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Cardiac & Cardiovascular Systems
天然产物齐墩果酸（OA：3b-羟墩果-12-烯-28-酸）是一种五环三萜类化合物。它已从许多物种中提取，包括油橄榄。生物活性研究表明，OA具有保肝作用，在我国已被列为保肝药。OA还具有抗炎、抗氧化、抗高血糖、抗高脂血症、心脏保护、抗动脉粥样硬化等药理作用。
- oleanolic acid
- metabolic syndrome
- cardiovascular diseases
1. 抗代谢综合征的作用
1.1. 抗肥胖
肥胖与许多疾病和预期寿命缩短有关[15]。脂肪产生是脂肪细胞的成熟，前脂肪细胞通过脂肪细胞成为脂肪细胞，因此它们在肥胖中起着重要作用[16]。在此过程中，CCAAT/增强子结合蛋白 （C/EBP） 和过氧化物酶体增殖物激活受体γ （PPARγ） 被认为是脂肪生成的重要早期调节蛋白。脂联素、甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）和脂肪酸合成酶（FAS）负责成熟脂肪细胞的产生[17]。OA可以抑制内脏脂肪特异性脂肪因子的表达，下调PPARγ和C/EBPα，减少脂肪细胞中脂肪的细胞内堆积[18]。此外，OA可以通过抑制成脂因子PPARα、SREBP1和FAS来减少肥胖[19]。OA已被证明通过改变肝脏PPARα、重组肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）、SREBP-1、乙酰辅酶A羧化酶和偶联蛋白1（UCP1）来减少脂肪的合成并加速脂肪的利用[20]。此外，OA可以通过促进碳水化合物和脂肪代谢来降低血糖和血脂水平[21]。另一项研究表明，OA可以通过抑制脂肪合成乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和上调雌激素产生的关键基因CYP11、CYP1和CYP17A19来有效对抗绝经后肥胖[22]。
炎症在肥胖中至关重要[23];脂肪组织中的慢性炎症主要由巨噬细胞驱动[24]，巨噬细胞分为两种类型：M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞[25]。M1/M2型巨噬细胞比例的增加可以促进脂肪细胞生长、脂肪储存和脂肪细胞分化[26]。最近的研究发现，OA能够通过抑制巨噬细胞浸润、脂肪组织中的M1/M2比值、活性氧（ROS）以及降低NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3（NLRP3）来减少炎症[27]。
抵抗蛋白是一种与脂肪细胞分化相关的脂肪细胞特异性分泌因子[28]。OA可以通过刺激细胞信号转导转录阻遏蛋白3信号转导和干扰酪氨酸激酶2-转录信号传导传感器激活因子来减少体内抵抗素合成[29]。此外，葡萄糖稳态和脂肪细胞分化受转录因子肝细胞核因子1b（HNF1b）的调节[30]。研究表明，OA可以通过HNF1b缓解葡萄糖/脂质代谢功能障碍[31]。
肥胖的病因复杂，症状多样，涉及多个器官，因此OA治疗肥胖还远远不够，尤其是在分子机制上更是不够的。因此，需要更多的研究来证明OA在治疗肥胖症中的作用。
1.2. 抗高脂血症
高脂血症定义为空腹总胆固醇浓度升高，可直接导致一些严重疾病[32]。大量研究表明，OA对治疗高脂血症有益。OA可以通过降低脂肪合成因子甾醇调节元件和激活转录因子1来减弱大鼠的甘油三酯（TG）[33]。OA还通过抑制胆固醇酰基转移酶活性来减少总胆固醇（TC）的形成[34]。高脂肪饮食会增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1β（PGC-1β）的水平，导致脂肪生成和极低密度的脂蛋白分泌[35];OA可通过抑制PGC-1β表达降低小鼠的血脂[36]。临床研究还表明，OA可降低高脂血症患者的血脂[37]。
高脂血症通常是各种问题的危险因素之一。因此，改善血脂对人类健康至关重要。最近的研究表明，OA 可以降低小鼠的低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-c）、TC 和 TG。该过程被认为与脂质合成和积累的基本靶标有关。
1.3. 抗高血压
高血压是心血管危险因素之一[38]。研究表明，OA对高血压有帮助[39,40]。OA可以通过促进一氧化氮（NO）和抑制离体大鼠血管中的COX水平来降低血管阻力[41]。OA还通过抑制NO分解代谢来预防大鼠高血压[42]。另一项研究表明，OA可以通过增加eNOS的表达来改善高血压[43]。同时，OA增加血管扩张剂内皮衍生的超极化因子（EDHF）和NO，以维持正常血压[44]。
肾素-血管紧张素系统和心房利钠肽（atrial natriuretic peptide， ANP）对血压稳态至关重要[45]。研究发现，OA可以通过抑制肾素-血管紧张素系统和增强体液平衡来维持血压的稳态[46]。OA还可以增加心房ANP的表达，从而增强血管稳态[47]。此外，OA的利尿和肾脏保护特性可以降低高血压[48]。此外，OA可以通过上调高血压大鼠的抗氧化应激能力和增强利尿和利钠功能来改善高血压[49]。
高血压是最普遍的全身性代谢紊乱之一[50];高血压患者的脂质代谢物水平也显著升高[51]。大量研究表明，降低血脂可以改善高血压。研究发现，OA通过下调促炎因子分泌磷脂酶A2和脂肪合成因子FAS的表达并抑制脂质积累来降低高血压[52]。
综上所述，高血压发病率在过去十年中稳步上升，高血压的有效治疗对中老年患者具有积极作用。OA是一种天然化合物，可以保护血管内皮细胞，增强体液平衡，促进葡萄糖和脂质代谢，从而降低高血压。
1.4. 抗非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝是由肝脏脂肪变性引起的[53]。在病理机制中，肝脏中的脂肪超载引发了炎症级联反应，随后发展为脂肪性肝炎[54]。最近的研究表明，OA可以通过减少大鼠的炎症、脂肪变性和纤维化来延缓非酒精性脂肪肝的发育[55]。此外，肝脏可能面临微生物疾病和肠道通透性增加的危险，这可能会加剧对非酒精性脂肪肝的炎症反应[56];研究表明，OA可以通过改善肠道屏障功能障碍和Toll样受体4（TLR4）相关的炎症反应来治疗非酒精性脂肪肝[57]。
肝脏X受体（Liver X receptors， LXR）在肝脏中高度表达，负责胆固醇代谢和稳态[60];LXR主要通过激活SREBP-1的启动子区域来激活肝脏脂肪合成途径[61]。研究表明，OA能够通过降低LXR的表达和SREBP-1的活性，以及增加反胆固醇转运（RCT）相关基因的表达，包括ATP结合盒转运蛋白（ABC）A1和ABCG1，来改善肝脏中脂肪的异常堆积[62]。此外，OA可直接抑制SREBP-1蛋白的表达，减少体内脂肪酸积累，从而改善非酒精性脂肪肝的进展[63]。
简而言之，OA在治疗非酒精性脂肪肝时抑制脂肪堆积，加速胆固醇在肝脏中的转运，抑制肝脏炎症和氧化应激。
1.5. 抗糖尿病
糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢性疾病，主要由绝对或相对胰岛素缺乏和胰岛素抵抗引起，分为1型和2型，其中近95%为2型[64]。胰岛素敏感性可能受到氧化应激、炎症和代谢紊乱的影响。
炎症在糖尿病患者中显著[65];炎症因子的过度增加会阻碍胰岛素受体信号转导并导致胰岛素抵抗[66]。研究表明，OA可降低糖尿病大鼠TLR4、TLR9、白细胞介素6（IL-6）、IL-18、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、TNF-1和C反应蛋白（CRP）的表达[67,68,69,70]。此外，OA还可以通过抑制核因子-κB（NF-κB）的活性来改善胰岛素抵抗[71]。
氧化应激与糖尿病密切相关，并导致糖尿病的有害后果[72]。OA可以通过降低NO和丙二醛（MDA）水平，以及提高过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）水平来提高糖尿病大鼠的抗氧化能力[73,74]。此外，OA能够通过增加谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）和SOD的表达来增强线粒体的抗氧化功能[75]。此外，据报道，OA通过抑制糖尿病大鼠的MDA和ROS水平以及增加CAT、SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）来改善线粒体超微结构和功能以及抗氧化能力[11,76,77]。
糖尿病与能量代谢紊乱有关[78]。脂质积累和葡萄糖稳态失调是胰岛素抵抗的重要原因[79]。研究表明，OA可以通过抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的水平来改善糖尿病[80]。同时，OA通过刺激胰岛素分泌[81]、降低血糖和血脂水平[82]、增加肝糖原和肌糖原[83]来改善大鼠糖尿病。研究表明，OA可以通过抑制葡萄糖吸收和促进葡萄糖向糖原的转变来预防高血糖[84]。血糖和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin， HbA1c）水平升高（称为糖尿病前期）发生在从正常到糖尿病的转变之前[85]，OA可以通过降低血糖和HbA1c水平来改善血糖稳态[86]。经证实，OA影响糖尿病，这与葡萄糖转运蛋白-5（glucose transporter-5， GLUT-5）和GLUT-4表达增加以及FAS和ACC-1表达降低有关[87]。此外，观察到OA通过降低己糖激酶的活性、糖原磷酸化酶（GP）的表达和增加糖原合酶（GS）的表达来维持大鼠的葡萄糖稳态[88]。另一项研究表明，OA可以通过增加PPARγ/α及其相关调节因子以及GLUT-4和脂肪酸转运蛋白-1（fatty acid transport protein-1， FATP-1）蛋白的水平来加速葡萄糖和脂质代谢[89]。此外，武田G蛋白偶联受体5（TGR5）属于参与各种细胞生理效应的G蛋白偶联受体[90]。通过激活TGR5的表达，OA能够降低血糖水平[91]。根据积累的证据，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Protein kinase B， Akt）信号通路的不平衡可能导致糖尿病的发生[92]。经证实，OA通过降低Akt、叉头盒O1（FoxO1）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的水平来抑制糖异生[93]。该研究还表明，OA能够通过增加p-Akt水平和GS水平以及降低GP水平来加速葡萄糖转运[94,95]。此外，OA通过增加PI3K/Akt和AMPK磷酸化、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase， PEPCK）和G6Pase水平以及降低哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）水平，对糖尿病有积极作用[96]。研究发现，OA可以通过激活胰岛素受体底物（IRS-1）和PI3K/Akt的水平来改善胰岛素抵抗[97]。此外，OA可使胰岛素、高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein， HDL）、IRS1、GLUT2、GLUT4和Akt水平正常化，并降低TC、TG和低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein， LDL）水平[98]。此外，OA可以通过改善β细胞来降低胰岛素抵抗[99]。
High-glucose environments have been found to cause endothelial cell dysfunction [100]. Research has shown that OA attenuated human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) function damage via activating PPARδ, increasing the phosphorylation of Akt and eNOS [101]. Furthermore, persistent hyperglycemia will change blood composition, such as erythrocyte morphology [102], and increase the production of erythropoietin (EPO) [103]. OA could improve diabetes by reducing plasma glucose, HbA1c, and EPO levels and increasing the antioxidant capacity of erythrocytes [104].
Complications caused by diabetes are also a leading cause of harm to human health, such as diabetic nephropathy [105]. Research reported that OA could protect rats against diabetic nephropathy by restoring plasma aldosterone and renal injury molecule-1 [106]. In addition, advanced glycosylation end products, such as renal N-(carboxymethyl) lysine, HbA1c, and glycosylated albumin, are also related to the development of diabetic nephropathy [107]. OA was able to inhibit diabetic nephropathy via a reduction of the level of renal N-(carboxymethyl) lysine, HbA1c, urinary albumin, and urine glycated albumin, as well as increasing the level of plasma insulin and renal creatinine clearance [108]. Furthermore, OA could also restore the damaged renal structure by increasing insulin secretion, renal units, and endothelial-selective adhesion molecules, and decreasing urinary albumin/creatinine levels [109].
There is accumulating evidence that OA cures diabetes by decreasing inflammation, reducing oxidative stress, and protecting endothelial cell function. Furthermore, OA could enhance the glucose–lipid metabolism in diabetic rats, restore blood components damaged by high glucose levels, and alleviate diabetic nephropathy problems. To summarize, OA in the treatment of diabetes mellitus has shown tremendous potential and is supported by numerous pieces of research; however, this research may require additional clinical trials to confirm.
2. Anti-Cardiovascular Diseases Effects
2.1. Anti-Stroke
Stroke is one of the main causes of increased mortality [110], which is affected by inflammation, oxidative stress, and nerve damage [111].
The key mechanism in the formation of ischemic stroke is oxidative stress [112], which also causes neuronal apoptosis, inflammation, and nerve injury [113]. It was reported that OA reduced cerebral ischemic stroke damage by increasing the level of mitochondrial antioxidant α-tocopherol (α-TOC) and GSH, as well as decreasing the leakage of the damage marker lactate dehydrogenase (LDH) [114]. Furthermore, OA was able to improve oxidative stress in brain-injured rats; the results showed that OA treatment significantly increased the activity of SOD, GSH-Px, mitochondrial membrane potential (MMP), and succinate dehydrogenase (SDH), and decreased MDA and LDH levels [115]. Meanwhile, OA also could restrain the blood–brain barrier indicator occludin, matrix metalloproteinase 9 (MMP9), and Evans blue leakage, and inhibit oxidative indicator dihydroethidium fluorescence and MDA expression [116]. In addition, heme oxygenase-1 (HO-1) is the most effective antioxidant response element, and glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) is able to regulate HO-1 in controlling oxidative stress [117]. OA attenuated cytotoxicity and ROS via the regulation of the GSK-3β/HO-1 signal in rats [118].
一般来说，天然产物来源的OA具有神经保护功能，如改善小鼠的血脑屏障、减少神经损伤和脑水肿;该机制主要与氧化损伤的改善有关。然而，脑卒中治疗中的OA是否具有更有希望的机制还有待确定。
2.2. 心脏保护
心脏病的死亡率很高，死亡人数仍在上升[119]。氧化应激是心脏病的重要原因;ROS表达升高会导致心肌细胞功能障碍和损伤[120]。研究表明，OA通过降低脂质过氧化产物的水平来促进心脏的抗氧化能力[121]。此外，OA能够通过调节HO-1/Nrf2来增加SOD和GS，并降低MDA和GP[122]。同时，OA通过改善大鼠的炎症反应、MDA、SOD、GPx和心脏重量来预防CVDs[123]。此外，OA可以通过增加抗氧化能力和降低细胞凋亡信号转导caspase-3和BAX活性，增加Bcl-2活性来改善心肌细胞凋亡[124,125]。
内皮素1（Endothelin 1， ET-1）加重心血管疾病（CVDs）的发生[126]，OA可通过调节ET-1的表达来抑制心肌细胞损伤[12]。此外，ET-1和NF-κB可调节心脏中的纤维化过程，并促进心脏组织中纤连蛋白的表达[127]。OA可以通过减少NF-κB和ET-1的激活来改善大鼠的纤维化心脏[128]。此外，Akt/mTOR加剧了心肌重塑的病理过程[129];OA通过降低Akt和mTOR水平来抑制血管重塑，从而起到心脏保护作用[130]。此外，OA具有抑制磷脂酶C介导的血小板聚集的能力，从而有助于预防心血管血栓形成[131]。
因此，目前的研究表明，OA可以治疗多种心脏病，以及预防心脏纤维化和心脏重塑过程。其机制包括抑制炎症、氧化应激和改善血管收缩因子的表达。
2.3. 抗动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（Atherosclerosia， AS）是CVD的潜在病理学[132]。OA可以通过抑制氧化应激、内皮功能障碍和脂质沉积等多种病理发展来预防AS。氧化应激被认为是AS的关键机制[133]。研究表明，OA可能通过抑制脂蛋白受体1（lipoprotein receptor 1， LOX-1）、ROS以及缺氧诱导因子1 α（HIF-1α）的水平来保护HUVECs损伤[134]。此外，OA已被证实可以通过降低ROS和LOX-1的水平以及提高Nrf2/HO-1的水平来减轻HUVECs的损害[135]。
PPARγ被认为是一种配体激活的转录因子，可调节糖脂代谢，脂联素可促进脂肪酸生物合成并抑制肝脏糖异生[136]。OA可以通过增加PPARγ和脂联素受体1（AdipoR1）水平来降低脂质并增强高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c），从而降低AdopoR2水平[137]。
Farnesoid-X-receptor， FXR与胆汁代谢有关[138]，血管紧张素1-7（Ang1-7）被认为是AS保护因子[139]。发现OA通过调节FXR和Ang1-7的表达来降低大鼠的脂质水平[13]。此外，OA抑制iNOS的表达，从而延缓主动脉瓣狭窄的进展[140]。
综上所述，OA可以通过保护HUVECs、减少炎症因子和脂质积累来减少血管脂质斑块面积并治疗AS。
This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/molecules29040758
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