You're using an outdated browser. Please upgrade to a modern browser for the best experience.
Please note this is an old version of this entry, which may differ significantly from the current revision.
Subjects:
Infectious Diseases
日本の健康保険制度では、治療薬モニタリング（TDM）を受けている医薬品は、指定された要件を満たしていれば、医療費を請求することができます。日本では、感染症の治療に使用されるバンコマイシン、テイコプラニン、アミノグリコシド、ボリコナゾールのTDMが一般的です。これは、抗生物質のレベルがクロマトグラフィーまたは他の方法を使用して社内で測定されることを意味します。
- HPLC
- TDM
- ceftriaxone
- daptomycin
1.セフトリアキソンの特徴と治療薬モニタリング（TDM）の重要性
セフトリアキソン（CTRX）は、抗菌スペクトルが広く、組織の移動が良好で、他のセファロスポリンよりも半減期が長い第3世代のセファロスポリンであり、1日1回の投与が可能です。CTRXはさまざまな適応症に使用されており、多くの使用機会があります[ 5 ]。さらに、腎機能障害のある患者には用量調整は必要ありません[ 6 ]。Pateletal。腎機能障害のある患者に対するセフトリアキソンの投与計画を調整することは、1日投与量が2g以下の場合は必要ないはずであると報告しました[ 7]。抗生物質関連脳症（AAE）は、セファロスポリンの既知の副作用です。AAEは、セファロスポリンとペニシリンのI型、キノロンとマクロライドのII型、メトロニダゾールのIII型の3つの主要なカテゴリに分類されます。タイプIはてんかん波がないと言われています[ 8 ]。特に、第4世代セファロスポリン薬であるセフェピム（CFPM）を用いたAAEについては、AAEの原因となる血中中毒ゾーンに関する報告を含め、多くの報告があります[ 9、10、11 ]。CTRXによって引き起こされたAAEの報告も散在しており、フランスでの副作用データベース研究によると、CTRXとCFPMによって引き起こされた深刻なCNS副作用は類似していると報告されています[ 12]。CTRXを伴うAAEは、高齢者や慢性腎臓病の患者でより頻繁に報告されており、高用量が投与され、血液および脳脊髄液（CSF）の濃度が高い場合に発生する可能性が高くなります[ 13、14、15 ]。
最近の報告では、Lacroixetal。[ 16]フランスのファーマコビジランスデータベースを使用して、1995年から2017年に発生したと記録されたCTRXによるCNS有害事象の記録を分析しました。合計152の重篤な副作用（ADR）が分析されました：112は入院または長期入院（73.7％）をもたらし、12は死亡（7.9％）をもたらし、16は生命を脅かしました。年齢の中央値は74.5歳で、クレアチニンクリアランス（CLcr）の中央値は35 mL/minでした。発症期間の中央値は4日でした。平均1日量は1.7gで、3人の患者が最大推奨用量を超える用量を投与されました。血漿セフトリアキソンレベルは19人の患者（12.5％）で記録され、8人の患者が毒性の閾値（>100μg/ mL）を超えていました。さらに、50人の患者（32.9％）で行われた脳波検査は37人（74％）で異常を示しました。
2.日本におけるCTRXの血中濃度と脳脊髄液の測定に関する報告
日本では、一般的に臨床的に測定されていないCTRXの臨床応用研究を検索しました。その結果、日本におけるHPLC-UVによる脳脊髄液中のCTRX濃度の測定に関する報告を提示します。
小谷ほか [ 18 ] CSF中の高CTRX濃度がCIEと関連しているかどうかを調査するために、HPLC-UVシステムを使用してCTRX誘発性脳症（CIE）と診断された腹膜透析患者から収集されたCSFサンプルのCTRX濃度を測定した。彼らの研究では、オクタデシルシリカ（ODS）カラム、メタノール、および10 mMリン酸塩中の混合溶液（25：75、v / v）の移動相を使用して、CIE患者からのCSFサンプルを正確に分析しました。検出波長は280nmでした。現在のHPLC-UV機能に基づいて、0.1〜100μg / mL（r = 0.999）の直線範囲が得られました。ヒトCSFのブランクサンプルとCTRXを添加した対照血清を使用した回復研究では、CTRXの回復は95.3％以上であり、RSDは5.8％未満でした（n= 3）。CIEと診断された患者から得られたCSFおよび血清中のCTRXは、開発されたHPLC-UVシステムを使用して測定されました。CSFおよび血清中のCTRXの濃度は、それぞれ2.61および37.35μg/mLでした。Odaが開発したシミュレーションソフトウェアを使用して、CTRXの血清およびCSF濃度をシミュレートしました（図1）[ 19 ]。
図1.セフトリアキソン投与後の血中濃度とヒト脳脊髄液のシミュレーション[ 18 ]。結果を使用して、自分たちでシミュレーションを完了しました。実線はセフトリアキソン投与後の血中濃度の変化を示し、点線は脳脊髄液の変化を示しています。
鈴木ほか [ 20 ]は、CTRXによって誘発された脳症を経験した腎不全の患者の症例を報告しました。維持血液透析を受けている86歳の女性はヘリコバクター・シナエディ菌血症のためにCTRXで治療され、彼女の精神状態は抗生物質投与中に悪化しました。CTRXが2g/日で投与された期間中、測定された血漿およびCSF CTRX濃度は高かった（それぞれ>100および10.2μg/mL）。抗生物質治療を中止した後、精神状態が改善したと患者は報告した。表1は、日本のCTRX、DAP、LZD、およびTZDの血中およびCSF濃度を測定したレポートのPubMed検索結果を示しています。
表1.CTRX、DAP、LZD、およびTZDの血清およびCSF濃度に関する日本の報告の要約[ 18、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、_ _ _ _ _ _ _ 33 ]。
| 薬 | 特徴 | 目的 | 腎機能 | 用量 | 測定システム | 測定精度 | 血中濃度 | CSF濃度 | 参照。 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CTRX | 年齢：75性別：女性 | CTRXの正確、正確、かつ選択的な測定のためのHPLCメソッドの開発とその臨床応用 | 腹膜透析 | 2g/日 | HPLC-UV | -CTRXのクロマトグラフィーピーク高さ：0.1〜100μg / mL（r = 0.999） -CTRXの検出限界：35 ng / mL -4.0μg/mLのクロマトグラフィーピーク高さの 再現性（n = 6）CTRX：0.38％RSD .-CTRXの回収率：> 95.3％、これらのRSDは<5.8％でした |
37.35μg/mL | 2.61μg/mL | [ 18 ] |
| 年齢：86性別：女性 | 血漿および脳脊髄液中の高レベルのセフトリアキソンに関連する脳症の報告、セフトリアキソン投与と脳症の発症との因果関係の調査 | 血液透析 | 2g/日 | HPLC | nd | >100μg/mL | 10.2μg/mL | [ 20 ] | |
| 母集団：n = 43人性別：男性 年齢の中央値：51.7歳（IQR 33.3–67.1） BMIの中央値：24.7 kg / m 2（IQR 22.4–27.7 kg / m 2） |
中枢神経系におけるセフトリアキソン曝露の予測におけるトランスポーターの遺伝的変異と血液脳関門透過性の役割の決定 | 推定クレアチニン クリアランス<30mL/ min |
2gを1日2回 | HPLC | -検出限界：血漿で0.24 mg / L、CSFで0.5 mg / L- 精度：血漿で5.2％、CSFで7.2％ -日中および日中の変動係数（CV％）：3.6％および4.5％血漿サンプル、およびCSFサンプルの7.2％、7.8％、および10.3％- 回収率：CSFサンプルの場合は86％（CV％= 3）、血漿サンプルの場合は82％（CV％= 8）。 |
Cmaxの中央値：157,193.00 ng / mL （IQR 105,164.0–184,852.0 ng / mL） |
Cmaxの中央値：3512.0 ng / mL （IQR 2134.0–6193.0 ng / mL） |
[ 21 ] | |
| 人口：n =16人の患者 | 中枢神経系感染症の治療を受けた成人患者における高用量セフトリアキソンの忍容性と薬物動態パラメーターの評価：2つのフランスのコホートからの薬理学的データ | nd | 6.5 g /日（範囲4〜9 g）97.5 mg / kg（範囲77〜131 mg / kg） | HPLC | nd | 総血漿中央値：69.3 mg / L（範囲21.6〜201.3 mg / L; n = 14）非結合血漿中央値：7.95 mg / L（範囲0.8〜43.7 mg / L; n = 8） | 中央値：13.3 mg / L（範囲0.9〜91.2 mg / L） | [ 22 ] | |
| 人口：n =7人の患者 | 脳外感染症のためにセフォタキシムまたはセフトリアキソンで治療された外部脳室手術を受けている非炎症性閉塞性水頭症の患者における両方の抗生物質の薬物動態の調査 | Scr <1.5 mg / dL | 2g単回投与30分 | HPLC-UV | -セフトリアキソンの定量限界; 血清中0.8mg/LおよびCSF中0.08mg/L。 -日中変動係数; 2.0％249.6; n = 6）CSF中の1.55 mg / Lの血清で99.7および6.8％、16.2で3.3％および0.16 mg / Lで6.4％（n = 6）。 |
Cmax：172.2–271.7 mg / L（中央値= 249.6; n = 6） | Cmax：0.18〜1.04 mg / L（中央値= 0.43; n = 5）、注射後1〜16時間で確認（中央値= 12 h; n = 5）。 | [ 23 ] | |
| DAP | 人口：16人の患者（男性8人と女性8人） 年齢：70.0±3.4歳 体重：47.6±5.0 kg |
ダプトマイシンの最適な投与計画を調査し、日本の臨床現場でモンテカルロシミュレーションとTDMを使用して、PK/PDパラメーターの観点から高用量計画の必要性と適切性を判断します。 | CLcr 16.2–173.4 mL / min（n = 11） 血液透析（n = 5） |
単回投与（6 mg / kg、8 mg / kg、10 mg / kg、および12 mg / kg）および投与間隔（24時間および48時間） | HPLC-UV | -定量下限：0.78μg/ mL | Cmin：0.13〜49.4μg / mLCpeak：34.2〜130.0μg / mL |
nd | [ 24 ] |
| 人口：n =20人の患者 | ロジスティック回帰分析（E / R分析）を介してDAP Cminとクレアチンホスホキナーゼの上昇との関連を調査し、日本人患者の1コンパートメントモデルの適応を介してDAP PPKを分析し、悪影響を最小限に抑え、治療の成功を最大化するための最適なDAP用量を決定します。 E/R分析。 | CLcr 22.4〜213.8 mL / min、 | 2.8〜8.6 mg / kg | HPLC-UV | -定量下限：1.0μg/ mL-日中および日中の変動係数<5.0％。 |
Cmin：2.8–92.4μg / mLCpeak：30.4–76.7μg / mL |
nd | [ 25 ] | |
| 人口：n =15人の患者 | ヒト血漿中の総ダプトマイシンおよび遊離ダプトマイシンを測定するためのアッセイ法の開発 | nd | 24時間に1回、4〜8 mg/kg。 | LC-MS / MS | -濃度範囲：総ダプトマイシンで1.0〜100μg / mLおよび遊離ダプトマイシンで0.1〜10μg / mL- 定量限界：1.0μg/ mL（総ダプトマイシン）および0.1μg/ mL（遊離ダプトマイシン） -回収率：合計ダプトマイシンの測定値は106.1％の範囲であり、遊離のダプトマイシンの測定値は98.2％の範囲でした。 |
15人の感染患者における総ダプトマイシンおよび遊離ダプトマイシンの血漿濃度範囲は3.01〜34.1および0.39〜3.64μg/mLでした。 | nd | [ 26 ] | |
| 人口：集中治療室に入院した2人の患者（男性2人） 体重：61.1 kg、59.0 kg |
血漿中のダプトマイシンの総濃度と遊離濃度を測定するための新しいアッセイの開発と潜在的な臨床応用 | CLcr 17.5 mL / min CLcr 140.5 mL / min |
-350 mgの48時間ごと （CLcr <30 mL / min）-350 mgの1日1回投与（CLcr≥30mL / min） |
UPLC-MS / MS | -濃度範囲：総ダプトマイシンで0.5〜200μg / mLおよび遊離ダプトマイシンで0.04〜40μg / mL-回収率：限外濾過からの遊離ダプトマイシンの約100％- 定量限界：0.5μg/ mL（総ダプトマイシン）および0.04 μg/mL（遊離ダプトマイシン） -回収率：総ダプトマイシン測定値は57.1〜67.4％の範囲であり、遊離ダプトマイシン測定値は54.6〜62.3％の範囲でした。 |
-腎機能の低い患者：遊離薬物のCmax：2.85 µg / mL（3日目）、4.2 µg / mL（5日目） 遊離薬物のトラフ：0.29 µg / mL（3日目）、0.86 µg / mL（5日目） ） -腎機能が正常な患者：非結合血漿の中央値： 遊離薬物のCmax：2.69 µg / mL（3日目）、2.77 µg / mL（5日目） 遊離薬物のトラフ：0.77 µg / mL（3日目）、0.34 µg / mL（5日目） |
nd | [ 27 ] | |
| 人口：n = 53人の患者 性別：男性（n = 33）、女性（n = 19） |
血清ダプトマイシンレベル、クレアチンホスホキナーゼレベル、およびその他の副作用の発生率を調べます | CLcr≥80mL/min：n = 1530≤CLcr<80mL/ min：n = 23 CLcr <30 mL / min：n = 14 血液透析：n = 8 |
4.0<用量≤5.0mg/kg：n = 7 5.0<用量≤6.0mg/kg：n = 19 6.0<用量≤7.0mg/kg：n = 17≤7.0mg/kg：n = 4 |
HPLC-PDA | -最低濃度（3.5μg/ mL）での応答は、ブランク血清の応答の5倍を大幅に上回りました 。-最低濃度と最高濃度（200μg/ mL）のサンプルの日中変動係数は15％以内でした。 |
Cmax：172.2–271.7 mg / L（中央値= 249.6; n = 6） | nd | [ 28 ] | |
| LZD | 年齢：78 性別：男性 体重：48.2 kg |
腎機能障害患者における血清および創傷滲出液濃度のリネゾリドのTDMによる縦隔炎の治療。 | Scr：5.6 mg / dL 糸球体濾過率：8.6 mL / min / 1.73 m 2 |
24時間ごとに 600mgその後、24時間ごとに300mg |
HPLC | -下限：0.1μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 |
Cmin：11.5μg/ mL（21日目） Cmin：5.5μg/ mL（55日目） |
nd | [ 29 ] |
| 年齢：77 性別：女性 体重：55kg |
TDMはリネゾリドによる血小板減少症の予防に効果的でした：症例報告 | CLcr 29.9 mL / min | 1日2回600mg その後、24時間ごとに600mg |
HPLC | -下限：0.25μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 |
39.4 µg / mL（9日目） | nd | [ 30 ] | |
| 年齢：79 性別：女性 体重：58.5 kg |
MRSA骨髄炎におけるリネゾリドTDMの適切な管理を伴うリネゾリドとリファンピシンの併用療法の成功：症例報告 | Scr 0.4 mg / dL | 600mgを1日2回 その後300mgを1日2 回リファンピシンを配合した時点で600mgを1日2回 |
HPLC | -下限：0.1μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 |
Cmin：15.1 µg / mL（5日目）Cmin：13.9 µg / mL（8日目） 併用療法の結果、Cminは3.7〜7.2 mg/mLの最適範囲にありました。 |
nd | [ 31 ] | |
| TZD | 人口：n =3人の患者 | LZD、DAP、およびTZDの血漿濃度を同時に定量化するためのアッセイシステムの開発とその臨床応用 | CLcr 48.3〜64.5 mL / min | 1日1回200mg | UPLC-MS / MS | -TZDは、5〜5000 ng/mLの広い範囲で良好な直線性を示しました。 -定量下限と3つの品質管理（QC：低、中、高）は、精度と精度の両方で15％未満でした。 -TZDの回収率：84.8％以上 |
TZDのCpeakとCminは1.87〜4.92μg / mLおよび0.09〜0.78μg/mLの範囲でした | nd | [ 32 ] |
| 人口：n =3人の患者 | ICUで一般的に使用される12種類の抗菌剤を同時に定量するためのアッセイの開発とその臨床応用 | CLcr 51.7〜60.4 mL / min | 1日1回200mg | UHPLC-MS / MS | -TZDの検量線の濃度範囲は0.01〜5μg/mLでした。 -ブランクで測定された濃度は、定量下限のピーク応答の20％未満であり、内部標準では5％未満でした。 |
CLcrが51.7〜60.4 mL / minの患者のCminおよびCpeakの範囲は、0.06〜0.12および2.67〜4.01μg/mLでした。 | nd | [ 33 ] | |
| LZD | 年齢：78 性別：男性 体重：48.2 kg |
腎機能障害患者における血清および創傷滲出液濃度のリネゾリドのTDMによる縦隔炎の治療。 | Scr：5.6 mg / dL 糸球体濾過率：8.6 mL / min / 1.73 m 2 |
24時間ごとに 600mgその後、24時間ごとに300mg |
HPLC | -下限：0.1μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 |
Cmin：11.5μg/ mL（21日目） Cmin：5.5μg/ mL（55日目） |
nd | [ 29 ] |
| 年齢：77 性別：女性 体重：55kg |
TDMはリネゾリドによる血小板減少症の予防に効果的でした：症例報告 | CLcr 29.9 mL / min | 1日2回600mg その後、24時間ごとに600mg |
HPLC | -下限：0.25μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 |
39.4 µg / mL（9日目） | nd | [ 30 ] | |
| 年齢：79 性別：女性 体重：58.5 kg |
MRSA骨髄炎におけるリネゾリドTDMの適切な管理を伴うリネゾリドとリファンピシンの併用療法の成功：症例報告 | Scr 0.4 mg / dL | 600mgを1日2回 その後300mgを1日2 回リファンピシンを配合した時点で600mgを1日2回 |
HPLC | -下限：0.1μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 |
Cmin：15.1 µg / mL（5日目） Cmin：13.9 µg / mL（8日目） 併用療法の結果、Cminは3.7〜7.2 mg/mLの最適範囲にありました。 |
nd | [ 31 ] | |
| TZD | 人口：n =3人の患者 | LZD、DAP、およびTZDの血漿濃度を同時に定量化するためのアッセイシステムの開発とその臨床応用 | CLcr 48.3〜64.5 mL / min | 1日1回200mg | UPLC-MS / MS | -TZDは、5〜5000 ng/mLの広い範囲で良好な直線性を示しました。 -定量下限と3つの品質管理（QC：低、中、高）は、精度と精度の両方で15％未満でした。 -TZDの回収率：84.8％以上 |
TZDのCpeakとCminは1.87〜4.92μg / mLおよび0.09〜0.78μg/mLの範囲でした | nd | [ 32 ] |
| 人口：n =3人の患者 | ICUで一般的に使用される12種類の抗菌剤を同時に定量するためのアッセイの開発とその臨床応用 | CLcr 51.7〜60.4 mL / min | 1日1回200mg | UHPLC-MS / MS | -TZDの検量線の濃度範囲は0.01〜5μg/mLでした。 -ブランクで測定された濃度は、定量下限のピーク応答の20％未満であり、内部標準では5％未満でした。 |
CLcrが51.7〜60.4 mL / minの患者のCminおよびCpeakの範囲は、0.06〜0.12および2.67〜4.01μg/mLでした。 | nd | [ 33 ] |
HPLC：高速液体クロマトグラフィー; HPLC-UV：紫外線検出を備えた高速液体クロマトグラフィー。Scr：血清クレアチニン; CSF：脳脊髄液; IQR：四分位範囲; RSD：相対標準偏差; nd：説明されていません。LC-MS / MS：液体クロマトグラフ-タンデム質量分析計; UPLC-MS / MS：タンデム質量分析と組み合わせた超高性能液体クロマトグラフィー。HPLC-PDA：フォトダイオードアレイを備えた高速液体クロマトグラフィー。CLcr：クレアチニンクリアランス; MRSA：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌; UHPLC-MS / MS：タンデム質量分析と組み合わせた超高速液体クロマトグラフィー。
日本では、CTRX血中濃度の測定は保険の対象外であり、適切な実験装置を備えた施設に限定されています。実際には、サンプルを収集してから血中濃度の結果を取得するまでにタイムラグがあり、リアルタイムでの鑑別診断に使用することは困難です。LC-MSシステムはHPLCシステムよりも正確に血中濃度を測定できますが、高価であるため実用的ではありません。将来的には、AAEが疑われる場合にCTRX血中濃度を測定できるように、一般診療で使用できる検査システムが望ましいでしょう。これらの報告は、CTRXのTDMがAAEの発生を防ぐことができるかもしれないことを示唆しています。
This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/ijerph19052516
This entry is offline, you can click here to edit this entry!