Ewinakumab, inhibitor ANGPTL3 w leczeniu dyslipidemii

Ewinakumab, inhibitor ANGPTL3 w leczeniu dyslipidemii: Comparison

Please note this is a comparison between Version 2 by Weronika Adach and Version 1 by Weronika Adach.

ANGPTL3 inhibitors
evinacumab
familial hypercholesterolemia
LDL cholesterol

1. Homozygotycznus Fa rodzinna himilial Hypercholesterolemia

Homozygotycznus familia hil hypercholesterolemia rodzinna (HoFH) dotyka średnio 1 na 300 000 osób. Jest to bardzo rzadkiaffects an average of 1 in 300,000 subjects. It is a very rare genetyczne zaburzenie metabolizmuic disorder of lipoprotein. Jest to spowodowane mutacjami w obu metabolism. It is caused by mutations in both allelach genues of the LDL receptora LDL (LDLR), rzadziej mutacjami w gene and less often by mutations in APOB, the ligandzie dla LDLR i konwertazy probiałkowej subtylizyny keksiny typu for LDLR and proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9), białka a protein that degradującegoes LDLR [ 1 ]. Wyższe poziomy cholesteroluHigher levels of low-density lipoprotein o małej gęstościcholesterol (LDL-C) charakteryzują się zmianami genetycznymi, które nie wykazują ekspresji are characterized by genetic changes that show no expression of the LDL receptora LDL ( (null homozygoty zerowe), w porównaniu ze zmianami z dwoma niezerowymies), compared to changes with two non-zero allelami lub jednym zerowym i jednym niezerowymes or one zero and one non-null homozygotami, które tylko częściowo zmniejszają aktywnośćes, which only partially reduce the LDL receptora LDL activity [ 2 , 3]. MThese mutacje te upośledzają funkcję wątroby polegającą na usuwaniutions impair the function of the liver to remove LDL-C z krwioobiegu, co skutkuje wysokim poziomemfrom the bloodstream, resulting in high total cholesterolu całkowitego i and LDL-C [ 4 ]. Dla porównania, cząsteczki LDL, które wiążąIn comparison, LDL particles that bind PCSK9, są celem are targeted for lysosomal degradacji i zniszczenia w lizosomach. Mutacje powodujące utratę funkcji genution and destruction. Loss-of-function mutations of the PCSK9 obniżają poziomgene decrease the level of LDL-C i zmniejszają ryzyko zawału mięśnia sercowego u osób rasy białej i czarnej oraz zmniejszają ryzyko udaru mózgu u osób rasy czarnej. Można stwierdzić, żeand lower the risk of myocardial infarctions in white and black persons and reduce the risk of stroke in black persons. It can be concluded that PCSK9 inhibitory PCSK9 zapobiegają miażdżycowemu zdarzeniu sercowo-naczyniowemus prevent an atherosclerotic cardiovascular event [ 1 ].

Pacjtienci z HoFH od urodzenia mają bardzo wysoki poziomts with HoFH have very high levels of LDL-C, co skutkuje wysokim ryzykiem przedwczesnej miażdżycy i innych chorób sercowo-naczyniowych. Klinicznie HoFH from birth, which result in high risks of premature atherosclerosis and other cardiovascular diseases. Clinically, HoFH is charakteryzuje się stężeniemcterized by an LDL-C level > 500 mg/dlL (>13 mmol/lL). Statyny i leki hipolipemizujące są w dużej mierze zależne od aktywnościins and lipid-lowering drugs are largely dependent on the activity of the LDL receptora LDL; dlatego u pacjentów z dwoma; therefore, in patients with two null allelami zerowymi mogą wykazywać zmniejszoną skuteczność. Dlatego większość pacjentów z HoFH nie osiąga zalecanych w wytycznych poziomówes, they may show diminished efficacy. Therefore, most patients with HoFH do not achieve guideline-recommended levels of LDL-C pomimo leczenia wieloma lekamidespite treatment with multiple agents [ 3 ]. NiestetUnfortunately, mutacje u pacjentów z hitions in patients with familial hypercholesterolemią rodzinną wiążą się ze zwiększonym (nawet 3,8-krotnie) prawdopodobieństwem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w wieku poniżej 55 lata are associated with an increased probability (up to 3.8 times) of myocardial infarctions under the age of 55 years [ 5 ].]. WczesneEarly rozpoznanie FH i obserwacja, z kompleksową opieką podłużną, ze szczególnym uwzględnieniem niedrożności i zwężenia zastawki aortalnej, mają kluczowe znaczenie w zapobieganiu przedwczesnej miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowejdiagnosis of FH and follow-up, with comprehensive longitudinal care and particular emphasis on aortic valve obstruction and stenosis, are of key importance in the prevention of premature atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) [ 2 ].

ZAccordingodnie z wytycznymi to the 2019 guidelines of the European Society of Cardiology (ESC) i and the European Society of Atherosclerosis (EAS) z 2019 r. poziom, LDL-C powinien być niższy niż 1,levels should be below 1.42 mmol/L (55 mg/dL) u pacjentów z bardzo dużym ryzykiemin patients at very high risk of ASCVD, poniżej 1,below 1.81 mmol/lL (70 mg/dl) u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka i poniżej 2,L) in patients at high risk, and below 2.59 mmol/lL (100 mg/dl) u pacjentów z grupy umiarkowanego ryzykaL) in moderate-risk patients [ 5 ].

2. Układ białek ANGPTL3, 4 i 8 – charakterystyka i rola w m, and 8 Protein System-Characteristics and Role in Lipid Metabolizsmie lipidów

Białka podobnThe do angiopoetynietin-like proteins (ANGPTL) to rodzina białek składająca się z członków 1–8 s) are a family of proteins consisting of members 1–8 of the angiopoetyn, które różnią się pod względem ekspresji tkankowej iietins, which differ in terms of tissue expression and regulacji. Każdy z nich składa się ze wspólnej domeny na końcution. They each consist of a common domain at the aminowym (N-koniec), domeny typu terminus (N-terminal), a coiled-coil coil domain (CCD), domeny podobnej do fibrynogenua fibrinogen-like domain (FLD) na C-końcu grupy karboksylowej iat the C-terminus of the carboxyl, and a linker regionu łącznikowegon. Angiopoetyna-8 różni się od innychietin-8 differs from the other ANGPTL tym, że nie zawiera domeny podobnej do fibrynogenu na C-końcus in that it does not contain a fibrinogen-like domain at the C-terminus [ 6 ]. Białka ANGPTL należą do rodziny czynników wzrostu śródbłonka naczyniowegoproteins belong to the vascular endothelial growth factor (VEGF) i odgrywają różne role w procesach family and play various roles in biologicznych i patal and pathologicznych, w tymal processes, including hormone regulacji hormonalnej,tion, glucose metabolizmie glukozy ism, and insulinooporności resistance [ 7 ].

ANGPTL3, ANGPTL4, iand ANGPTL8 są najważniejsze w metabolizmieare most important in lipoprotein, ponieważ są odpowiedzialne za metabolism because they are responsible for the metabolizm trójglicerydów (TG) - bogatych w triglicerydysm of triglycerides (TGs)—rich lipoproteins (chylomikronycrons, VLDL) - poprzez hamowanie aktywności lipazy—by inhibiting the activities of lipoproteinowej lipase (LPL), VLDL i LDL za pośrednictwem hamowanie lipazy śródbłonkowej, and LDL mediated by the inhibition of endothelial lipase (EL) [ 6 , 8 ]. Aktywność LPL jest zmniejszana poprzez zmianę kLPL activity is reduced by changing the conformacji ztion from homodimerycznej, która jestic, which is biologicznie aktywna, naally active, to biologicznie nieaktywną lubally inactive, or monomerycznąic. LPL tois an enzym wytwarzany w komórkach tłuszczowych i mięśniowych, który ogranicza szybkośće produced in fat and muscle cells that limits the rate of hydrolizyysis of TG-rich lipoprotein bogatych w TG do wolnych kwasów tłuszczowychs to free fatty acids (FFA). Gdy tenWhen this proces jest zaburzony, w osoczu dochodzi do ciężkiej hiss is disturbed, severe hypertriglicerydemii yceridemia occurs in plasma [ 9]. NajThe bardziej znanymest-known ANGPTL jestis ANGPTL3, który został odkryty w 1999 rokuwhich was discovered in 1999. ANGPTL3 jestis produkowany w wątrobie. W następnym rokuced in the liver. In the following year, 2000, odkryto ANGPTL4, który jest wytwarzany w wątrobie, mięśniach szkieletowych, tkance tłuszczowej, jelitach, mózgu i sercu. Dodatkowo was discovered, and it is produced in the liver, skeletal muscle, adipose tissue, gut, brain, and heart. Additionally, ANGPTL8 został odkryty w 2012 roku, a jego głównym źródłem jest tkanka tłuszczowa i wątrobawas discovered in 2012, and its main source is adipose tissue and the liver [ 10 ].

ANGPTL3, 4, i 8 kand 8 controlują dostępność lipoprotein bogatych w the availability of triglicerydy, LDL i cholesteroluyceride-rich lipoproteins, LDL, and high-density lipoprotein o dużej gęstościcholesterol (HDL-C), w zależności od stanu odżywienia organizmudepending on the nutritional status of the body, temperatury i aktywności fizycznej, poprzeze, and physical activity, by regulację wydzielania LPL. Aktywność LPL wzrasta po posiłku, ating LPL secretion. LPL activity is increased after a meal, and triglicerydy są magazynowane w białej tkance tłuszczowejycerides are stored in the white adipose tissue of WAT. Natomiast po posiłku aktywność LPL jest zmniejszona w sercu, brązowej tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych przezIn contrast, after a meal, LPL activity is reduced in the heart, brown adipose tissue, and skeletal muscle by ANGPTL3 i 8 (ekspresja and 8 (ANGPTL8 jest szczególnie zwiększona). Odwrotna sytuacja ma miejsce podczas postu, kiedy aktywność LPL wzrasta w sercu, brunatnej tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych. W białej tkance tłuszczowej aktywność LPL na czczo jest zmniejszana przezexpression is especially increased). The opposite occurs during fasting, where LPL activity increases in the heart, brown adipose tissue, and skeletal muscle. In white adipose tissue, the activity of LPL during fasting is reduced by ANGPTL4 [ 11 , 12 , 13 , 14 ,15 ] (Figure Rysunek 1 1).

Rycina 1. Regulation of triglycjaeride metabolizmu trójglicerydów w sercu, mięśniach, brązowej i białej tkance tłuszczowej przezsm in heart, muscle, brown adipose tissue, and white adipose tissue by ANGPTL3, ANGPTL4 i, and ANGPTL8. Skróty: TG – trigliceryd; TLR – Abbreviations: TG triglyceride; TLR—triglyceride-rich lipoproteina bogata w triglicerydy; LPL – lipaza lip; LPL—lipoproteinowa lipase; ANGPTL3 — białko podobne do angiopoetyny—angiopoietin-like protein 3; ANGPTL4 — białko podobne do angiopoetyny—angiopoietin-like protein 4; ANGPTL8 — białko podobne do angiopoetyny 8. Do przygotowania rysunku wykorzystano—angiopoietin-like protein 8. The following was used in the preparation of the figure: https://smart.servier.com (bfreezpłatny dostęp; 20 października 2022 r.-access; 20 October 2022).

ANGPTL3, oprócz wpływu na LPL zmniejsza również aktywność EL, co prowadzi do spowolnieniaapart from its effect on LPL, also reduces the activity of EL, which leads to a slowdown in the metabolizmusm of triglyceride-rich lipoprotein bogatych w triglicerydy s [ 16 ].

3. ANGPTL3, 4, i 8 jako band 8 as Biomarkery ryzyka sercowo-naczyniowegos of Cardiovascular Risk

KiSeveralka publikacji donosi, że niedobór cations have reported that ANGPTL3 chroni przed chorobą wieńcowądeficiency protects against coronary artery disease (CAD). Według badańAccording to the research of Stitziela i wsp. u osób z całkowitym niedoborem et al., in subjects with complete ANGPTL3 w tętnicach wieńcowych brakowało blaszki miażdżycowejdeficiency, the coronary arteries lacked atherosclerotic plaque [ 12 ]. Ponadto zdrowi pacjenci wykazywali niższe stężeniaMoreover, healthy patients showed lower concentrations of ANGPTL3 w porównaniu z pacjentami, którzy doświadczyli zawału mięśnia sercowego (MIcompared to patients who experienced myocardial infarctions (MIs) [ 12 ]. U pacjentów ze stężeniemIn patients with ANGPTL33 concentrations of 18–271 ng/ml ryzyko zawału serca zmniejszało się nawet L, the risk of a heart attack was reduced by up to 29%. Naukowcy wykazali również związek mutacji powodującej utratę funkcjiResearchers also demonstrated an association of the loss-of-function (LOF) wmutation in ANGPTL3 with ANGPTL3the z ryzykiem CAD. Poziomisk of CAD. The levels of low-density lipoprotein o małej gęstości LDL-C, HDL-C o dużej gęstości i TG zależą od LOF whigh-density HDL-C, and TGs are dependent on the LOF in ANGPTL3. Pacjtienci z mutacją LOF wykazywali 34% zmniejszenie ryzyka CAD w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli nosicielami mutacji LOF. Ponadto pacjenci z mutacją LOF wykazywali o 11% niższy poziomts carrying the LOF mutation showed a 34% reduction in the risk of CAD compared to patients who did not carry the LOF mutation. In addition, patients with the LOF mutation showed 11% lower total cholesterolu całkowitego, 12% niższy poziom LDL i 17% niższy poziom TG w porównaniu z pacjentami bez mutacji. Oprócz faktu, że utratalower LDL, and 17% lower TG levels compared to those without the mutation. In addition to the fact that the loss of ANGPTL3 zwiększa aktywność LPL, prowadząc do zmniejszenia TG iincreases LPL activity, leading to a reduction in TGs and LDL-rich lipoprotein bogatych w LDL, może wpływać na wrażliwość na insulinę i odgrywać ważną rolę ws, it may affect insulin sensitivity and play an important role in glucose hemostazie glukozysis [ 12 ].

WIn innym badaniu wpływuanother study on the effects of ANGPTL3 i 4 na CAD zespół Sun i in. przedstawił wyniki badania z udziałemand 4 on CAD, the team of Sun et al. presented the results of a study involving 305 pacjentów. Wysoki poziomtients. A high level of ANGPTL3 był ściśle związany z ciężkością zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych, natomiast poziom was closely related to the severity of atherosclerotic lesions in the coronary vessels, while the level of ANGPTL4 był obniżony. Poziomy tych glikwas reduced. The levels of these glycoprotein mogą mieć znaczący wpływ na rozwójs may have significant impacts on the development of CAD [ 17 ]. W innym badaniu wykazano związek między mutacjami inaktywującymi genAnother study showed the relationship between mutations inactivating the ANGPTL4 a ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badanie to obejmowało ponad 42 000 osóbgene on the risk of ischemic heart disease. This study included over 42,000 subjects. Dewey i in. wet al. in 2017 roku udowodnili, że obniżenie poziomu TG, proved that the reductions in the levels of TGs, total cholesterolu całkowitego i, and LDL-C było spowodowane inaktywacją were caused by the inactivation of ANGPTL4 przezthrough the heterozygotyczną mutacjęus mutation E40k. Pacjenci z tą mutacjątients with this ANGPTL4 wykazywali o 19% mniejsze ryzyko choroby niedokrwiennej sercamutation showed a 19% lower risk of coronary heart disease [18 ]. W podobnym badaniu prowadzonym przezIn a similar study led by Stitziela i wsp. pacjenci z mutacją et al., patients with the E40K ANGPTL4 wykazywali o około 35% niższe stężenie TG. Dodatkowo ryzyko choroby niedokrwiennej serca było o 53% niższe. Jednak nie zaobserwowano znaczącego wpływu mutation showed about 35% lower TG concentration. Additionally, the risk of coronary heart disease was 53% lower. However, no significant effect of ANGPTL4 p.E40K naon LDL-C was observed [ 19 ]. Zespół badawczyThe research team of Gusarovej i in. wykazali wpływ mutacjia et al. showed the effect of the E40K ANGPTL4 na zmniejszenie ryzyka cukrzycy typu 2 omutation on the reduction of the risk of type-2 diabetes by 12%. Badanie to przeprowadzono na 58 000 uczestników badaniaThis study was conducted on 58,000 participants in the DiscovEHR Study [ 20]. PodobnSimilar re wyniki przedstawił zespółsults were presented by the team of Klarin et al. w badaniu 310 000 osób. Oceniono wpływ utraty funkcjiin a study of 310,000 subjects. The effect of the loss-of-function (LOF) mutacji ANGPTL4 na ryzyko choroby niedokrwiennej serca i cukrzycy typu 2. Wykazano, że ryzyko choroby niedokrwiennej serca zmniejszyło się o 16%, a ryzyko cukrzycy typu 2 omutation on the risk of ischemic heart disease and type-2 diabetes was assessed. It was shown that the risk of ischemic heart disease was reduced by 16% and the risk of type 2 diabetes was reduced by 12% [ 21 ].

4. Evinacumab-Struktura ewinakumabu i mcture and the Mechanizm działasm of Actionia

Ewvinakcumab (Evkeeza ^® ®; dawniformejrly RENG1500) to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne, hamujące krążącyis a fully human monoclonal antibody, inhibiting circulating ANGPTL3, które zostało wynalezione przez firmę which was invented by Regeneron Pharmaceuticals Inc. [ 3 ] i wyprodukowane metodą hodowli komórkowej z genetycznie zmodyfikowanymi rekombinowanymi komórkami jajnika chomika chińskiegoand manufactured with the use of the cell culture method with genetically engineered recombinant Chinese hamster ovary cells [ 22 ]. Ewinakumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG4 składającym się z dwóch ludzkich łańcuchów ciężkichvinacumab is an IgG4 monoclonal antibody consisting of two disulfide-linked human heavy chains (453 aminokwasy każdy) połączonych wiązaniami dwusiarczkowymi i ludzkich łańcuchów lekkich kappa acids each) and human kappa light chains (214 aminokwasów). Łańcuchy ciężkie są kowalencyjnie połączone wiązaniami dwusiarczkowymi z łańcuchami lekkimi acids). Heavy chains are covalently linked by disulfide bonds to light chains [ 22 ]. Ewvinakumab został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w lutymcumab was approved by the US Food and Drug Administration on February 2021 r. orazand the Europejskąan Medicines Agencję Leków y (EMA) w czerwcuin June 2021 r. i jest obecnie dostępny na rynku pod nazwą handlową and is now available on the market under the trade name Evkeeza do leczenia pacjentów dorosłych i młodzieżyto treat adult and adolescent patients (≥12 lat) zyears) with homozygotyczną rodzinną hius familial hypercholesterolemia [ 23 ]. Zalecana dawka tego nowego leku wynosi The recommended dose of this new drug is 15 mg/kg, podawana w infuzji dożylnejadministered by intravenous infusion (IV) przez godzinę raz w miesiącuover one hour once monthly [ 23 ]. PoAfter podaniu ewinakumab wiąże swój celadministration, evinacumab binds its target, ANGPTL3, i hamuje jego funkcję, co prowadzi do zwiększenia aktywności LPL i EL oraz obniżenia stężeniaand inhibits its function, leading to increased LPL and EL activities and lower TG, LDL-C i, and HDL-C w osoczuplasma levels [ 24 ]. MThe mechanizm związany z redukcjąsm associated with the reduction of LDL-C przez ewinakumab nie jest w pełni poznany; jednakże efekt ten jest niezależny odby evinacumab is not fully known; however, this effect is independent of the LDL receptora LDL, a zatem prawdopodobnie wynika z and, thus, probably due to the promowania przetwarzaniation of very-low-density lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i klirensu formowania się LDL w górę(VLDL) processing and the upstream clearance of LDL formation [ 12 , 13 , 14 , 15 , 24 ]. MThe mechanizm działania ewinakumabu sm of the action of evinacumab is

przedstawiono nasented in Figure rycinie 2 2.

RycFinagure 2. Ewvinakumab — cumab—mechanizm działania. Skrótysm of action. Abbreviations: ANGPTL3 — białko podobne do angiopoetyny—angiopoietin-like protein 3; EL – lipaza śródbłonkowa; IDL — lipoproteina o średniej gęstości (pozostałości VLDL—endothelial lipase; IDL—intermediate-density lipoprotein (VLDL remnants); IDL-R — receptor—intermediate-density lipoprotein o średniej gęstości (receptor (VLDL remnant receptor VLDL); LDL ——low-density lipoproteiny o małej gęstości; LDL-C ——low-density lipoproteina o małej gęstości; LDL-R — receptor—low-density lipoprotein o małej gęstości; LPL – lipaza receptor; LPL—lipoproteinowa lipase; VLDL ——very-low-density lipoproteina o bardzo małej gęstości. Do przygotowania rysunku wykorzystano. The following was used in the preparation of the figure: https://smart.servier.com (bfreezpłatny dostęp; 20 października 2022 r.-access; 20 October 2022).