Glutathione and Cardiovascular Diseases

Glutathione and Cardiovascular Diseases: History

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Subjects: Cardiac & Cardiovascular Systems

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cardiovascular diseases
glutathione
reactive oxygen species
reactive nitrogen species
oxidative stress

1. Información general

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) (como la oclusión de las arterias coronarias, las cardiopatías hipertensivas y los accidentes cerebrovasculares) son enfermedades que generan miles de pacientes con una alta tasa de mortalidad a nivel mundial. Muchas de estas patologías cardiovasculares, durante su desarrollo, generan un estado de estrés oxidativo que conduce a un deterioro de las condiciones del paciente asociado a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS). Dentro de estas especies reactivas encontramos anión superóxido (O ₂^{• -} ), radical hidroxilo ( ^• OH), óxido nítrico (NO ^• ), así como otras especies de radicales no libres como el peróxido de hidrógeno (H ₂ O ₂ ), ácido hipocloroso (HClO) y peroxinitrito (ONOO^- ). Una molécula que participa activamente en contrarrestar el efecto oxidante de las especies reactivas es el glutatión reducido (GSH), un tripéptido que está presente en todos los tejidos y que su síntesis y / o regeneración es muy importante para poder responder al aumento de agentes oxidantes . En esta revisión, abordaremos el papel del glutatión, su síntesis tanto en el corazón como en el hígado, y su importancia para prevenir o reducir los efectos deletéreos de las ROS en las enfermedades cardiovasculares.

2. Enfermedades cardiovasculares

Las enfermedades cardiovasculares, como la oclusión de las arterias coronarias, las cardiopatías hipertensivas y los accidentes cerebrovasculares, la hipertensión arterial, el infarto de miocardio, la enfermedad cerebrovascular, la insuficiencia cardíaca, la cardiopatía reumática, la cardiopatía congénita y las miocardiopatías generan miles de pacientes con una alta mortalidad y morbilidad en todo el mundo [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. La aparición de estas enfermedades aumenta con el envejecimiento de la población [ 5 , 6]. Además, estas enfermedades se complican por alguna comorbilidad que presentan los pacientes (sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus, etc.). La instalación y desarrollo de estas enfermedades están íntimamente ligadas a cambios metabólicos que generan un estado de estrés oxidativo, debido a la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) [ 7 , 8 ]. Se ha demostrado que la deficiencia de moléculas antioxidantes en humanos de edad avanzada se debe a una reducción significativa en su síntesis. Una dieta enriquecida con cisteína y glicina, los precursores del glutatión, restaura completamente la síntesis de glutatión celular y la concentración de GSH, reduce los niveles de estrés oxidativo y, por lo tanto, previene los daños asociados con el estrés oxidativo y el envejecimiento [ 9]. En el caso de patologías cardiovasculares, el estado de estrés oxidativo conduce a un deterioro de las condiciones del paciente asociado a la generación de ROS y RNS. El anión superóxido (O ₂^{• -} ), el radical hidroxilo ( ^• OH), el óxido nítrico (NO ^• ) y otras especies de radicales no libres como el peróxido de hidrógeno (H ₂ O ₂ ), el ácido hipocloroso (HClO) y peroxinitrito (ONOO ^- ) se encuentran todos dentro de estas especies reactivas [ 10 ]. NADPH oxidasa (NOX), lipoxigenasa, ciclooxigenasa (COX), xantina oxidasa (XO), óxido nítrico sintasas desacopladas (NOS), citocromo P450 y respiración mitocondrial son las causas enzimáticas más comunes de ROS en ECV [11]. Una molécula que participa activamente en contrarrestar el efecto oxidante de las especies reactivas es el glutatión reducido (GSH). En la presente revisión, describimos el papel que juega el glutatión en la prevención de un aumento de ROS y RNS responsables del desarrollo de enfermedades cardiovasculares. En concreto, se describen los siguientes aspectos: (i) descripción de ROS y RNS y defensas antioxidantes, (ii) la importancia del glutatión reducido (GSH) como agente antioxidante, (iii) la participación del GSH en la prevención de enfermedades cardiovasculares, (iv) la relación entre la producción de especies reactivas y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Dado que varias enfermedades cardiovasculares están estrechamente relacionadas con un aumento de las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y,

3 Conclusiones

Muchas enfermedades se deben a un desequilibrio entre la tasa de producción de oxidantes (radicales libres o especies reactivas) y la actividad de los sistemas antioxidantes celulares. El glutatión juega un papel central como defensa antioxidante, así como en la regulación de las vías involucradas en la homeostasis celular, no solo como desintoxicante de compuestos endógenos y exógenos, sino también a través de su participación en procesos relacionados con la proliferación celular, apoptosis, expresión génica, regulación del sistema inmunológico y metabolismo de compuestos celulares, entre otros. Las alteraciones en la homeostasis del GSH están relacionadas con la etiología y / o la progresión de una variedad de enfermedades además de la ECV enumerada en este trabajo, como el cáncer [ 163 , 164 ], la diabetes [ 165 , 166 , 167], fibrosis quística [ 168 , 169 ], enfermedad de Parkinson [ 170 , 171 , 172 ], enfermedad de Alzheimer [ 173 , 174 ], así como inflamatoria [ 175 ], inmunitaria [ 176 , 177 ], metabólica [ 178 ] y neurodegenerativa enfermedades [ 179 , 180 ], entre otras. Todas estas patologías comparten una reducción en la reserva de glutatión que suele coincidir con un aumento en la producción de ROS y RNS. Incluso el agotamiento de GSH se ha asociado con tasas más altas de enfermedad grave y muerte en pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID-19) [ 181, 182 , 183 ].

Otro aspecto a destacar es la importancia del metabolismo, distribución celular y transporte de dicho tiol. Los transportadores de glutatión son de suma importancia porque minimizan las fluctuaciones en las concentraciones de GSH, así como en el estado redox del glutatión, en los diferentes compartimentos celulares, mientras que su síntesis, degradación y reciclaje actúan de forma coordinada.

Por otro lado, es bien sabido que la deficiencia de glutatión contribuye al estrés oxidativo y tiene un papel importante en el envejecimiento, así como en la patogenia de diferentes enfermedades cardiovasculares. Todo esto hace que el estudio de este pequeño tripéptido sea aún más interesante. En resumen, la información de este artículo cubre el viaje desde los mecanismos fisiológicos básicos para la síntesis y regulación del glutatión hasta cómo el glutatión mejora los desequilibrios de los radicales libres a nivel del sistema de órganos ( Figura 2).). Sin embargo, es importante señalar que a nivel poblacional, se ha demostrado la importancia de GSH en el desarrollo de ECV. Por ejemplo, un estudio de cohorte de ECV en la ciudad de Hisayama mostró que las personas con niveles plasmáticos reducidos de GSH tienen un mayor riesgo de ECV, especialmente para la enfermedad de vasos pequeños cerebrales [ 130 ]. De la misma forma, también se ha demostrado el impacto de la dieta en los niveles de GSH [ 184 ], así como en el desarrollo y progresión de la ECV en diferentes poblaciones o grupos de pacientes. Bettermann [ 185 ], por ejemplo, realizó un estudio transversal con 685 voluntarios, que mostró que la adherencia a la dieta mediterránea se asoció positivamente con niveles más altos de GSH en plasma. Asimismo, Yubero-Serrano et al. [ 186] en un ensayo clínico controlado con 1002 pacientes con enfermedad coronaria concluyó que la dieta mediterránea modula mejores funciones endoteliales, incluso más que las dietas bajas en grasas a diferencia de las dietas occidentales altas en glucosa que se asocian con un mayor riesgo de ECV (p. ej., [ 187 ] . Si la glucosa está disponible en exceso, la aldosa reductasa convierte la glucosa en sorbitol a través de la vía del poliol [ 188 ]. Dado que esta vía utiliza NADPH como donante de electrones, esto compromete la disponibilidad de esta coenzima para regenerar el glutatión reducido, lo que agrava el estrés oxidativo [ 189 ]. .

Figura 2. Importancia del GSH en la prevención de enfermedades cardiovasculares relacionadas con un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno [ROS] y especies reactivas de nitrógeno [RNS].

Aunque existe una gran cantidad de información sobre el glutatión, es evidente que aún queda mucho por descubrir sobre su función en la regulación celular. En los últimos años, los enfoques para diseñar terapias futuras consideran aspectos novedosos como, por ejemplo, la heredabilidad de los niveles de GSH en diferentes órganos / tejidos [ 190 ], la regulación de los mecanismos epigenéticos como respuesta a variaciones del nivel de glutatión o la ración de GSH / GSSG [ 191 ]. ; señalización redox a través de la formación de disulfuros mixtos estimulados por hormonas [ 192 ] o incluso, probando en modelos animales, una terapia de trasplante mitocondrial que podría aumentar el suministro de ATP y reducir los daños de ROS [ 193 ]. De hecho, Cowan et al. [ 194] informó con éxito la entrega mitocondrial exógena intracoronaria en un corazón isquémico para cardioprotección. Por lo tanto, el estudio del glutatión sigue siendo un campo de investigación importante y extenso que requiere un examen más detenido.

This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/antiox10081220

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