Biologiczne produkty lecznicze (BMP) różnią się w zależności od źródła. BMP są wytwarzane przy użyciu złożonych procesów biologicznych / biotechnologicznych z udziałem żywych linii komórkowych, tkanek i organizmów, takich jak mikroorganizmy, rośliny, ludzie, a nawet zwierzęta.
1. Wstęp
Biologiczne produkty lecznicze (BMP) to grupa leków, które szybko się rozwijają dzięki postępowi metod biotechnologicznych. Pod względem budowy są to białka o aktywności farmakologicznej, pochodzące z żywych komórek lub uzyskane metodami inżynierii genetycznej. Działanie BMP polega na naśladowaniu funkcji normalnych białek zwierzęcych. Ponadto pełnią funkcję modulatorów odpowiedzi immunologicznej, ponieważ mobilizują potencjał immunologiczny pacjenta w walce z chorobą [ 1]. Leki biologiczne obejmują następujące grupy: szczepionki, białka krwi, toksyny, białka rekombinowane, przeciwciała monoklonalne, hormon wzrostu, insuliny, erytropoetyna, interferony, czynniki wzrostu i interleukiny. BMP są stosowane w leczeniu lub profilaktyce chorób kardiologicznych, dermatologicznych, reumatologicznych i onkologicznych, zespołu Turnera, cukrzycy, anemii, onkologicznej i neutropenii [ 2 ]. Według Departamentu Rolnictwa Stanów Zjednoczonych (USDA) weterynaryjne produkty biologiczne obejmują następujące grupy: produkty z przeciwciał, bakterie i ekstrakty bakteryjne, toksoidy, toksoidy bakteryjne, antytoksyny, szczepionki, szczepionki z bakteriami / wyciągami bakteryjnymi / toksoidami, produkty diagnostyczne i różne [ 3]. Przegląd ten ogranicza się głównie do rekombinowanych białek, przeciwciał monoklonalnych i mezenchymalnych komórek macierzystych (zatwierdzonych przez Europejską Agencję Leków (EMA)) oraz grupy różnych (zatwierdzonych przez USDA).
2. Definicja biologicznych produktów leczniczych
Definicja BMP zmieniała się wraz z postępem wiedzy. Zgodnie z definicją z 1902 roku przedstawioną przez Food and Drug Administration (FDA), tradycyjne BMP obejmują szczepionki terapeutyczne, wirusy, surowice, krew, składniki krwi, toksyny i środki przeciwtoksyczne. Zgodnie z aktualną definicją FDA biologiczne produkty lecznicze to substancje pozyskiwane z organizmów żywych (ludzi, roślin, mikroorganizmów, a nawet zwierząt) metodami biotechnologicznymi i inżynierią genetyczną, stosowane w terapii zarówno ludzi, jak i zwierząt [ 4 ]. USDA definiuje weterynaryjne produkty biologiczne jako produkty pochodzące z organizmów żywych i wytwarzane podczas procesów biologicznych. Służą do zapobiegania, diagnozowania lub leczenia chorób zwierząt i działają poprzez proces immunologiczny [ 5]. EMA definiuje BMP jako produkty lecznicze, które zawierają jedną lub więcej substancji czynnych wytwarzanych przez żywy organizm lub z niego otrzymywanych [ 6 ]. Pierwszym BMP wyprodukowanym za pomocą technologii rekombinacji DNA była insulina. Ten hormon peptydowy został odkryty w 1921 roku i od następnego roku był pozyskiwany w celach terapeutycznych z trzustki wieprzowej i wołowej [ 7 ]. Warto zauważyć, że roczna terapia jednego chorego na cukrzycę wymaga insuliny wyizolowanej ze 100 trzustek wieprzowych. Bez rekombinowanej insuliny na całym świecie trzeba by trzymać 20 miliardów świń, aby pokryć roczne zapotrzebowanie na insulinę dla 200 milionów pacjentów [ 8 ]. Światowa populacja świń zmniejszyła się z 766,6 mln w roku poprzednim do 677,6 mln w styczniu 2020 roku [ 9]. Dzięki postępowi w biologii molekularnej i technikach inżynierii genetycznej w latach siedemdziesiątych XX wieku naukowcy mogli prowadzić badania mające na celu otrzymanie insuliny poprzez hodowlę bakterii modyfikowanych genetycznie Escherichia coli oraz drożdży Saccharomyces cerevisiae i Pichia pastoris (poprzez włączenie plazmidu z genem kodującym insuliny ludzkiej do genomu), co zaowocowało wprowadzeniem do obrotu pierwszego leku rekombinowanego w 1982 roku [ 10 , 11 ]. O rosnącym znaczeniu leków rekombinowanych świadczy fakt, że w 2019 roku EMA zatwierdziła 66 nowych leków terapeutycznych, z czego 18 to leki rekombinowane, w tym 11 przeciwciał monoklonalnych [ 12]. Ponadto FDA zatwierdziła 48 nowych leków, z których 9 to leki rekombinowane, w tym 8 przeciwciał monoklonalnych [ 13 ]. Powyższe leki były stosowane w leczeniu ludzi. Jedynym przeciwciałem monoklonalnym stosowanym w leczeniu zwierząt jest lokivetmab (Zoetis, Louvain-la-Neuve, Belgia), wprowadzony na rynek w 2017 r. Lokivetmab jest stosowany w leczeniu atopowego zapalenia skóry u psów.
W Europie wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dotyczące BPM są rozpatrywane wyłącznie w ramach scentralizowanego procesu wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, który jest koordynowany przez EMA (rozporządzenie (WE) nr 726/2004) [ 14 , 15 ]. Ocena jakości i danych produkcyjnych BPM skupia się na Biologics Working Group (BWP) w EMA, podczas gdy Komitet ds. Produktów Leczniczych dla Ludzi (CHMP) ponosi ogólną odpowiedzialność za ocenę wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) [ 16 ]. W USA FDA Veterinary Medicine Center (CVM) nadzoruje zatwierdzanie i wprowadzanie nowych leków dla zwierząt [ 17]. Jednak weterynaryjne leki biologiczne, w tym szczepionki przeciwko chorobom zwierząt, są regulowane przez Służbę Inspekcji Zdrowia Zwierząt i Roślin (APHIS) Departamentu Rolnictwa Stanów Zjednoczonych (USDA) [ 18 ].
Przy produkcji kolejnych leków biologicznych lub biopodobnych należy stosować nieopatentowane procesy produkcyjne. Otrzymane leki nazywane są „lekami biologicznymi stosowanymi w następstwie leczenia” lub „lekami biopodobnymi”, w zależności od tego, jak zostały zatwierdzone przez FDA. Jednak nie są one określane jako „bioidentyczne” lub „generyczne”, ponieważ chociaż są podobne, nie są identyczne z produktem referencyjnym, który jest oryginalnym lekiem biologicznym i mogą wykazywać różnice w immunogenności, skuteczności i bezpieczeństwie. Termin „generyczny” odnosi się do leków, które są identyczne z substancją czynną innowacyjnego leku i są wynikiem reakcji chemicznych, a nie procesów biologicznych. Ponadto FDA opracowała ustawę o publicznej służbie zdrowia (ustawa PHS), która określa dwa poziomy leków biopodobnych [ 19]. Pierwszym jest lek biopodobny, zdefiniowany jako produkt biologiczny, który jest zatwierdzony przez FDA, ponieważ jest podobny do biologicznego produktu referencyjnego zatwierdzonego przez FDA i nie wykazano żadnych różnic klinicznych w stosunku do tego produktu [ 17 ]. Pierwszym lekiem biopodobnym zatwierdzonym przez EMA i wprowadzonym na rynek europejski w 2006 roku był ludzki rekombinowany hormon wzrostu zawarty w produkcie Omnitrope (Sandoz GmbH, Langkampfen, Austria), który jest lekiem generycznym preparatu Genotropin. Drugi poziom to jednak wymienne produkty biopodobne, definiowane jako produkt biopodobny do leku referencyjnego zatwierdzonego przez FDA i jest możliwe, że mają one takie same działanie kliniczne jak lek referencyjny i dlatego mogą być stosowane zamiennie [ 20]. Jednak żadne wymienne produkty biopodobne nie zostały zatwierdzone.
3. Klasyfikacja biologicznych produktów leczniczych
Istnieje kilka grup BMP: przeciwciała monoklonalne, komórki macierzyste, białka fuzyjne (chimeryczne), białka rekombinowane i oligonukleotydy antysensowne [ 1 , 21 ].
3.1. Przeciwciała monoklonalne
Przeciwciała monoklonalne to immunoglobuliny, które specyficznie wiążą się z białkami znajdującymi się na powierzchni komórek i przyczyniają się do odpowiedzi immunologicznej. Działają jako immunosupresanty lub immunostymulanty [ 22 ]. Pierwsze przeciwciała monoklonalne były pochodzenia mysiego; jednakże po wprowadzeniu do organizmu ludzkiego wytworzyły odpowiedź immunologiczną przeciwko mysiej immunoglobinie obcego gatunku (HAMA - ludzka odpowiedź przeciwciał przeciwko mysim przeciwciałom). Z tego powodu podjęto próby humanizacji przeciwciał w celu zmniejszenia ich immunogenności [ 1]. W rezultacie uzyskano chimeryczne przeciwciała, które były w 65–90% ludzkich przeciwciał (wartości procentowe odnoszą się do zachowania sekwencji aminokwasów), poprzez zastąpienie ustalonego regionu ciężkiego i lekkiego łańcucha mysiego przeciwciała podobnymi fragmentami ludzkiego przeciwciała— to znaczy, tylko zastąpione regiony są pochodzenia mysiego. Następnie wyprodukowano humanizowane przeciwciała, które w 90–95% były ludzkie; uzyskano je przez pozostawienie tylko regionów wiążących antygen w cząsteczce przeciwciała mysiego. Obecnie dostępne są w pełni ludzkie przeciwciała, wytwarzane przez myszy transgeniczne, w których loci mysiego DNA zastąpiono DNA kodującym ludzkie immunoglobuliny [ 23]. Nazwy przeciwciał monoklonalnych kończą się na -ab; poza tym końcówka nazwy identyfikuje typ przeciwciała: przeciwciała chimeryczne, -ximab; humanizowane przeciwciała, -zumab; ludzkie przeciwciała -umab [ 1 , 21 ].
Opracowano system pomiaru czasu przeciwciał monoklonalnych (mAb), w wyniku czego powstała międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN) wprowadzona na prośbę Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub przyjęcie nazwy (USAN) na prośbę Amerykańskiego Stowarzyszenia Medycznego ( AMA) w Stanach Zjednoczonych [ 24 , 25 , 26 ]. Zgodnie z tymi wytycznymi nazwa mAb składa się z wybranego przedrostka, podelementu docelowego i końca uniwersalnego rdzenia „-mab”. W przypadku przeciwciał monoklonalnych stosowanych w weterynarii elementem docelowym jest „weterynarz” [ 27 ].
3.2. Komórki macierzyste
Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) są komórkami multipotencjalnymi, posiadającymi zdolność do samoodnawiania i różnicowania, które wywodzą się z warstwy embrionalnej mezodermy iw pewnych warunkach mogą różnicować się w miocyty puszki, komórki nerwowe, osteoblasty, chondrocyty [ 28 ]. U zwierząt zidentyfikowano dwie klasy komórek macierzystych: embrionalne komórki macierzyste (ESC) i dorosłe komórki macierzyste (ASC) [ 29 ], które obejmują hematopoetyczne komórki macierzyste, mezenchymalne komórki macierzyste i komórki progenitorowe [ 30].]. W medycynie weterynaryjnej MSC są stosowane w leczeniu urazów ścięgien i więzadeł oraz chorób stawów, o istotnym znaczeniu klinicznym u koni i do zastosowań ortopedycznych u psów. Najczęściej MSC izolowane są z: tkanki tłuszczowej, krwi obwodowej, pępowiny, mięśnia, szpiku kostnego, błony maziowej [ 31 ]. Niska immunogenność tych komórek sugeruje, że MSC mogą być przeszczepiane uniwersalnie bez dopasowywania dawców i biorców. Możliwości przeszczepu w przypadku MSC krwi obwodowej obejmują allogeniczne komórki macierzyste wstrzyknięte od innego dawcy z określonego gatunku, autologiczne komórki macierzyste wstrzyknięte do tego samego zwierzęcia oraz ksenogeniczne komórki macierzyste wstrzyknięte od innego dawcy z innego gatunku [ 32 ].
3.3. Białka fuzyjne
Cząsteczki białek fuzyjnych składają się z dwóch elementów, które tworzą strukturę przypominającą przeciwciało. Pierwsza część ma dwie domeny wiążące, które rozpoznają specyficzne białko receptorowe. Druga część to fragment Fc ludzkiej immunoglobuliny i stabilizuje całą strukturę. Immunogenność tych białek jest bardzo niska [ 22 ]. Nazwy białek fuzyjnych kończą się na -cept [ 1 , 33 ]. Jednak białka fuzyjne nie są stosowane w weterynarii.
3.4. Rekombinowane białka
Rekombinowane białka to repliki naturalnych białek lub ich fragmentów. Działają specyficznie poprzez receptory komórkowe, indukując precyzyjną odpowiedź immunologiczną. Do tej grupy należą interferony, interleukiny, czynniki wzrostu i hormony białkowe [ 22 ]. Nazwy rekombinowanych białek rozpoczynają się od przedrostka rhu- [ 1 , 34 ].
3.5. Oligonukleotyd antysensowny
Grupa antysensownych oligonukleotydów zawiera kilka leków. Są to krótkie cząsteczki syntetyczne o długości 12–30 nukleotydów, których mechanizm działania polega na hamowaniu ekspresji genów w wyniku blokowania odpowiedniego macierzy RNA (mRNA) przez zewnętrzny komplementarny fragment RNA, który wiąże się wybiórczo z mRNA genu zainteresowanie, blokuje je iw efekcie zapobiega wytwarzaniu odpowiedniego białka [ 35 ]. Leki te są wskazane w wybranych chorobach neurodegeneracyjnych [ 36 ], infekcjach wirusowych [ 37 ], nowotworach [ 38 ] i rodzinnej hipercholesterolemii [ 39 ].
This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/ani10122343
Encyclopedia
