Encyclopedia
Please note this is an old version of this entry, which may differ significantly from the current revision.
Subjects:
Oncology
Раковые стволовые клетки (РСК) представляют собой популяцию клеток, присутствующих в злокачественных опухолях, которые имеют много общего с нормальными стволовыми клетками или клетками-предшественниками. Общие характеристики этих клеток включают способность к самообновлению и дифференцировке в несколько клонов, что приводит к активации роста и гетерогенности опухоли. Мутации, возникающие в пуле стволовых клеток, могут способствовать процессу онкогенеза.
- oncological diseases
- cancer stem cells
- stemness
- spheroids
- drug screening
- tumor microenvironment
1. Факторы плюрипотентности как внутренние факторы, регулирующие устойчивость рака.
Функция CSC определяется нарушением регуляции сигнальных путей, связанных со стволовостью. Пониженный уровень дифференцировки опухоли и повышенное самообновление являются характеристикой стволовости. Было показано, что транскрипционные факторы, которые являются главными регуляторами самообновления и плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках (ESCs), играют ключевую роль в регуляции стволовости при раке [ 56 ]. Эти факторы транскрипции включают связывающий октамер транскрипционный фактор 4 (OCT4), определяющую пол область Y-box 2 (SOX2), гомеобоксный транскрипционный фактор NANOG, Круппелеподобный фактор 4 (KLF4) и протоонкоген C. -MYC [ 57 , 58 , 59 ].
Экспрессия этих факторов может перепрограммировать соматические клетки в индуцированные раковые стволовые клетки и способствовать пластичности клеток, позволяя раковым клеткам адаптироваться, выживать, расти и сопротивляться терапии. Этот эффект был продемонстрирован в недавнем исследовании, показывающем приобретение стволовости после индуцированной экспрессии OCT4, SOX2 и NANOG и высокой экспрессии генов плюрипотентности при распространенном раке предстательной железы, мочевого пузыря и почки, что коррелировало с агрессивностью заболевания и лекарственной устойчивостью [ 60 ] . . Кроме того, было показано, что факторы плюрипотентности опосредуют клеточную пластичность в TME и усиливают продукцию ECM, что приводит к метастазированию [ 61 ]. Экспрессия факторов плюрипотентности также регулирует экспрессию медиаторов EMT SNAI1 и SNAI2 [ 62 ].
Эктопическая экспрессия OCT4 индуцировала блок дифференцировки и дисплазию в эпителиальных тканях [ 63 , 64 ]. Экспрессия OCT4 была обнаружена при нескольких типах рака и способствует самообновлению и химиорезистентности CSC [ 65 , 66 ]. Действительно, OCT4 индуцирует экспрессию переносчика лекарств ABCG2, который в высокой степени экспрессируется в CSCs и отвечает за лекарственную устойчивость [ 67 ]. Более того, была продемонстрирована взаимосвязь между трансляцией OCT4 и метастазированием колоректального рака в печень [ 68 ].]. Точно так же было показано, что экспрессия OCT4 в клетках рака легкого способствует поляризации макрофагов типа M2 из-за секреции макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), что приводит к увеличению роста опухоли и метастазированию [ 69 ].
Экспрессия SOX2 также связана со стволовостью рака [ 70 , 71 ]. Экспрессия этого фактора транскрипции повышена в клетках и опухолевых тканях больных тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ). Важно отметить, что ингибирование SOX2 подавляет пролиферацию и инвазию клеток рака молочной железы, индуцируя клеточный апоптоз in vitro и подавляя рост опухоли и метастазирование in vivo [ 72 ]. Нокаут SOX2 в мышиной модели остеосаркомы также вызывает резкое снижение частоты и возникновения опухолей [ 73 ]. Кроме того, совместная экспрессия SOX2 и CD133 может быть связана с неблагоприятным исходом при раке толстой кишки, желудка и яичников, а также при меланоме и поздних стадиях рака с метастазами в кости [ 74 ].
NANOG также участвует в поддержании самообновления эмбриональных стволовых клеток и стволовости рака [ 75 , 76 , 77 ]. Было показано, что увеличение количества стволовых клеток рака полости рта связано с увеличением экспрессии NANOG и повышением злокачественности [ 78 ]. Экспрессия этого транскрипционного фактора увеличивается со степенью дисплазии и является ранним предиктором риска рака у пациентов со злокачественными заболеваниями полости рта [ 79 ]. Мутация в опухолевом супрессоре SPOP и негативном регуляторе NANOG также приводит к увеличению стволовости рака предстательной железы и отрицательному прогнозу при раке предстательной железы [ 80 ].]. Дехган Харати и др. показали, что экспрессия NANOG связана с повышенной активностью ALDH и радиорезистентностью, а также с репарацией двухцепочечных разрывов ДНК [ 81 ].
Вместе с другими генами плюрипотентности KLF4 играет важную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и дифференцировки [ 82 ]. В эмбриональных стволовых клетках KLF4 активирует экспрессию теломеразной обратной транскриптазы ( TERT ) и способствует поддержанию самообновления [ 83 ]. При раке KLF4 может действовать либо как онкоген, ингибируя апоптоз, либо как супрессор опухоли, индуцируя зависимую от p21 остановку клеточного цикла. Например, KLF4 высоко экспрессируется в подмножестве меланом человека, а эктопическая экспрессия KLF4 усиливает рост клеток меланомы за счет уменьшения апоптоза [ 84 ]. Также было показано, что экспрессия KLF4 связана со стволовостью остеосаркомы [ 85 ].]. Однако KLF4 может также функционировать как супрессор опухоли, и его нокдаун может способствовать миграции и инвазии немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC) [ 86 ].
Точно так же усиленная экспрессия KLF4 посредством лентивирусной трансдукции повышала чувствительность клеток рака яичников к химиотерапевтическим препаратам паклитаксел и цисплатин [ 87 ].
Наконец, C - MYC координирует различные биологические процессы в стволовых клетках, такие как клеточный цикл, клеточный метаболизм, самообновление, дифференцировка и апоптоз [ 88 ]. Мутации в генах MYC были обнаружены во многих опухолях, а C-MYC активируется и действует как онкоген более чем в 50% случаев рака человека [ 89 ]. Экспрессия C-MYC коррелирует с уровнем дифференцировки при раке, поскольку экспрессия C-MYC индуцирует дедифференцировку и приобретение свойств CSC, включая метаболическую зависимость от глутамина, состояние покоя и терапевтическую резистентность [ 90 ]. Нарушение регуляции MYC обычно играет важную роль в поддержании числа инвазивных CSC. Например, повышенная экспрессия MYCсвязан с индуцированной глиобластомой CSC пролиферацией и инвазией клеток, а также ингибированием апоптоза [ 91 ].
2. Сигнальные пути модулируют стволовость рака
Несколько сигнальных путей, которые являются известными медиаторами юкстакринной (клетка-клетка) и паракринной внеклеточной передачи сигналов в локальном TME, были идентифицированы как ключевые внешние игроки в регуляции стволовости рака. К ним относятся Wnt, Notch, Hedgehog (Hh), Янус-киназа/преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (JAK/STAT) и фосфатидилинозитол-3-киназа/серин/треонин-протеинкиназа/мишень рапамицина млекопитающих (PI3K/AKT/mTOR). ) (подробно рассмотрено в Yang et al.) [ 56 ]. Более того, некоторые из этих путей также участвуют в переходах от эпителия к мезенхиме и от мезенхимы к эпителию (MET), таким образом регулируя клеточную идентичность и пластичность [ 92 ].
Кроме того, существует большое количество исследований, связанных с другими сигнальными путями, участвующими в развитии рака, самообновлении и метастазировании РСК [ 56 , 93 ]. Например, недавние разработки по нацеливанию и ингибированию NF-κB при раке яичников или нарушению передачи сигналов NF-κB/IL-8 при раке молочной железы могут стать потенциальной таргетной терапией для CSCs [ 94 , 95 , 96 ]. Регуляция передачи сигналов может быть сложной в различных типах опухолей с перекрестным взаимодействием путей, участвующих в регуляции CSCs [ 54 , 97 ].
2.1. Сигнализация WNT
Активация пути Wnt распространена при раке и может быть вызвана мутациями в компонентах передачи сигналов Wnt [ 98 , 99 , 100 ], а также в нижестоящих мишенях. Действительно, аберрантная активация медиаторов Wnt, таких как APC, β-catenin, Axin, Wnt1 и др., обнаруживается при многих видах рака. Например, белок 6, взаимодействующий с рецептором щитовидной железы (TRIP6), является адапторным белком, который принадлежит к семейству белков Lim Zixin и играет важную роль в регуляции функции CSCs при раке молочной железы посредством регуляции передачи сигналов Wnt/β-Catenin [ 101 ].]. Точно так же B-клеточная лимфома/лейкоз 11A (BCL11A) способствует образованию и инвазии опухолевых клеток, самообновлению стволовых клеток и активации передачи сигналов с помощью Wnt/β-катенина и пути EMT. Кроме того, BCL11A связан с метастазированием в легкие и увеличением стволовости клеток рака молочной железы [ 102 ].
Интересно, что клетки глиобластомы, экспрессирующие высокие уровни Wnt, демонстрировали экспрессию OCT-4, SOX2, NANOG, NESTIN и CD133, что указывает на роль передачи сигналов Wnt в поддержании CSC глиомы [ 103 ].
2.2. Notch-сигнализация
Путь Notch также важен для функции CSC, и он активируется в опухолях, выживающих и адаптирующихся к своему микроокружению. Активация пути Notch способствует самообновлению, метастазированию и подавлению апоптоза. Например, аберрантная передача сигналов Notch (Notch1 и Notch4) способствует самообновлению и метастазированию CSCs молочной железы [ 104 ]. Высокие уровни Notch1, Notch3, JAG1, JAG2 и целевого HES-1 обнаруживаются при раке поджелудочной железы и молочной железы [ 105 , 106 ]. Передача сигналов Notch активируется в условиях гипоксии при раке молочной железы, опосредуя химиорезистентность и экспансию CSC, которые можно обратить вспять при лечении ингибиторами Notch [ 107 ].]. Кроме того, подавление Notch1 с помощью miR-34a может привести к повышению хемочувствительности клеток рака молочной железы к паклитакселу с уменьшением пролиферации CSC и экспрессии маркера стволовости ALDH1 [ 108 ]. Стволовые клетки глиомы также регулируются активацией Notch1 и демонстрируют повышенную экспрессию генов CSC OCT4 и CD133 при гипоксии [ 109 ].
2.3. Сигнализация ежа
Вместе с передачей сигналов Wnt и Notch Hedgehog путь участвует в эмбриональном развитии и органогенезе, включая нервную систему и такие органы, как легкие, сердце и кишечник [ 110 ]. Аномальная активация сигнального пути Hedgehog может быть обнаружена в CSCs [ 111 , 112 ]. Например, он способствует самообновлению, пролиферации и онкогенности стволовых клеток аденокарциномы легкого [ 113 ]. Через активацию рецептора PTCH1 и нижестоящего эффектора Gli-1 передача сигналов Hedgehog стимулирует транскрипцию генов-мишеней OCT4, SOX2, NANOG и C-MYC [ 114 ].]. Чжу и др. показали, что SHH, PTCH1 и Gli-1 активируются экспрессией TSPAN8 в ОСК молочной железы, что приводит к увеличению экспрессии генов NANOG, OCT4 и ALDHA1, а также к увеличению самообновления стволовых клеток и выживаемости клеток после лечения адриамицином и паклитакселом [11]. 115 ]. Сходным образом передача сигналов Hedgehog стимулирует самообновление CSC глиомы, поскольку они сверхэкспрессируют SHH, PTCH11 и GLI1 [ 116 ]. Путь Hedgehog также оказался важным для CSCs поджелудочной железы, т.к. ингибирование лиганда SHH путем ингибирования sialidase-2 (Neu2) и десиалилирования приводит к снижению стволовости [ 117 ].
2.4. JAK/STAT Сигнализация
Путь JAK/STAT способствует выживанию, самообновлению, гемопоэзу и нейрогенезу ESCs [ 118 ]. Этот путь также активируется в CSCs [ 119 ]. Среди различных подтипов белков STAT активация STAT3 играет важную роль в функции CSC, регулируя онкогенные сигнальные пути. STAT3 конститутивно активируется при многих различных видах рака, включая рак поджелудочной железы, простаты, печени яичников, колоректальный рак и рак костей, а также лейкемию и меланому. Кроме того, активация STAT3 связана с образованием стволовых клеток глиобластомы и метастатическим потенциалом CSC толстой кишки [ 90 ].]. Как и в отношении STAT3, было показано, что подавление STAT1 снижает образование опухолевых сфер легкого A549, которое поддерживалось подавлением факторов, связанных со стволовостью, таких как SOX2, OCT4 и NANOG [ 120 ].
2.5. Сигнализация AKT/mTOR
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR важен для пролиферации и выживания клеток, а аномальная активация сигналов PI3K/mTOR обычно обнаруживается при раке [ 121 , 122 ]. Активация этого пути также увеличивает миграцию, инвазию и резистентность CSCs [ 123 ]. Передача сигналов PI3K/AKT является частью основной программы молекулярной стволовости как в плюрипотентных стволовых клетках мыши, так и человека. Онкогенная версия PIK3CA H1047R при раке вызывает конститутивную активацию пути PI3K и связана с повышенной стволовостью дозозависимым образом, как показано на мышиных моделях рака молочной железы, легких и колоректального рака [ 124 ].]. Активация PI3KCA также связана с индукцией EMT и пластичности стволовых клеток посредством множества сигналов, включая TGFβ [ 49 ].
3. Влияние микроокружения на РСК.
Стволовые клетки не могут выжить вне своей нишевой среды или в отсутствие специфических факторов плюрипотентности и сигнальных путей, поддерживающих функцию стволовых клеток [ 125 ]. Важно отметить, что эти факторы могут способствовать возникновению стволовых клеток из более дифференцированных клеток, поскольку они сохраняют способность дедифференцироваться и возвращаться к более примитивному состоянию развития [ 126 ].
The plasticity demonstrated by cancer cells is key in cancer as extrinsic factors can promote the acquisition of stemness by reprogramming cancer cells into CSCs. These factors include cytokine and growth factors secreted cells of the TME (mesenchymal stem cells (MSCs), macrophages, tumor-associated fibroblasts (TAFs)), as well as extracellular vesicles (EVs), and hypoxia [127]. In epithelial tissues, the activation of EMT has been linked to the formation of both normal cells and CSCs [128]. Fundamental to the process of gastrulation during embryo development, EMT is activated in the adult during wound healing and in cancer [129].
EMT is a reversible process with cells changing phenotypes from epithelial to mesenchymal and then back to epithelial through MET. These highly dynamic processes are regulated by paracrine signaling, most notably TGF-β, Wnt, and others involved in maintaining stem cell function, as described above. These pathways then induce expression of factors triggering EMT, including transcription factors of the TWIST, SNAIL, and ZEB families, splicing factors and microRNAs (e.g., miR34, miR200) which drive the loss of expression of adhesion molecules such as E-cadherin (encoded by the CDH1 gene), as well as the acquisition of mesenchymal markers, such as Vimentin [130].
Phenotypic plasticity linked to EMT has important implications for CSCs and their cellular origin in different tumor types. For instance, both epithelial and mesenchymal cells in the human breast can adopt a CSC phenotype and co-exist in tumor. Indeed, epithelial CSCs are proliferative and express ALDH, whereas mesenchymal CSCs are mostly quiescent and display a CD44hi/CD24- profile [131]. This dynamic equilibrium is regulated by the TME and the resulting heterogeneity is at the basis of the existence of different disease molecular and pathological subtypes in most solid tumors [42].
Факторы, связанные с воспалением, такие как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-6 (IL-6) и IL-1β, могут активировать EMT [ 132 ]. Например, уровни IL-6 в сыворотке высоки у пациентов с остеосаркомой, а цитокин стимулирует стволовую форму остеосаркомы, что измеряется в анализе самообновляющихся сфероидов [ 133 ]. Также было обнаружено, что IL-1β может усиливать образование раковых сфер толстой кишки, что свидетельствует о положительной регуляции генов фактора стволовости и повышенной лекарственной устойчивости [ 134 ]. Наконец, фактор некроза опухоли (TNF)-α способствует ассоциированному с ВПЧ оральному канцерогенезу за счет увеличения стволовости [ 135 ].
Эти сигнальные пути также участвуют в коммуникации между ассоциированными с раком фибробластами (CAF), присутствующими в тканевой строме, и раковыми клетками. В самом деле, CAFs могут активировать передачу сигналов, способствующую стволовости рака посредством активации передачи сигналов Wnt и Notch. CSC, в свою очередь, могут влиять на CAF посредством активации сигналов, участвующих в развитии рака, включая путь Hedgehog [ 136 ]. Взаимосвязанные сигнальные пути также связывают гипоксию с ЕМТ. В самом деле, гипоксия может непосредственно индуцировать EMT посредством активации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1α посредством перекрестного взаимодействия с путями TGFβ и Wnt/β catenin. Кроме того, гипоксия также может индуцировать EMT через HIF-независимые пути, которые включают AMPK, PIK/AKT, MAPK, NF-kB и передачу сигналов Notch [ 137 ].
Другие неклеточные компоненты TME могут модулировать CSC, включая ECM и EV. Среди молекул ЕСМ тенасцин-С участвует в стимуляции самообновления РСК. При раке молочной железы он способствует стволовости за счет активации маркера CSC LRG5 [ 138 ], а также связан с плохим прогнозом при глиобластоме и представляет собой маркеры-кандидаты CSC при этом типе рака [ 139 ]. Кроме того, ECM обеспечивает физический барьер для CSC от цитотоксических препаратов и может способствовать EMT, самообновлению, экспрессии маркеров CSC и лекарственной устойчивости. Свойства ECM, такие как жесткость и пористость, влияют на различные функции CSC. Ригидность ВКМ участвует в регуляции самообновления и дифференцировки стволовых клеток [ 140 , 141 ].]. ВКМ опухоли обычно более ригидный, чем ВКМ нормальной ткани из-за избыточной экспрессии коллагенов, протеогликанов и модифицирующих ВКМ ферментов (лизилоксидаз) [ 142 ].
Наконец, ЭВ, выделенные из опухолевых и стромальных клеток, участвуют в различных стадиях опухолевой прогрессии, таких как пролиферация, ангиогенез, метастазирование и лекарственная устойчивость [ 143 ]. Опухолевые клетки секретируют гетерогенный набор EV, которые различаются по размеру, биогенезу и молекулярному составу, включая цитоплазматические белки, белки, взаимодействующие с липидными рафтами, ДНК и РНК [ 144 ]. Связь через электромобили важна для обслуживания CSC. Например, Evs, высвобождаемые стволовыми клетками глиобластомы, способствуют самообновлению и ангиогенезу посредством образования эндотелиальных трубок [ 145 ]. Точно так же экзосомы, полученные из TAF, способствуют образованию сфер колоректального рака, активируя передачу сигналов Wnt и, в конечном итоге, увеличивая количество CSC [ 146 ].]. Гонсалес и др. также показали, что маммосферы, обогащенные стволовыми/предшественниками, из первичных эпителиальных клеток молочной железы могут секретировать внеклеточные везикулы, которые способны изменять уровни экспрессии генов, участвующих в EMT и маркерах стволовых клеток [ 147 ].
This entry is offline, you can click here to edit this entry!
