视觉疲劳的主要原因与眼外角膜表面和眼底视网膜的结构损伤或功能下降有关[24，25，31]。多不饱和脂肪酸缓解视觉疲劳的主要机制详见图1。

眼表角膜富含感觉神经，是重要的屈光介质，也是维持眼表稳态的关键[23]。然而，眼表高度暴露在外界，环境中的强光和氧气刺激往往会损害角膜的结构和功能，导致泪液量减少，角膜敏感性增加[23，24，25，85]和进一步干眼症，这可能导致一系列视觉疲劳症状的发作， 如畏光和视力模糊。ω-3多不饱和脂肪酸和ω-6多不饱和脂肪酸是细胞磷脂膜的重要组成部分，被认为对维持细胞功能至关重要[86]。据报道，摄入ω-3多不饱和脂肪酸可能会影响角膜的神经结构，对角膜健康有重要作用[87]。膳食补充ω-6多不饱和脂肪酸的LA和GLA也被证明可促进屈光性角膜切除术后眼表泪液的产生并减少干眼症[88，89]，从而缓解视觉疲劳的发作。目前，大多数研究支持高水平的ω-3多不饱和脂肪酸与干眼症的发生呈负相关，而高ω-6：ω-3比值与干眼症和眼部不适的频繁发生呈正相关[90]。临床研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸可减少干眼人群眼表炎症[91，92]，从而有效缓解视觉疲劳。同时，一项双盲临床试验发现，连续口服ω-3多不饱和脂肪酸（360mg/d EPA + 240 mg/d DHA）30 d可显著降低干眼症患者的泪液蒸发率并增加眼表泪液分泌，有效缓解干眼症和眼部不适[93]。此外，口服ω-3 PUFAs显著改善了干眼人群泪液渗透压和TBUT评分的降低，表明ω-3 PUFAs提高了泪膜的内在稳定性。数据显示，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是一种蛋白水解酶，在眼表诱导炎性细胞因子和炎症反应，在干眼症和眼表疾病中起重要作用[94]。该试验还表明，口服ω-3多不饱和脂肪酸可显着降低MMP-9和眼表疾病指数（OSDI）评分。这支持ω-3 PUFAs减少眼表上皮的高渗应激，同时直接减少眼表炎症[95]，从而有效减少视觉疲劳和眼部不适。同时，越来越多的证据证实，与单次补充ω-3多不饱和脂肪酸相比，联合补充ω-6多不饱和脂肪酸和ω-3多不饱和脂肪酸对改善眼表健康和缓解眼表干燥有更显着的作用。一项动物研究表明，与单次补充多不饱和脂肪酸（EPA和DHA或GLA）相比，联合补充ω-3多不饱和脂肪酸和ω-6多不饱和脂肪酸（EPA+DHA和GLA）可显著改善大鼠眼内压升高（IOP），并进一步防止眼压升高诱导的视网膜细胞结构和神经胶质细胞活化[96].在一项双盲、随机和对照试验中，138名干眼症患者被给予富含ω-3 PUFAs和ω-6 PUFAs、维生素和锌的补充剂胶囊，每天服用三次，持续三个月。结果显示，富含ω-3 PUFAs和ω-6 PUFAs的补充剂可显著降低干眼症人群中人白细胞抗原-DR（HLA-DR）的表达，HLA-DR是结膜上皮的炎症标志物，干眼症不适有所改善[97]。

综上所述，口服多不饱和脂肪酸，特别是ω-3多不饱和脂肪酸与DHA和EPA，可能具有改善泪膜稳定性和泪液体积的作用，减少MMP-9在眼表的表达量，降低炎症程度，从而起到缓解视觉疲劳的作用。此外，与单次补充ω-3多不饱和脂肪酸相比，ω-6多不饱和脂肪酸与ω-3多不饱和脂肪酸的联合补充显示出更好的眼表改善，这表明ω-3多不饱和脂肪酸与ω-6多不饱和脂肪酸的配给摄入量更有利于帮助眼睛健康。

多不饱和脂肪酸是维持视网膜稳态以及促进其健康发育的重要组成部分之一[98]。视网膜富含几种多不饱和脂肪酸，例如DHA和AA，前者对于维持感光细胞的存活很重要[19]，通过激活ERK / MAPK信号通路促进大鼠视网膜光感受器在体外和氧化应激条件下的存活[99].或者，它通过调节Bcl-2家族促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的水平，选择性地保护光感受器免受氧化应激[100]。此外，DHA可以通过1-脂氧合酶-1转化为神经保护D15（NPD1），进而进一步诱导抗凋亡并抑制促凋亡蛋白，从而对光感受器发挥细胞保护、抗炎和促生存修复信号。此外，在视网膜受损小鼠的眼睛中可以观察到DHA的显着降低和ω-6/ω-3比率的显着增加[19]。这反映了DHA在视网膜中的基本和重要作用。相反，花生四烯酸（包括前列腺素、凝血剂、白三烯和脂氧合酶）的AA代谢与炎症途径的激活和小胶质细胞的调节有关[101，102，103]。

由于人体合成的ω-3多不饱和脂肪酸不足以维持生物体的所有重要活动，因此多不饱和脂肪酸的膳食补充途径尤为重要[104]。据报道，膳食补充ω-3多不饱和脂肪酸可有效预防视网膜损伤，从而进一步发挥其对视觉疲劳的作用。据报道，富含ω-3多不饱和脂肪酸的亚麻籽油通过激活Nrf2-HO-1信号传导和下调NF-κB p65表达来保护视觉功能，以减少可见光诱导的氧化应激和视网膜炎症损伤[105]。临床研究进一步证实，30例视觉疲劳个体在补充亚麻籽油软胶囊101 d后，视觉疲劳症状明显减轻，双眼视力持续性为70.3%，总有效率为51%，差异显著，证实膳食补充ω-3 PUFAs可有效缓解视觉疲劳[106]。Fuminori等人[28]连续补充富含ω-3多不饱和脂肪酸的ω-3多不饱和脂肪酸，特别是鱼油（DHA 783 mg/d和EPA 162 mg/d）、越橘提取物（含花青素59 mg/d）和木犀草素（17.5 mg/d）的组合制剂，连续4周显著改善视觉疲劳患者的症状。因此，越来越多的研究支持增加ω-3多不饱和脂肪酸的饮食水平可以促进人类健康。研究还证实，膳食中补充ω-3多不饱和脂肪酸对预防或减少眼部炎症很重要，例如，补充富含DHA和EPA的鱼油已被证明可以减少早产儿的视网膜损伤，从而修复婴儿视力功能受损[107]。此外，鱼油的膳食补充途径也有效减少ROS的产生，减少促炎因子的释放，从而有效抑制视网膜血管内皮中炎症因子的水平[21]。临床研究还表明，口服3个月omega-3（EPA和DHA）可显著抑制年轻和老年女性血液中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生[21]。促炎因子的表达，如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[108]。此外，在动物研究中观察到，在膳食中补充EPA + DHA或鱼油1-6周后，C57BL/6小鼠血浆中IL-5β、IL-6和TNF-α的产生显着降低[109，110]。

此外，衰老伴随着RPE细胞活力的下降，导致其抗氧化和自愈能力减弱，使视网膜黄斑更容易受到不良反应，导致AMD，从而进一步加剧视觉疲劳[24，111]。流行病学、临床和实验研究表明，补充ω-3多不饱和脂肪酸与AMD呈负相关，而ω-6多不饱和脂肪酸的增加会增加这种风险[112]。较高水平的EPA和DHA摄入量均有助于在中期预防或延缓AMD的发作[113]。

据报道，ω-6和ω-3联合摄入可显著调节体内PUFAs的数量或比例，从而降低视网膜损伤程度[114，115]。膳食补充DHA和EPA可有效调节体内AA、DHA和EPA的比例[116]。高水平的LA摄入量可以显着降低AMD的风险;相反，高水平的DHA摄入与AMD的风险呈负相关[117]。此外，与单独补充EPA + DHA或GLA相比，EPA + DHA + GLA饮食显着降低了视网膜受损大鼠神经胶质细胞的活化，并且可有效保护视网膜的结构完整性[96]。这些研究表明，与单一ω-3 PUFAs或ω-6 PUFAs补充剂相比，不同ω-3和ω-6 PUFAs组合的饮食可能更有助于改善受损视网膜，这表明ω-3 PUFAs水平的调节和ω-6/ω-3 PUFAs的比率在视网膜保护功能中很重要。据报道，在动物和人类的饮食中，稳定的ω-6/ω-3比值在1：1-4：1范围内是适当的平衡比值，更有利于机体的健康[118]。然而，在眼睛研究中尚未明确报告ω-6 / ω-3比值的最佳范围。

总之，口服补充ω-3多不饱和脂肪酸，尤其是DHA和EPA，不仅能有效缓解视觉疲劳，还能改善干眼症[119]或眼睛出现的其他不良反应[120]。这些研究还再次表明，膳食补充ω-3多不饱和脂肪酸可以通过多种途径对视觉疲劳产生影响，包括抗氧化和抗炎以及抗凋亡，ω-3多不饱和脂肪酸与ω-6多不饱和脂肪酸摄入量的比例对眼睛健康和视觉疲劳缓解程度具有重要意义，但似乎没有报道研究检查两者在眼睛健康方面的最佳比例。这可能是未来研究的一个方向。表1总结了PUFAs改善眼表和眼底损伤程度，从而发挥视觉疲劳缓解作用的机制。