A asma brônquica é uma doença respiratória crônica que afeta indivíduos de todas as idades. Geralmente envolve inflamação crônica das vias aéreas e sintomas de magnitude variável ao longo do tempo, que incluem dispneia, aperto no peito e tosse. Apresenta alta prevalência, alta morbidade e níveis consideráveis de mortalidade. De acordo com a Global Initiative for Asthma (GINA), “a asma é uma doença heterogênea, com diferentes processos patológicos subjacentes. Grupos reconhecíveis de características demográficas, clínicas e / ou fisiopatológicas são freqüentemente chamados de 'fenótipos de asma'. Na verdade, vários estudos têm mostrado que vários subtipos de asma podem se refletir em manifestações externas da doença, que são designadas como “fenótipos”, e podem envolver características clínicas e inflamatórias, além de outras. Contudo,
1. Visão Geral
A asma brônquica é uma doença crônica que afeta indivíduos de todas as idades. Apresenta alta prevalência e está associada a alta morbidade e a níveis consideráveis de mortalidade. No entanto, a asma não é uma doença única, podendo ser detectados múltiplos subtipos ou fenótipos (clínicos, inflamatórios ou combinações destes), nomeadamente em clusters agregados. A maioria dos estudos caracterizou os fenótipos da asma e grupos de fenótipos usando principalmente parâmetros clínicos e inflamatórios. Esses estudos são importantes porque podem ter implicações clínicas e prognósticas e também podem ajudar a definir abordagens de tratamento personalizadas. Além disso, vários estudos metabolômicos ajudaram a definir melhor as características metabólicas da asma, usando narizes eletrônicos ou abordagens direcionadas e não direcionadas. Além de discriminar entre asma e um estado saudável, a metabolômica pode detectar as assinaturas metabólicas associadas a alguns subtipos de asma, a saber, fenótipos eosinofílicos e não eosinofílicos ou o fenótipo de asma obeso, e isso pode ser muito útil na aplicação no local de atendimento. Além disso, a metabolômica também discrimina entre asma e outros “fenótipos” de doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou Sobreposição Asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis. a saber, fenótipos eosinofílicos e não eosinofílicos ou o fenótipo de asma obesa, e isso pode ser muito útil na aplicação no local de atendimento. Além disso, a metabolômica também discrimina entre asma e outros “fenótipos” de doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou Sobreposição Asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis. a saber, fenótipos eosinofílicos e não eosinofílicos ou o fenótipo de asma obesa, e isso pode ser muito útil na aplicação no local de atendimento. Além disso, a metabolômica também discrimina entre asma e outros “fenótipos” de doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou Sobreposição Asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis. como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou sobreposição de asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis. como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou sobreposição de asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis.
2. Asma brônquica
A asma brônquica é uma doença respiratória crônica que afeta indivíduos de todas as idades. Geralmente envolve inflamação crônica das vias aéreas e sintomas de magnitude variável ao longo do tempo, que incluem dispneia, aperto no peito e tosse [ 1 ]. Possui alta prevalência, alta morbidade e níveis consideráveis de mortalidade [ 2 ]. De acordo com a Global Initiative for Asthma (GINA), “a asma é uma doença heterogênea, com diferentes processos patológicos subjacentes. Grupos reconhecíveis de características demográficas, clínicas e / ou fisiopatológicas são freqüentemente chamados de 'fenótipos de asma' [ 1] Na verdade, vários estudos têm mostrado que vários subtipos de asma podem se refletir em manifestações externas da doença, que são designadas como “fenótipos”, e podem envolver características clínicas e inflamatórias, além de outras [ 3 ]. No entanto, uma vez que os fenótipos de asma não implicam quaisquer mecanismos fisiopatológicos subjacentes específicos, a asma também pode ser classificada em subtipos conhecidos como “endótipos” [ 4 ], que são baseados em mecanismos fisiopatológicos específicos em níveis celulares e moleculares [ 5 , 6 , 7 ] .
A detecção de biomarcadores é necessária para obter definições mais robustas de fenótipos ou endótipos de asma [ 8 , 9 , 10 ]. Isso ajuda ainda mais a classificar os pacientes e pode permitir uma abordagem terapêutica mais personalizada para cada fenótipo ou endótipo [ 11] Embora diferentes tipos de biomarcadores tenham sido descritos, as vias metabólicas também têm componentes que são diferentes entre um estado saudável e doença, e que também podem ser relevantes como biomarcadores de asma. Assim, a análise completa de pequenas moléculas como aminoácidos, lipídios, ácidos orgânicos e nucleotídeos por meio de estudos metabolômicos realizados em diferentes amostras biológicas - condensado do ar exalado (EBC), sangue periférico ou urina - pode ser muito importante na abordagem da asma em relação ao diagnóstico, monitoramento, tratamento personalizado e prognóstico, mas muitas questões ainda precisam ser abordadas. Na verdade, mais especificamente, biomarcadores associados à metabolômica podem ser muito úteis para a compreensão da fisiopatologia da asma, bem como vários outros aspectos da doença, incluindo a previsão de exacerbação e resposta ao tratamento.
Metabolomics usa técnicas analíticas de alto rendimento que são combinadas com bioinformática para obter uma visão geral completa e detalhada de vários metabólitos em fontes biológicas, sendo assim capaz de caracterizar o estado de saúde e as assinaturas metabólicas relacionadas à doença. A metabolômica rápida e direcionada e a metabolômica não direcionada são as duas principais estratégias de estudo na área da metabolômica [ 12 , 13 ]. Ambos fornecem informações importantes sobre mudanças no metabolismo e quantificação de metabólitos em muitos ambientes patológicos crônicos, com aplicações no diagnóstico, fisiopatologia e tratamento de doenças, incluindo asma [ 14] Se, por um lado, a metabolômica direcionada está preocupada apenas em identificar e quantificar parcialmente ou totalmente os metabólitos predefinidos de interesse, a estratégia não direcionada oferece resultados muito mais abrangentes quanto à identificação e quantificação de metabólitos, uma vez que não restringir a análise a moléculas-alvo previamente definidas [ 12 ]. Esta última é possivelmente a melhor forma de caracterizar uma doença do ponto de vista metabólico e identificar novos biomarcadores [ 12 , 15] No entanto, a estratégia metabolômica não direcionada pode ser problemática porque identifica uma ampla gama de metabólitos que podem ser difíceis de interpretar e constituem um fator de confusão. Na verdade, a identificação e validação de metabólitos relevantes usando metabolômica não direcionada requer uma análise cuidadosa, uma vez que apenas um subconjunto de todas as características do metabólito pode ser positivamente atribuído a uma estrutura molecular [ 16 , 17 ]. Além disso, um alto nível de análise computacional de big data é crucial para uma análise adequada e padronizada e interpretação dos resultados que podem evitar ou minimizar significativamente a possibilidade de produzir resultados errôneos [ 16 , 18 , 19 , 20] Isso é muito importante porque o metaboloma pode ser influenciado ou confundido por muitos aspectos como idade, sexo, ritmo circadiano, medicamentos e outros xenobióticos, microbiota, exercícios físicos, dieta ou mesmo poluição do ar, tanto em estados saudáveis quanto em doenças. Além disso, a fonte e os tipos de amostra, os aspectos de coleta e armazenamento de amostra, aspectos de procedimento analítico, bem como a análise de dados também influenciam os resultados. Finalmente, a validação externa usando resultados de diferentes amostras de coortes de pacientes é crucial para tornar os resultados sólidos e generalizáveis; entretanto, esse aspecto está ausente em muitos estudos.
Metodologicamente, as estratégias de metabolômica podem ser apoiadas por várias técnicas, nomeadamente "espectroscopia" de ressonância magnética nuclear (NMR) [ 21 ], cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS) e cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa (GC-MS) [ 20 , 22 ]. A LC-MS possivelmente tem sido a técnica mais utilizada por oferecer maior sensibilidade na identificação de metabólitos [ 15 , 23] Em qualquer caso, NMR também é uma técnica extremamente útil, e a melhor e mais completa abordagem metabolômica provavelmente envolveria a combinação de ambas as técnicas. Na verdade, o uso conjunto de LC-MS e NMR (sistemas LC-NMR-MS) permite a combinação de alto rendimento (via NMR) com alta sensibilidade e níveis de resolução (via LC-MS) [ 24 , 25 ].
Dispositivos de nariz eletrônico (eNose) podem ser usados para caracterização global de metabólitos, detectando misturas complexas de Compostos Orgânicos Voláteis (VOCs) na respiração exalada e fornecendo impressões respiratórias associadas de tais misturas. As tecnologias eNose são mais baratas, não invasivas e fornecem recursos mais rápidos, permitindo a detecção precoce de alterações de metabólitos em comparação com métodos convencionais baseados em química analítica [ 26 , 27 , 28 , 29 ].
No contexto específico das doenças respiratórias, as eNoses podem detectar alterações nas misturas de COV na asma [ 30 , 31 , 32 ], DPOC [ 33 , 34 , 35 ], bem como em várias outras doenças respiratórias, nomeadamente fibrose cística ou tuberculose [ 36 , 37 , 38 , 39 ]. Os eNoses de tecnologia dupla são semelhantes às abordagens convencionais de identificação química por terem recursos de análise química que lhes permitem identificar COVs como biomarcadores específicos de doenças [ 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35] Finalmente, neste contexto, o uso de bibliotecas de banco de dados de aplicações específicas de biomarcadores de VOC pode favorecer a detecção precoce de doenças [ 29 , 40 , 41 ].
No geral, vários estudos de metabolômica, com foco em metabólitos de moléculas pequenas na urina, sangue periférico ou EBC, incluindo VOCs, mostraram que a expressão de metabólitos pode discriminar entre (a) indivíduos asmáticos e não asmáticos [ 32 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 ]; (b) pacientes asmáticos e pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) [ 52 ]; (c) exacerbações de asma e asma estável [ 53 ], (d) asma grave e não grave [ 54 , 55 ,56 , 57 , 58 ], (e) diferentes fenótipos de asma [ 59 , 60 , 61 ] e (f) avaliação das respostas e efeitos do tratamento, incluindo capacidade de resposta ou não aos corticosteroides [ 13 ].
A maioria dos estudos sobre biomarcadores e fenótipos foi realizada principalmente em crianças e adultos asmáticos não idosos. Na verdade, os estudos de fenotipagem em asmáticos idosos são escassos e, até onde sabemos, nenhuma abordagem metabolômica foi usada neste subgrupo de pacientes. Isso constitui uma grande lacuna de conhecimento, pois, nos últimos vinte anos, houve um aumento evidente do percentual da população idosa [ 62 ]. Além disso, a asma nem sempre é fácil de diagnosticar ou tratar nesses pacientes, devido a múltiplas comorbidades, polifarmácia, manifestações clínicas parcialmente diferentes, menor consciência dos sintomas, não cumprimento da medicação ou outros problemas [ 62 , 63] Assim, possuir biomarcadores metabolômicos que possam aumentar a capacidade diagnóstica, prognóstica e terapêutica na abordagem da medicina personalizada torna-se de grande importância em todas as faixas etárias, principalmente em idosos.
3. Conclusões
Vários estudos mostraram que a metabolômica pode ajudar a distinguir entre asma e um estado saudável, entre asma grave e não grave e entre asma e outras doenças respiratórias obstrutivas crônicas. Em particular, e conforme mencionado anteriormente nesta revisão e também revisado em profundidade por outros [ 49 , 87 , 92 , 93 ], algumas vias metabólicas parecem ser alteradas de forma mais consistente na asma do que em um estado saudável.
Além disso, também parece claro que alguns dos fenótipos inflamatórios da asma (por exemplo, asma eosinofílica) podem estar preferencialmente associados a certas assinaturas metabólicas. No entanto, "fenótipos" metabólicos relacionados à asma totalmente demonstráveis e reproduzíveis não podem ser definidos de forma robusta, com a possível exceção da asma relacionada à obesidade, que pode constituir um endótipo próprio e também envolver um fenótipo metabólico mais claro com características subjacentes específicas - isto é , um “endótipo metabólico”.
Assim, atualmente é provavelmente mais apropriado mencionar as assinaturas metabólicas da asma do que os fenótipos metabólicos reais ou endotipos. Em qualquer caso, a situação será melhor esclarecida assim que alguns dos desafios futuros forem resolvidos. Isso pode envolver aspectos como a definição real de fenótipos metabólicos moleculares claros, com base em análises de agrupamento integradas, de múltiplos níveis e imparciais. Além disso, a avaliação adequada das relações confiáveis entre os fenótipos metabólicos e grupos integrados de fenótipos multiparâmetros da asma será relevante na esperança de que a avaliação não invasiva e pontual dos aspectos metabólicos da asma possa refletir com precisão as especificidades de várias asma aglomerados de fenótipos e endótipos. Para que isso ocorra, são necessários estudos metabólicos multinacionais mais multicêntricos, usando as mesmas técnicas e abordagens similares direcionadas e não direcionadas. Além disso, a reprodutibilidade das assinaturas metabólicas da asma precisa ser melhor definida em diferentes cenários, bem como ao longo do tempo, em estudos longitudinais posteriores, de modo que os limites de variabilidade e estabilidade sejam compreendidos para os metabólitos e vias mais relevantes. Além disso, pelo menos alguns aspectos adicionais que podem afetar a expressão da asma e os metabótipos relacionados ao fenótipo da asma também devem ser estudados, nomeadamente os aspectos nutricionais [ de modo que os limites de variabilidade e estabilidade sejam compreendidos para os metabólitos e vias mais relevantes. Além disso, pelo menos alguns aspectos adicionais que podem afetar a expressão da asma e os metabótipos relacionados ao fenótipo da asma também devem ser estudados, nomeadamente os aspectos nutricionais [ de modo que os limites de variabilidade e estabilidade sejam compreendidos para os metabólitos e vias mais relevantes. Além disso, pelo menos alguns aspectos adicionais que podem afetar a expressão da asma e os metabótipos relacionados ao fenótipo da asma também devem ser estudados, nomeadamente os aspectos nutricionais [142 ], aspectos metabólicos associados ao microbioma [ 143 ] ou parâmetros de poluição do ar [ 144 , 145 ].
Pesquisas adicionais são garantidas e a integração da metabolômica com parâmetros multifuncionais e multifuncionais, com subsequente análise baseada em algoritmo, baseada em inteligência artificial (IA) de "big data", pode permitir uma análise mais completa e completa de Clusters integrativos / globais de fenótipo não apenas de asma, mas também no contexto de doenças respiratórias obstrutivas crônicas, permitindo, assim, maior rendimento diagnóstico, abordagens personalizadas e capacidade prognóstica.
This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/metabo11080534
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