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Subjects:
Physics, Applied
光纤传感器的优点包括小型化、抗干扰能力强、灵敏度高、成本低、响应速度快等。它们可用于恶劣环境中的原位检测，使其适用于广泛的应用，例如血液检测和监测。该技术在医学诊断和健康监测方面具有巨大潜力，为该领域开辟了新的可能性。镀膜技术在提高光纤传感器的灵敏度和稳定性方面发挥着至关重要的作用，最终提高了其测量精度和可靠性。
- optical fiber sensors
- blood component detection
- blood glucose concentration
1. 引言
光纤传感器技术广泛应用于医疗领域，尤其在血液中各种物质和参数的检测中。作为人体流体环境的重要组成部分，血液携带氧气、营养物质、激素和废物，反映有关人类健康状况的重要信息。血管壁厚度、血流速度、收缩和扩张等参数异常，或某些物质（如胆固醇和激素）超过阈值，与高血压、动脉硬化、心血管疾病和许多其他疾病等疾病密切相关[1,2]。因此，对血液中各种物质和参数的准确监测具有重要的临床和研究意义。例如，动脉血压的持续监测对于高血压患者的治疗和药物调整至关重要[3]。传统的血液检测方法通常需要收集血液样本，然后在实验室进行分析，不仅耗时，而且还会因伤口而给患者带来不适。因此，开发一种非侵入性、实时、高灵敏度的原位血液检测方法是医学领域的一项重要挑战。光纤传感器的小型化使得可以实时监测一个人的血压、血流率和其他参数，使其成为临床检测和治疗疾病的新型实用工具。光纤传感器在检测血液中的各种物质和参数方面取得了显着进展。例如，它们可用于测量血氧饱和度（SPO2）、血糖浓度、血液pH值以及血液中蛋白质、激素和药物等生化分子的浓度[4]。此外，光纤传感器还可以实时监测一个人的脉搏、血流速率和粘度[5,6]。它为临床医生提供更全面的血液信息，有助于早期诊断和疾病治疗。光纤传感器可以广泛应用于生物医学的诊断、传感和药物管理，其应用并不局限于上述领域，并且还在不断扩大。
2. 光纤传感器的基本原理
光纤传感技术始于1977年[7];随着光纤通信技术的飞速发展，光纤传感技术已成为衡量一个国家信息化程度的标准之一。光纤传感技术是利用在光纤中传播的光信号来感知外部要测量的物理量的传感技术。当温度、湿度、磁场、电场等待测外物理量发生变化时，光纤中透射的光波的相位、光强、波长等特性参数会相应变化，并找出特性参数与待测物理量的变化关系，从而反推出待测物理量的变化值量过的。光纤传感原理示意图如图1所示。光源发出的光进入相应的感应区域。当光源保持不变时，被测的外部物理量会发生变化，从而通过某种机制影响光纤中透射的光束，导致光波本身的特性参数发生相应变化。变化后的光被光谱分析仪接收，有用信号被解调，达到传感的目的[8,9]。
图 1.光纤传感器原理示意图。OSA：光学光谱分析仪。
光纤传感器技术作为一种新兴的传感器技术，具有灵敏度高、响应速度快、小型化、不受电磁干扰、适用于介入检测等诸多优点。因此，它在医疗应用中具有巨大的潜力。
根据不同的传感原理，光纤传感器主要可分为调强传感器、相位调制传感器和波长调制传感器。光纤布拉格光栅（FBG）传感器[10]和表面等离子体共振（SPR）传感器[11]是常规技术。光纤光栅结合了在光纤纤芯的一小部分中制造的布拉格反射器，在传输所有其他导向模式的同时反射制导模式的特定波长范围。光纤光栅传感器通常集成敏感材料，以测量和放大测量参数的灵敏度。将光纤光栅固定在毛细管中可以实现温度敏感性[12]，利用水凝胶的积水和扩散特性可以将测量参数的变化转化为光纤光栅光栅区域的应变变化[13]。
此外，长周期光纤光栅（LFPG）传感器[14,15]、法布里-佩罗干涉仪（FPI）传感器[16,17]、迈克尔逊干涉仪（MI）传感器[18,19]、马赫-曾德尔干涉仪（MZI）传感器[20]等也是成熟的技术。
为了使光纤传感器适应各种应用场景，实现各种物理量的测量，传感器的镀膜层起着极其关键的作用。首先，涂层对光纤传感器的保护和耐久性起着重要作用;通过选择合适的涂层材料，可以有效保护光纤传感器免受腐蚀、摩擦、化学侵蚀等外部环境的破坏。这种保护涂层不仅延长了传感器的使用寿命，而且确保了在恶劣条件下的可靠运行[21\u201222]。其次，通过涂层的巧妙设计，光纤传感器可以同时检测多种目标物质，特别是实现对光纤不敏感的物理量或物质的检测[23]。涂有荧光染料的荧光光纤传感器可用于测量高灵敏度和准确性的血糖浓度。涂有光敏涂层的可见光光纤传感器可用于测量 SpO2，能够实时监测患者的呼吸和循环功能。此外，选择具有特定光学性能的镀膜材料可以提高光纤传感器的灵敏度、稳定性和响应时间等性能[24,25,26,27]。
3. 光纤传感器在血液检测中的应用
3.1. 血糖浓度
糖尿病已成为一种主要的健康疾病，全球患者数量迅速增加，费用高昂[31]。持续监测血糖水平对指导诊疗具有重要意义[32]。因此，开发一种简单、紧凑、响应快、高灵敏度且具有长期稳定性的葡萄糖传感器一直是研究人员的兴趣所在。
连续血糖监测 （CGM） 通常用于门诊环境，以加强糖尿病管理。CGM与胰岛素注射泵的结合被证明可有效治疗糖尿病患者[33,34]。CGM提供实时血糖趋势，能够在临床症状出现之前检测异常血糖水平[35]。利用吸光度光谱的生化分析仪是临床诊断糖尿病的基础和标准。虽然这些分析仪具有很高的准确性，但它们的操作需要熟练的专业人员并且非常耗时，因此不适合糖尿病患者的家庭使用。另一方面，家用血糖仪提供快速、紧凑的测试，适合社区和家庭使用。
传感器是CGM的核心组件，直接影响其精度。CGM传感器包括侵入性、微创和非侵入性类别[36]。光学技术因其非侵入性、方便性、安全性等特点而成为全球研究的焦点。然而，有机物质干扰引起的测量误差等挑战仍需要解决[37\u201238]。
动态血糖监测涉及皮下植入葡萄糖传感器以连续监测葡萄糖浓度。临床上，酶电极传感技术用于连续血糖监测。然而，通常需要频繁采样进行传感器校准。此外，基于酶的传感器难以有效测量低血糖水平[41,42]。光纤传感器因其小型化、抗电磁干扰、低成本和快速响应等优点而成为葡萄糖传感的有前途的候选者。此外，光纤传感器具有优异的生物相容性，使其适用于体内原位检测[43,44,45,46]。
氧化石墨烯（GO）作为石墨烯研究的一个分支，具有比表面积大、生物相容性好的优良特性，可形成大量的生物分子固定结合位点。与原来的石墨烯材料相比，GO中的官能团（例如羧基、羟基和环氧基）使其具有亲水性。此外，GO还具有固定葡萄糖氧化酶（GOD）等酶的能力，这为光纤传感器的进一步功能化提供了良好的平台[49\u201250]。
许多化疗机械聚合物和相关水凝胶也被证明是葡萄糖检测的有用材料[54,55,56]。
基于FPI测量技术的光纤探针生物传感器可用于检测pH值和葡萄糖。将三种pH敏感染料（甲基橙、甲基红和百里酚蓝）和三种溶剂显影染料（尼罗河红、罗丹明-B和4-氨基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺）分别与聚合物混合。获得5个pH敏感和3个葡萄糖敏感传感膜，并沉积在涂覆在光纤探头上的8个金纳米颗粒上，得到5个pH和3个葡萄糖光纤探头传感器。所提出的光纤pH和葡萄糖探头传感器的灵敏度分别为1.95 nm/pH和3.25 nm/mM，具有较高的传感稳定性和约2.5%的相对标准偏差。所提出的传感器在很宽的pH值（2-12）和葡萄糖（1μM-1 M）范围内提供线性传感能力。所提传感器的响应时间和恢复时间分别约为8 s和9 s。该传感器具有响应速度快、灵敏度高、动态范围宽、遥感能力强等优异性能属性，可很好地应用于检测领域[57]。
蚀刻技术的结合可以增强光纤传感器的消逝场与周围介质之间的相互作用，从而提高光纤传感器的性能。但是，蚀刻工艺需要严格控制蚀刻环境条件和时间;否则，很难控制纤维的形状[61,62]。2017 年，Mohamed 等人通过水平蚀刻三排光子晶体光纤 （PCF） 气孔，在二氧化硅表面沉积 50 nm 金层，然后在金层上添加分析物，制造了 D 形 SPR-PCF 生物传感器。传感器的灵敏度为200 nm/RIU，相应的分辨率为1.3 × 13−3RIU公司−1，但光纤传感器制造难度大，机械结构不稳定，不利于普及使用[63]。
为了实现对体内血糖水平的实时监测，光纤传感器产品的小型化也至关重要。2018年，将GOD改进的锥形多模干涉光纤探头用于葡萄糖传感。如图3所示，通过硅烷化工艺对光纤进行改性，然后通过共价键将GOD固定在MMF上;探头实现了0–3.0 mg/mL范围内的葡萄糖浓度检测，实现了动物血清样品中葡萄糖含量的准确检测。这种GOD功能化的光纤微探针葡萄糖传感器的尺寸缩小到只有几微米，相当于一个活的生物细胞。由于其体积小、灵敏度高，有望应用于体内血糖检测[66]。将光纤传感器与微流控技术相结合，开发高性能葡萄糖传感器也是一种很有前途的解决方案，因为微流控技术可以为现场分析和检测提供一个小型化、低样品消耗的平台。
图3.GOD固定在多模超细纤维上的示意图。（a） 羟基活化的超细纤维;（b） APTES涂层超细纤维;（c）GOD固定化超细纤维[66]。
上述光纤传感器的性能比较如表1所示。由于FBG光谱的带宽峰值较窄，因此实现大范围高分辨率解调相对方便。此外，通过波分复用实现多个传感器的级联是可行的，使FBG得到广泛应用。然而，基于光纤光栅原理的传感器通常灵敏度较低。为了解决这一局限性，研究人员经常结合蚀刻技术，利用TFBG，或使用SPR应用表面涂层来增强传感器性能。银和金通常被选为等离子体金属，尽管银的化学稳定性较差，但金因其高化学稳定性而最常用于SPR[70]。特种光纤的制备和新兴涂层材料的使用在提高葡萄糖光纤传感器的性能方面发挥着重要作用。这一进步同时促进了他们向非侵入性和原位检测的方向发展。为了克服基于共价结合的葡萄糖传感器对温度和pH值敏感的缺点，研究人员采用了补偿传感器进行同步多参数测量。
3.2. Blood pH
Blood pH analysis is one of the most commonly performed tests for critically ill patients in the operating room and intensive care unit [71]. Dysfunctional pH values can be a typical sign of many deadly diseases, such as cancer and myocardial ischemia [71,72,73,74]. In addition, small changes in the pH value can also have a significant impact on nerve activities such as ion regulation and potential changes in nerve cells [75]. Therefore, the high-resolution real-time monitoring of blood pH is necessary. Currently, advanced pH sensors based on colorimetric analysis, fluorescence signals, and electrochemical methods have been proposed [76,77,78]. Colorimetric or fluorescence-based sensors are given attention due to their ability to provide visual results, but they require professional operators and come with higher costs [73,78,79], making them suitable only for specific occasions. Commonly used electrochemical analyzers have drawbacks such as the need for frequent electrode calibration and susceptibility to electrical interference [80].
Most pH sensors are based on the use of coating materials with PH-sensitive optical properties, with indicator dyes [82] and hydrogels [83,84] being the most commonly used coating materials for pH sensors. This fluorescence-based fiber-optic sensor (FF) structure, in which a reversible indicator system (colorimetric or fluorescent) is fixed at the fiber end, is attractive because of the large number of indicators that can be used for detection [85,86,87].
Responding to analytes based on changes in fluorescence intensity is the simplest and most direct method, but the use of intensity changes is unreliable, and the concentration of the analyte may be underestimated or overestimated due to the influence of the illumination source [88]. It is more advantageous to use a fluorescent probe with a wavelength ratio independent of the fluctuation of the light source, and the concentration of the analyte can be confirmed by the ratio of the fluorescence intensity measured at the two excitation or emission wavelengths [89].
Naphthalimide derivatives were first used for the measurement of blood pH in 2011, and n-allyl-4-(4-methylpiperazinyl)-1, 8-naphthalimide was covalently connected to a fluorescence quenching optical pH sensor through thermal polymerization. Experiments in which the sensor measured different concentrations of the buffer solution and rabbit arterial blood showed that the sensor resolution was 0.03 pH units when the pH value was in the range of 6.8–8.0, the correlation coefficient between the pH sensor and the conventional blood gas analyzer was 0.93 in vivo (n = 75, p < 0.001), and the bias and accuracy were −0.02 ± 0.08 pH units. The pH sensor is stable for at least 72 h during the measurement and insensitive to fluctuations in various ion concentrations and plasma permeations at pathophysiological limits, suggesting that it can be used to continuously measure blood pH in a variety of clinical settings [91].
FF具有灵敏度高、检出限低等优点;然而，由于荧光基团在实际应用中的光漂白，它们的应用受到限制[92,93]。许多传感器最初并不是为在人体中使用而开发的，但随着更合适的光纤、光电元件和新兴涂层材料的出现，可以修改或优化传感层以用于人体检测[94]。因此，具有包括正常人体血液pH范围在内的动态检测范围和良好的生物相容性涂层材料的传感器设计在人体血液检测中具有很大的应用潜力。
智能水凝胶也是pH监测的常用涂层材料之一[100,101]。一种主要由丙烯酰胺、双丙烯酰胺溶液和涂覆在LPFG上的甲基丙烯酸组成的智能水凝胶可用于pH检测。该传感器密封在具有已知pH溶液的流通池中，在2至12的pH范围内显示出0.66 nm/pH的超高平均灵敏度和不到2 s的响应时间，几乎可以进行全范围的pH测量[102]。2018年，Zhao等人提出了一种基于MMF-SMF-MMF结构的水凝胶涂层SPR传感器，用于pH测量，如图4所示。
图4.（a） 传感系统的实验装置;（b）水凝胶涂层光纤SPR传感部分示意图[103]。
人体内的酸碱平衡受体内多个器官和系统的调节，因此pH值的变化也会同时影响多个器官[110]。除了监测人体血液中的pH值外，脑脊液[110,111]、肠液和细胞内液[112]的实时监测对医学诊断也具有重要的指导意义。
3.3. 血液中的蛋白质
当病原体或其他外来蛋白质（抗原）侵入动物时，身体会产生抗体来识别这些异物并将其从体内清除。抗原和抗体结合产生免疫反应，具有高选择性和敏感性[119]。免疫传感器是利用抗原（抗体）对抗体（抗原）的识别功能开发的生物传感器。免疫传感器由作为信息转换器的光敏元件和固定在传感器上的生物识别分子组成。使用不同的生物特征分子通过其与光学元件的光相互作用产生变化的光信号，并且可以通过检测变化的光信号来检测免疫反应。
蛋白尿用于描述尿液中蛋白质排泄过多的患者，定义为每24小时排泄的蛋白质超过300mg，这发生在肾滤过功能出现任何可检测到的下降之前[120,121,122];人尿液中的蛋白质含量通常不超过150mg/24 h，这是常规检测方法难以鉴定的。
肌红蛋白（Mb）是一种氧结合血红素蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌组织中。在急性心肌损伤中，Mb首先释放到血液中，因此Mb测量有助于检测急性心肌梗死过程中是否存在再梗死[127]。2017年，Tomyshev等人设计了一种光纤等离子体折射率传感器。为了提高传感器的稳定性，与其他基于TFBG和SPR的传感器不同，它通常用于测量光信号通过传感器传播然后传输到接收设备的传输光谱。传感器在光纤的一部分末端涂有反射膜，以检测反射信号。这种结构可以避免传感器的第二个安装点，并使光纤处于自由位置。由于这一特性，振动和机械应力对传感器工作的影响大大降低。
神经退行性疾病中常见的蛋白质聚集、错误折叠等可能对细胞过程产生破坏性影响[129,130]，并与衰老有关[131]，例如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD），其特征是β-淀粉样蛋白和Tau蛋白聚集[132,133]，或帕金森病（α-突触核蛋白聚集）[130].基于FPI端谐振器的生物传感器可以简单快速地有效地检测蛋白质聚集体的浓度。牛血清白蛋白制剂中的蛋白质聚集水平由生物传感器表征。所得实验结果与常用荧光能级分析检测技术的结果一致，证明了该传感器的适用性和有效性。探针的开发可用作诊断退行性疾病和药物生产的非侵入性设备。此外，具有不同腔体同时驱动的传感器探头几何形状可用于多参数监测，这将更显着地调制谐振器探头的腔体[134]。
免疫球蛋白G（immunoglobulin G， IgG）和IgG亚型一直与慢性感染有关，并且人们越来越意识到某些IgG亚型的缺陷或增加可能产生临床后果，这导致人们对IgG同种型的定量产生浓厚的兴趣[136,137]。2019年，Wang等人首次提出并展示了一种基于GO和葡萄球菌蛋白A（SPA）共修饰的高灵敏度TFBG-SPR生物传感器，用于IgG检测。传感器表面的金膜首先用GO固定，然后用SPA修饰，以提高传感器的灵敏度。实验结果表明，GO-SPA修饰的TFBG-SPR生物传感器的灵敏度和LOD分别约为0.096 dB/（μg/mL）和0.5 μg/mL。与单独使用 GO 或 SPA 修饰的 TFBG-SPR 传感器相比，它在 30–100 μg/mL 范围内显示出更好的人 IgG 浓度响应。其灵敏度分别是SPA修饰的TFBG-SPR生物传感器的2.40倍和Go修饰的TFBG-SPR生物传感器的1.78倍。同时，该传感器具有稳定性好、精度高、生产灵活等优点[138]。基于高反射率光纤光栅的光纤生物传感器平台也为靶向生物分子检测提供了具有竞争力的光纤平台。由高反射光纤光栅、分级折射率MMF和SMF组成的光纤光栅原理图如图7所示。
图7.光纤光栅传感器的原理图[139]。
登革热是一种登革热病毒（DENV）感染，通过被感染的蚊子叮咬传播给人类，登革热病毒分为I、II、III和IV四种血清型，每种血清型都具有感染和致病的能力。根据世界卫生组织 2023 年的数据，目前世界上约有一半的人口面临登革热的风险，估计每年有 1 亿至 4 亿人感染登革热。2019 年，Kamil 等人报道了一种功能化的锥形纤维生物传感器，该传感器具有沉积的 GO 层，用于检测 DENV II E 蛋白。用GO沉积锥形区域，并用抗DENV II E蛋白IgG抗体进行功能化，用于检测不同浓度的DENV II E蛋白。不同GO层厚度的测试结果表明，当GO层厚度为16.17 nm时，传感器的最佳灵敏度值为12.77 nm/nM，LOD为1 pM。该传感器在测试中表现出高精度、选择性和亲和性。该传感器无疑展示了纳米材料集成在登革热诊断领域的巨大潜力[140]。
心肌肌钙蛋白I（cTnI）被认为是心肌损伤最明显和最直接的指标[141,142]，并已被确立为检测急性心肌梗死（acute Myocardial Infarction， AMI）的金标准。因此，有必要开发一种无标记、更简单、更高效的检测方法[143]。基于局部表面等离子体共振（LSPR）的异细胞光纤传感器结构可用于检测cTnI。通过蚀刻SMF-MMF-SMF（SMS）结构，然后固定金纳米颗粒（AuNPs）和氧化铈纳米颗粒（CeO2-NPs）在纤维结构上，提高了该传感器探头的性能和稳定性，同时保证了其生物相容性。传感器的LOD和灵敏度分别为108.15 ng/mL和3 pm/（ng/mL），在正常人血清pH值范围内具有良好的重复性和稳定性。由于具有易于制造、灵敏度高、线性范围宽、能够检测人心肌肌钙蛋白浓度全范围等优点，适用于AMI的诊断[144]。
3.4. 血液物理特性
心血管系统是由心脏、血管和血液组成的封闭运输系统，许多激素和其他信息物质也通过血液运输到达其靶器官，以调节身体功能。健康且功能齐全的脉管系统在向细胞输送营养和保护器官方面起着重要作用。因此，实现血管功能障碍的非侵入性实时检测在生物医学研究中具有重要意义[145]。
术语“血流”用于指代不同的量，例如体积血流或体积中红细胞的最大速度，血管内血流测量可用于评估脑血管形状的异常[146,147]。正电子发射断层扫描（PET）通常被量化为血流测量的“金标准”技术，但由于其对急性患者的扫描时间长，其在特定情况下的使用受到限制[148]。
SpO2是血液中与氧气结合的含氧血红蛋白体积与结合血红蛋白总体积的百分比，即血液中血氧的浓度。在正常人中，SpO2动脉血为98%，静脉血为75%。监控 SpO2的动脉血可以估计肺的氧合和血红蛋白携氧能力，从而可以评估心肺系统的有效性[153]。对于正在接受体外二氧化碳去除治疗的呼吸衰竭患者，连续测量血氧饱和度也很有价值[155]。
Pulse waveform analysis (PWA) was a commonly used and effective diagnostic tool from routine clinical examination to disease diagnosis. The radial pulse waveform was a predictor of radial coronary artery diagnosis [159,160,161], and vital signs such as arterial stiffness and cardiovascular status could be estimated by digital conversion to the central column arterial pressure [162,163,164]. It has been proven that the use of FBG sensors made of POF can solve the problem of quartz fiber easily breaking and forming sharp edges. The experimental results show that the pulse wave signal can be measured by the POF-FBG sensor, and its signal-to-noise ratio (SNR) is at least eight times higher than that of quartz FBG. The obtained pulse wave signal is processed and the calibration curve is constructed by the least square method. The blood pressure calculated by the least square method has a low error. However, the correlation between POF-FBG and accelerated pulseplethysmograph (APG) was 0.54~0.72, which did not meet the author’s expectation. In addition, experiments have shown that pulse wave signal measurements reflecting pulse wave signals should be considered to improve the accuracy of blood pressure measurements, while reference blood pressure measurements over a large range are needed in subsequent experiments to improve the correlation coefficient of the calibration curve [165].
4. Conclusions
Optic fiber sensors have gained widespread application in the medical field due to their unique capabilities. With continuous technological advancements, their use in blood detection and monitoring is expected to become even more extensive. In the future, the applicability of sensors in medical diagnostics and healthcare will be strengthened through the process of selecting sensing and coating technologies and implementing sensing solutions in practical use. In the selection of sensing and coating technologies, fiber optic sensors may integrate with advanced technologies such as artificial intelligence and big data, enabling more efficient and precise blood detection and monitoring. Additionally, with the development of biocompatible materials, fiber optic sensors may find applications in implantable monitoring devices within the human body, facilitating the long-term and continuous monitoring of physiological parameters.
This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/coatings14020173
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