive [ 2 , 11 , 25 ].

L'ipotesi più suggestiva è che popolazioni di fibroblasti geneticamente distinte reagiscano alla fenitoina, determinando un accumulo di tessuto connettivo in soggetti predisposti [ 11 ].

Esiste anche la possibilità che vi sia un ridotto catabolismo delle molecole di collagene all'interno del tessuto gengivale. La fenitoina è stata ora ampiamente sostituita dai nuovi farmaci anticonvulsivanti orali e non è più raccomandata come trattamento di prima linea per l'epilessia [ 2 , 11 ]. DIGO è stato anche raramente documentato con altri farmaci anticonvulsivanti come acido valproico, fenobarbital e carbamazepina, che causano un aumento del volume gengivale più lieve [ 11 ].

2.2. Antagonisti del calcio

I farmaci calcioantagonisti sono usati come trattamento per l'ipertensione. Circa il 20% dei pazienti che assumevano nifedipina e diltiazem ha manifestato una crescita eccessiva della gengiva [ 11 , 26 ]. Possono essere coinvolti anche altri farmaci ipertensivi come amlodipina, felodipina e verapamil [ 11 ]. Si ritiene che un'eccessiva crescita gengivale in questi pazienti sia dovuta alla stimolazione dei fibroblasti gengivali, producendo un aumento della secrezione della matrice del tessuto connettivo. Inoltre, viene riportata una minore produzione di metallo-proteinasi di matrice con conseguente riduzione del turnover proteico [ 11 , 17 ].

2.3. Ciclosporina e Tacrolimus

Questi farmaci sono spesso prescritti a pazienti che hanno subito o sono in attesa di un trapianto d'organo [ 11 , 16 ]. È documentato che il 30% dei pazienti che hanno assunto la ciclosporina ha manifestato una crescita eccessiva della gengiva [ 11 ]. Si ritiene che il principale metabolita della ciclosporina, l'idrossiciclosporina, stimoli la proliferazione dei fibroblasti, che aumentano di numero diminuendo contemporaneamente la degradazione del tessuto connettivo gengivale [ 11 ]. Il tacrolimus rappresenta un'alternativa alla ciclosporina, ma può anche causare ingrossamento gengivale, anche se meno frequentemente della ciclosporina [ 11 ].

2.4. Contraccettivi orali

I contraccettivi orali sono uno dei farmaci più comunemente prescritti e possono essere usati in forma singola (solo progesterone) o combinata (estrogeni e progesterone) [ 11 , 27 ]. Il numero di donne che assumono contraccettivi orali ha raggiunto circa 50.000.000 in tutto il mondo e come risultato di un uso così esteso di questi farmaci, sono stati identificati molti effetti collaterali sistemici e orali [ 23 ].

A causa degli alti livelli di estrogeni e progesterone, le donne che assumono contraccettivi orali presentano condizioni simili alle donne in gravidanza, simulando le caratteristiche cliniche della parodontite [ 28 ].

Le gengive di questi pazienti appaiono emorragiche e iperemiche, con un aumento del volume localizzato o diffuso e, in molti casi, è presente la perdita dell'attacco parodontale, che può portare alla mobilità dei denti [ 18 , 20 , 29 ].

È necessario un trattamento a lungo termine con farmaci contraccettivi orali per vedere questo tipo di effetto collaterale [ 20 ].

Oggi i ginecologi tendono a prescrivere bassi dosaggi di questi farmaci, al fine di ridurre gli effetti collaterali: è stata osservata una correlazione tra dosaggio ed effetti avversi insorgenti [ 18 , 20 , 24 ].

Alti livelli di progesterone aumentano la fluidità del sangue che nelle gengive porta a una maggiore sensibilità e vulnerabilità al sanguinamento [ 20 ].

Inoltre, progesterone ed estrogeni inducono vasodilatazione, con conseguente aumento della permeabilità capillare e maggiore migrazione di liquidi e globuli bianchi fuori dai vasi sanguigni [ 19 , 20 ].

Infine, i cambiamenti nei livelli di progesterone ed estrogeni causano alterazioni immunitarie, nonché un aumento della produzione di collagene nelle gengive [ 19 , 20 ].

Queste alterazioni determinano una riduzione dell'efficienza riparativa e il mantenimento dell'equilibrio gengivale fisiologico [ 20 ].

Inoltre, secondo alcuni studi, le donne che assumono contraccettivi orali hanno una maggiore prevalenza di Streptococcus mutans nel cavo orale e di conseguenza una maggiore incidenza di carie [ 20 ].

This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/app12083731

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