Encyclopedia
Please note this is a comparison between Version 1 by Weronika Adach and Version 3 by Camila Xu.
Homozygous ftycznamilial hy hipercholesterolemia rodzinna (HoFH) affects an average of 1 in 300,000 subjects. It is a very rardotyka średnio 1 na 300 000 osób. Jest to bardzo rzadkie genetic disorder ofyczne zaburzenie metabolizmu lipoprotein metabolism. It is caused by mutations in both. Jest to spowodowane mutacjami w obu alleles of the LDLach genu receptora LDL (LDLR) gene and less often by mutations ini rzadziej mutacjami w APOB, the ligand forzie dla LDLR and proprotein convertasei konwertazy probiałkowej subtilisin kexin typezyny keksiny typu 9 (PCSK9), a protein thatbiałka degradesującego LDLR.
- ANGPTL3 inhibitors
- evinacumab
- familial hypercholesterolemia
- LDL cholesterol
1. Homozygoustyczna Familial Hyrodzinna hipercholesterolemia
Homozygous familitycznal hy hipercholesterolemia rodzinna (HoFH) affects an average of 1 in 300,000 subjects. It is a very rardotyka średnio 1 na 300 000 osób. Jest to bardzo rzadkie genetic disorder ofyczne zaburzenie metabolizmu lipoprotein metabolism. It is caused by mutations in both. Jest to spowodowane mutacjami w obu alleles of the LDL ach genu receptor a LDL (LDLR) gene and less often by mutations in, rzadziej mutacjami w APOB, the ligand forzie dla LDLR and proprotein convertase subtilisin kexin typei konwertazy probiałkowej subtylizyny keksiny typu 9 (PCSK9), a protein thatbiałka degradesującego LDLR [1][ 1 ]. HighWyższer levels of low-density poziomy cholesterolu lipoprotein cholesterolo małej gęstości (LDL-C) are characterized by genetic changes that show no expression of the LDL charakteryzują się zmianami genetycznymi, które nie wykazują ekspresji receptor (null a LDL (homozygotes), compared to changes with two non-zeroy zerowe), w porównaniu ze zmianami z dwoma niezerowymi alleles or one zero and one non-nullami lub jednym zerowym i jednym niezerowym homozygotes, which only partially reduce the LDL receptorami, które tylko częściowo zmniejszają aktywność receptora LDL [ 2 activity, [2][3]3]. These mMutations impair the function of the liver to removecje te upośledzają funkcję wątroby polegającą na usuwaniu LDL-C from the bloodstream, resulting in high totalz krwioobiegu, co skutkuje wysokim poziomem cholesterol andu całkowitego i LDL-C [4][ 4 ]. InDla comparison, LDL particles that bindporównania, cząsteczki LDL, które wiążą PCSK9 are targeted for lysosomal, są celem degradation and destruction. Loss-of-function mutations of thecji i zniszczenia w lizosomach. Mutacje powodujące utratę funkcji genu PCSK9 gene decrease the level ofobniżają poziom LDL-C and lower the risk of myocardial infarctions in white and black persons and reduce the risk of stroke in black persons. It can be concluded that PCSK9 i zmniejszają ryzyko zawału mięśnia sercowego u osób rasy białej i czarnej oraz zmniejszają ryzyko udaru mózgu u osób rasy czarnej. Można stwierdzić, że inhibitors prevent an atherosclerotic cardiovasculary PCSK9 zapobiegają miażdżycowemu zdarzeniu sercowo-naczyniowemu [ event1 [1]].
Paticjents withci z HoFH have very high levels ofod urodzenia mają bardzo wysoki poziom LDL-C from birth, which result in high risks of premature atherosclerosis and other cardiovascular diseases. Clinically, HoFH is, co skutkuje wysokim ryzykiem przedwczesnej miażdżycy i innych chorób sercowo-naczyniowych. Klinicznie HoFH characterized by ankteryzuje się stężeniem LDL-C level > 500 mg/dLl (>13 mmol/Ll). Statins and lipid-lowering drugs are largely dependent on the activity of the LDL yny i leki hipolipemizujące są w dużej mierze zależne od aktywności receptor; therefore, in patients with two null alleles, they may show diminished efficacy. Therefore, most patients witha LDL; dlatego u pacjentów z dwoma allelami zerowymi mogą wykazywać zmniejszoną skuteczność. Dlatego większość pacjentów z HoFH do not achieve guideline-recommended levels ofnie osiąga zalecanych w wytycznych poziomów LDL-C despite treatment with multiplepomimo leczenia wieloma lekami [ agents3 [3]]. UnforNiestunatelety, mutations in patients with familial hycje u pacjentów z hipercholesterolemia are associated with an increased probability (up to 3.8 times) of myocardial infarctions under the age of 55 yearsą rodzinną wiążą się ze zwiększonym (nawet 3,8-krotnie) prawdopodobieństwem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w wieku poniżej 55 lat [ [5]5 ].]. EaWczesne rly diagnosis of FH and follow-up, with comprehensive longitudinal care and particular emphasis on aortic valve obstruction and stenosis, are of key importance in the prevention of premature atherosclerotic cardiovascular diseaseozpoznanie FH i obserwacja, z kompleksową opieką podłużną, ze szczególnym uwzględnieniem niedrożności i zwężenia zastawki aortalnej, mają kluczowe znaczenie w zapobieganiu przedwczesnej miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej (ASCVD) [ 2 [2]].
Acc
Zgording to the 2019 guidelines of thenie z wytycznymi European Society of Cardiology (ESC) and the i European Society of Atherosclerosis (EAS), z 2019 r. poziom LDL-C levels should be below 1.powinien być niższy niż 1,42 mmol/L (55 mg/dL) in patients at very high risk of u pacjentów z bardzo dużym ryzykiem ASCVD, below 1.poniżej 1,81 mmol/Ll (70 mg/dL) in patients at high risk, and below 2.l) u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka i poniżej 2,59 mmol/Ll (100 mg/dL) in moderate-risk patientsl) u pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka [ 5 [5]].
2. Układ białek ANGPTL3, 4, and 8 Protein System-Characteristics and Role in Lipid M i 8 – charakterystyka i rola w metaboliszmie lipidów
ThBiałka podobne do angiopoietin-like proteins etyn (ANGPTLs) are a family of proteins consisting of members 1–8 of the ) to rodzina białek składająca się z członków 1–8 angiopoietins, which differ in terms of tissue expression andetyn, które różnią się pod względem ekspresji tkankowej i regulation. They each consist of a common domain at thecji. Każdy z nich składa się ze wspólnej domeny na końcu amino terminus (N-terminal), awym (N-koniec), domeny typu coiled-coil domain (CCD), a fibrinogen-like domain domeny podobnej do fibrynogenu (FLD) at the C-terminus of the carboxyl, and a linkerna C-końcu grupy karboksylowej i regionu łącznikowego. Angiopoietin-8 differs from the other etyna-8 różni się od innych ANGPTLs in that it does not contain a fibrinogen-like domain at the C-terminus tym, że nie zawiera domeny podobnej do fibrynogenu na C-końcu [ 6 [6]]. Białka ANGPTL proteins belong to the vascular endothelial growth factor należą do rodziny czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) family and play various roles ini odgrywają różne role w procesach biological and pathznych i patological processes, including hormoneznych, w tym regulation, glucosecji hormonalnej, metabolism, andzmie glukozy i insulin resistanceooporności [ 7 [7]].
ANGPTL3, ANGPTL4, andi ANGPTL8 are most important insą najważniejsze w metabolizmie lipoprotein metabolism because they are responsible for the , ponieważ są odpowiedzialne za metabolism of triglycerides (TGs)—richzm trójglicerydów (TG) - bogatych w triglicerydy lipoproteins (chylomicronskrony, VLDL)—by inhibiting the activities of - poprzez hamowanie aktywności lipazy lipoprotein lipaseowej (LPL), VLDL, and LDL mediated by the inhibition of endothelial lipase i LDL za pośrednictwem hamowanie lipazy śródbłonkowej (EL) [6][8][ 6 , 8 ]. Aktywność LPL activity is reduced by changing the cjest zmniejszana poprzez zmianę konformation fromcji z homodimeric, which isycznej, która jest biologically active, toznie aktywna, na biologically inactive, orznie nieaktywną lub monomericyczną. LPL is an enzyme produced in fat and muscle cells that limits the rate ofto enzym wytwarzany w komórkach tłuszczowych i mięśniowych, który ogranicza szybkość hydrolysis of TG-rich izy lipoproteins to free fatty acids bogatych w TG do wolnych kwasów tłuszczowych (FFA). When this Gdy ten process is disturbed, severe hy jest zaburzony, w osoczu dochodzi do ciężkiej hipertriglyceridemia occursicerydemii [ in9]. plNasma [9]. Thjbardziej best-knownznanym ANGPTL isjest ANGPTL3, which was discovered in 1999który został odkryty w 1999 roku. ANGPTL3 isjest produced in the liver. In the following yearkowany w wątrobie. W następnym roku, 2000, odkryto ANGPTL4 was discovered, and it is produced in the liver, skeletal muscle, adipose tissue, gut, brain, and heart. Additionally,, który jest wytwarzany w wątrobie, mięśniach szkieletowych, tkance tłuszczowej, jelitach, mózgu i sercu. Dodatkowo ANGPTL8 was discovered in 2012, and its main source is adipose tissue and thezostał odkryty w 2012 roku, a jego głównym źródłem jest tkanka tłuszczowa i wątroba [ liver10 [10]].
ANGPTL3, 4, and 8 ci 8 kontrol the availability ofują dostępność lipoprotein bogatych w triglyceride-rich lipoproteins, LDL, and high-densityicerydy, LDL i cholesterolu lipoprotein cholesterolo dużej gęstości (HDL-C), depending on the nutritional status of the bodyw zależności od stanu odżywienia organizmu, temperature, and physical activity, byy i aktywności fizycznej, poprzez regulating LPL secretion. LPL activity is increased after a meal, andcję wydzielania LPL. Aktywność LPL wzrasta po posiłku, a triglycerides are stored in the white adipose tissue of WAT. In contrast, after a meal, LPL activity is reduced in the heart, brown adipose tissue, and skeletal muscle by icerydy są magazynowane w białej tkance tłuszczowej WAT. Natomiast po posiłku aktywność LPL jest zmniejszona w sercu, brązowej tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych przez ANGPTL3 and 8 (i 8 (ekspresja ANGPTL8 expression is especially increased). The opposite occurs during fasting, where LPL activity increases in the heart, brown adipose tissue, and skeletal muscle. In white adipose tissue, the activity of LPL during fasting is reduced by jest szczególnie zwiększona). Odwrotna sytuacja ma miejsce podczas postu, kiedy aktywność LPL wzrasta w sercu, brunatnej tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych. W białej tkance tłuszczowej aktywność LPL na czczo jest zmniejszana przez ANGPTL4 [11][12][13][14][15][ 11 , 12 , 13 , 14 ,15 ] (Fig Rysurnek 1 ).
FRycigurena 1. Regulation of triglycerideja metabolism in heart, muscle, brown adipose tissue, and white adipose tissue by zmu trójglicerydów w sercu, mięśniach, brązowej i białej tkance tłuszczowej przez ANGPTL3, ANGPTL4, and i ANGPTL8. Abbreviations: TGSkróty: TG – triglyceride; TLR—triglyceride-richiceryd; TLR – lipoprotein; LPL—a bogata w triglicerydy; LPL – lipaza lipoprotein lipaseowa; ANGPTL3—angiopoietin-like protein — białko podobne do angiopoetyny 3; ANGPTL4—angiopoietin-like protein — białko podobne do angiopoetyny 4; ANGPTL8—angiopoietin-like protein 8. The following was used in the preparation of the figure — białko podobne do angiopoetyny 8. Do przygotowania rysunku wykorzystano: https://smart.servier.com (frbee-access; 20 October 2022zpłatny dostęp; 20 października 2022 r.).
ANGPTL3, apart from its effect on LPL, also reduces the activity of EL, which leads to a slowdown in the oprócz wpływu na LPL zmniejsza również aktywność EL, co prowadzi do spowolnienia metabolism ofzmu lipoprotein bogatych w triglyceride-richicerydy [ lipoproteins16 [16]].
3. ANGPTL3, 4, and 8 as Bi 8 jako biomarkers of Cardiovascular Risky ryzyka sercowo-naczyniowego
SeverKilkal publications have reported that kacji donosi, że niedobór ANGPTL3 deficiency protects against coronary artery diseasechroni przed chorobą wieńcową (CAD). According to the research of Według badań Stitziel et al., in subjects with completea i wsp. u osób z całkowitym niedoborem ANGPTL3 deficiency, the coronary arteries lackedw tętnicach wieńcowych brakowało blaszki miażdżycowej [ 12 ]. Ponatherosclerotic plaquedto zdrowi pacjenci [12]. Moreover, hewykalthzy patients showed lower concentrations of wali niższe stężenia ANGPTL3 compared to patients who experienced myocardial infarctions (MIs w porównaniu z pacjentami, którzy doświadczyli zawału mięśnia sercowego (MI) [12][ 12 ]. InU patients withcjentów ze stężeniem ANGPTL33 concentrations of 18–271 ng/mL, the risk of a heart attack was reduced by up tl ryzyko zawału serca zmniejszało się nawet o 29%. Researchers also demonstrated an association of the loss-of-functionNaukowcy wykazali również związek mutacji powodującej utratę funkcji (LOF) mutationw in ANGPTL3 withz the risk of CAD. The levels of low-densitryzykiem CAD. Poziomy lipoprotein o małej gęstości LDL-C, high-density HDL-C, and TGs are dependent on the LOF inHDL-C o dużej gęstości i TG zależą od LOF w ANGPTL3. Paticjents carrying the LOF mutation showed a 34% reduction in the risk of CAD compared to patients who did not carry the LOF mutation. In addition, patients with the LOF mutation showed 11% lower totalci z mutacją LOF wykazywali 34% zmniejszenie ryzyka CAD w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli nosicielami mutacji LOF. Ponadto pacjenci z mutacją LOF wykazywali o 11% niższy poziom cholesterolu całkowitego, 12% lower LDL, and 17% lower TG levels compared to those without the mutation. In addition to the fact that the loss of niższy poziom LDL i 17% niższy poziom TG w porównaniu z pacjentami bez mutacji. Oprócz faktu, że utrata ANGPTL3 increases LPL activity, leading to a reduction in TGs and LDL-richzwiększa aktywność LPL, prowadząc do zmniejszenia TG i lipoproteins, it may affect bogatych w LDL, może wpływać na wrażliwość na insulin sensitivity and play an important role in glucose ę i odgrywać ważną rolę w hemostasiszie glukozy [ 12 [12]].
IW inn another study on the effects of ym badaniu wpływu ANGPTL3 and 4 on CAD, the team of Sun et al. presented the results of a study involvingi 4 na CAD zespół Sun i in. przedstawił wyniki badania z udziałem 305 patients. A high level ofcjentów. Wysoki poziom ANGPTL3 was closely related to the severity of atherosclerotic lesions in the coronary vessels, while the level ofbył ściśle związany z ciężkością zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych, natomiast poziom ANGPTL4 was reduced. The levels of these glycbył obniżony. Poziomy tych glikoproteins may have significant impacts on the development of mogą mieć znaczący wpływ na rozwój CAD [17][ 17 ]. AW innother study showed the relationship between mutations inactivating theym badaniu wykazano związek między mutacjami inaktywującymi gen ANGPTL4 gene on the risk of ischemic heart disease. This research included over 42,000 subjectsa ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badanie to obejmowało ponad 42 000 osób. Dewey et al. ini in. w 2017 proved that the reductions in the levels of TGs, total roku udowodnili, że obniżenie poziomu TG, cholesterol, andu całkowitego i LDL-C were caused by the inactivation of było spowodowane inaktywacją ANGPTL4 through theprzez heterozygous mutationtyczną mutację E40k. Patients with thiscjenci z tą mutacją ANGPTL4 mutation showed a 19% lower risk of coronary heart diseasewykazywali o 19% mniejsze ryzyko choroby niedokrwiennej serca [18 [18]]. IW podobn a similar study led by ym badaniu prowadzonym przez Stitziel et al., patients with thea i wsp. pacjenci z mutacją E40K ANGPTL4 mutation showed about 35% lower TG concentration. Additionally, the risk of coronary heart disease was 53% lower. However, no significant effect ofwykazywali o około 35% niższe stężenie TG. Dodatkowo ryzyko choroby niedokrwiennej serca było o 53% niższe. Jednak nie zaobserwowano znaczącego wpływu ANGPTL4 p.E40K onna LDL-C was[ observed19 [19]]. ThZe research team of spół badawczy Gusarova et al. showed the effect of the ej i in. wykazali wpływ mutacji E40K ANGPTL4 mutation on the reduction of the risk of type-2 diabetes byna zmniejszenie ryzyka cukrzycy typu 2 o 12%. This research was conducted on 58,000 participants in the Badanie to przeprowadzono na 58 000 uczestników badania DiscovEHR Study[ [20]20]. Podobne Similar results were presented by the team of wyniki przedstawił zespół Klarin et al. in a study of 310,000 subjects. The effect of the loss-of-functionw badaniu 310 000 osób. Oceniono wpływ utraty funkcji (LOF) mutacji ANGPTL4 mutation on the risk of ischemic heart disease and type-2 diabetes was assessed. It was shown that the risk of ischemic heart disease was reduced by 16% and the risk of type 2 diabetes was reduced by na ryzyko choroby niedokrwiennej serca i cukrzycy typu 2. Wykazano, że ryzyko choroby niedokrwiennej serca zmniejszyło się o 16%, a ryzyko cukrzycy typu 2 o 12% [21][ 21 ].
4. Evinacumab-Structure and the Mktura ewinakumabu i mechanism of Actiozm działan
ia
Evwinackumab (Evkeeza ® ; formerlydawniej RENG1500) is a fully human monoclonal antibody, inhibiting circulatingto w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne, hamujące krążący ANGPTL3, which was invented byktóre zostało wynalezione przez firmę Regeneron Pharmaceuticals Inc. [3][ and3 manufactured] with the use of the cell culture method withi wyprodukowane metodą hodowli komórkowej z genetically engineered recombinant Chinese hamster ovaryycznie zmodyfikowanymi rekombinowanymi komórkami jajnika chomika chińskiego [ cells22 [22]]. Evwinacumab is an IgG4 monoclonal antibody consisting of two disulfide-linked human heavy chainskumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG4 składającym się z dwóch ludzkich łańcuchów ciężkich (453 amino acids each) and human kappa light chainskwasy każdy) połączonych wiązaniami dwusiarczkowymi i ludzkich łańcuchów lekkich kappa (214 amino acids). Heavy chains are covalently linked by disulfide bonds to light chainskwasów). Łańcuchy ciężkie są kowalencyjnie połączone wiązaniami dwusiarczkowymi z łańcuchami lekkimi [ 22 [22]]. Evwinacumab was approved by the US Food and Drug Administration on Februarykumab został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w lutym 2021 and the r. oraz European Medicinesjską Agencyję Leków (EMA) in Junew czerwcu 2021 and is now available on the market under the trade name r. i jest obecnie dostępny na rynku pod nazwą handlową Evkeeza to treat adult and adolescent patientsdo leczenia pacjentów dorosłych i młodzieży (≥12 years) withlat) z homozygous familial hytyczną rodzinną hipercholesterolemia [ [23]23 ]. ThZale recommended dose of this new drug iscana dawka tego nowego leku wynosi 15 mg/kg, administered by intravenous infusionpodawana w infuzji dożylnej (IV) over one hour onceprzez godzinę raz w miesiącu [ monthly23 [23]]. AfterPo administration, evinacumab binds its targetpodaniu ewinakumab wiąże swój cel, ANGPTL3, and inhibits its function, leading to increased LPL and EL activities and lower i hamuje jego funkcję, co prowadzi do zwiększenia aktywności LPL i EL oraz obniżenia stężenia TG, LDL-C, and i HDL-C plasmaw osoczu [ levels24 [24]]. ThMe mechanism associated with the reduction ofchanizm związany z redukcją LDL-C by evinacumab is not fully known; however, this effect is independent of the LDL przez ewinakumab nie jest w pełni poznany; jednakże efekt ten jest niezależny od receptor and, thus, probably due to thea LDL, a zatem prawdopodobnie wynika z promotion of very-low-densitywania przetwarzania lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) processing and the upstream clearance of LDL formationi klirensu formowania się LDL w górę [ 12 , 13 , 14 , 15 , 24 [12][13][14][15][24]]. ThMe mechanism of the action of evinacumab is presented inchanizm działania ewinakumabu przedstawiono Fna rycinigure 2 .FRycigurena 2. Evwinacumab—kumab — mechanism of action. Abbreviationszm działania. Skróty: ANGPTL3—angiopoietin-like protein — białko podobne do angiopoetyny 3; EL—endothelial lipase; IDL—intermediate-density lipoprotein (VLDL remnants – lipaza śródbłonkowa; IDL — lipoproteina o średniej gęstości (pozostałości VLDL); IDL-R—intermediate-density — receptor lipoprotein receptor (VLDL o średniej gęstości (remnant receptor VLDL); LDL—low-density — lipoproteiny o małej gęstości; LDL-C—low-density — lipoproteina o małej gęstości; LDL-R—low-density — receptor lipoprotein receptor; LPL— o małej gęstości; LPL – lipaza lipoprotein lipaseowa; VLDL—very-low-density — lipoprotein. The following was used in the preparation of the figurea o bardzo małej gęstości. Do przygotowania rysunku wykorzystano: https://smart.servier.com (frbee-access; 20 October 2022zpłatny dostęp; 20 października 2022 r.).
