Non-Plaque Induced Diffuse Gingival Overgrowth

Non-Plaque Induced Diffuse Gingival Overgrowth: Comparison

Please note this is a comparison between Version 2 by Domenico De Falco and Version 1 by Petruzzi Massimo.

Non-plaque-induced gingival overgrowth (NPIGO) is part of a heterogeneous class of rare gingival modifications, due to a wide range of systemic conditionsLa crescita eccessiva gengivale non indotta da placca (NPIGO) fa parte di una classe eterogenea di rare modificazioni gengivali, dovute a un'ampia gamma di condizioni sistemiche

gingival enlargement
drug-induced gingival overgrowth
acromegaly

1. Introduction1. Introduzione

Non-plaque-induced gingival overgrowth (NPIGO) is part of a heterogeneous class of rare gingival modifications, due to a wide range of systemic conditions [1,2].La crescita eccessiva gengivale non indotta da placca (NPIGO) fa parte di una classe eterogenea di rare modificazioni gengivali, dovute a un'ampia gamma di condizioni sistemiche [ 1 , 2 ].

NPIGO can be due to hereditary factors, appearing as isolated forms (hereditary gingival fibromatosis) or part of a syndromic pattern [1,2]. It can also occur as a side effect of specific drugs consumption (Drug influenced Gingival Overgrowth—DIGO), such as: immunosuppressants, antihypertensives, anticonvulsant drugs and oral contraceptives; or it can be caused by hormonal alterations as occurs in pubertal gingivitis, during pregnancy or secondary to acromegaly [1,2]. Sometimes malignancies such as lymphoma and leukemia may arise in the oral cavity appearing as gingival enlargement too. However, in many cases, the NPIGO’s etiology remains unknown, determining an idiopathic fibrous hyperplasia (IGF) [1,2,3].NPIGO può essere dovuto a fattori ereditari, che appaiono come forme isolate (fibromatosi gengivale ereditaria) o parte di un pattern sindromico [ 1 , 2 ]. Può verificarsi anche come effetto collaterale del consumo di farmaci specifici (Gingival Overgrowth - DIGO) come: immunosoppressori, antipertensivi, farmaci anticonvulsivanti e contraccettivi orali; oppure può essere causato da alterazioni ormonali come avviene nella gengivite puberale, durante la gravidanza o secondaria ad acromegalia [ 1 , 2 ]. A volte possono insorgere tumori maligni come linfomi e leucemia nella cavità orale che appaiono anche come ingrossamento gengivale. Tuttavia, in molti casi, l'eziologia di NPIGO rimane sconosciuta, determinando un'iperplasia fibrosa idiopatica (IGF) [ 1 ,2 , 3 ].

NPIGOs’ incidence varies in the population depending on the trigger agent. Genetic forms, both isolated and linked to syndromes, are very rare, with a prevalence of one case per 750,000 people [2,4]. DIGOs, have a higher prevalence, even if variable depending on the drug, ranging from 4% to 70% among patients taking these medications [5]. The prevalence of acromegaly in the population is about 50–70 cases per 1,000,000 people, of which around 70% develop a diffuse gingival enlargement [6,7].L'incidenza degli NPIGO varia nella popolazione a seconda dell'agente scatenante. Le forme genetiche, sia isolate che legate a sindromi, sono molto rare, con una prevalenza di un caso ogni 750.000 persone [ 2 , 4 ]. I DIGO, hanno una prevalenza maggiore, anche se variabile a seconda del farmaco, che va dal 4% al 70% tra i pazienti che assumono questi farmaci [ 5 ]. La prevalenza di acromegalia nella popolazione è di circa 50-70 casi ogni 1.000.000 di persone, di cui circa il 70% sviluppa un diffuso ingrossamento gengivale [ 6 , 7 ].

The incidence of gingival involvement in patients affected by lymphomas and leukemias varies both on the basis of the tumors themselves and on the cell subtypes [8,9].L'incidenza del coinvolgimento gengivale nei pazienti affetti da linfomi e leucemie varia sia in base ai tumori stessi che ai sottotipi cellulari [ 8 , 9 ].

NPIGO has multiple clinical appearances, it is characterized by an abnormal increase in the gingival tissues that, in some cases, completely covers the teeth surfaces and causes serious aesthetic and functional issues [1,2,5,10].NPIGO ha molteplici aspetti clinici, è caratterizzato da un abnorme aumento dei tessuti gengivali che, in alcuni casi, ricopre completamente le superfici dei denti e provoca gravi problemi estetici e funzionali [ 1 , 2 , 5 , 10 ].

According to the literature, the biggest issue of NPIGO (particularly the genetically determined ones) is represented by the diagnosis.Secondo la letteratura, il problema più grande di NPIGO (in particolare quelli geneticamente determinati) è rappresentato dalla diagnosi.

In fact, the challenge of making a differential diagnosis among many rare syndromes, the unavailability of complete genetic-molecular panels, together with the need for a multidisciplinary approach, makes the diagnostic pathway extremely difficult [2,3,5].Infatti, la sfida di fare una diagnosi differenziale tra molte sindromi rare, l'indisponibilità di pannelli genetico-molecolari completi, unitamente alla necessità di un approccio multidisciplinare, rende estremamente difficile il percorso diagnostico [ 2 , 3 , 5 ].

2. Drug-Influenced Gingival Overgrowth (DIGO)2. Crescita eccessiva gengivale influenzata da farmaci (DIGO)

Excessive gingival growth can be induced by a number of frequently used drugs, including antiepileptics, immunosuppressants and calcium channel blockers [2,5,11].Un'eccessiva crescita gengivale può essere indotta da una serie di farmaci di uso frequente, inclusi antiepilettici, immunosoppressori e calcio-antagonisti [ 2 , 5 , 11 ]. Among the antiepileptics, phenytoin, valproic acid, phenobarbital and carbamazepine are the most frequently involved.Tra gli antiepilettici, i più frequentemente coinvolti sono la fenitoina, l'acido valproico, il fenobarbital e la carbamazepina. Immunosuppressants are reported to cause gingival enlargement too: both cyclosporine and tacrolimus are well documented as possible triggers [2,5].È stato riportato che gli immunosoppressori causano anche un ingrossamento gengivale: sia la ciclosporina che il tacrolimus sono ben documentati come possibili fattori scatenanti [ 2 , 5 ]. Among the calcium antagonist drugs, in addition to nifedipine and diltiazem, amlodipine, felodipine and verapamil may induce gingival overgrowth [2,5].Tra i farmaci calcioantagonisti, oltre a nifedipina e diltiazem, amlodipina, felodipina e verapamil possono indurre una crescita eccessiva gengivale [ 2 , 5 ]. As previously reported, the incidence of DIGO varies according to the drug analyzed, ranging from 4% for some antihypertensives to 70% for antiepileptics such as phenytoin [5,12]. In the United States of America, approximately 1,000,000 people suffer from DIGOs [12].Come riportato in precedenza, l'incidenza di DIGO varia a seconda del farmaco analizzato, variando dal 4% per alcuni antipertensivi al 70% per antiepilettici come la fenitoina [ 5 , 12 ]. Negli Stati Uniti d'America, circa 1.000.000 di persone soffrono di DIGO [ 12 ]. DIGOs usually manifest as a diffuse increase in gingival volume, visible from 1 to 3 months after the first drug consumption [2,5,11,13].I DIGO di solito si manifestano come un diffuso aumento del volume gengivale, visibile da 1 a 3 mesi dopo il primo consumo di farmaco [ 2 , 5 , 11 , 13 ]. These clinical data differ from hereditary gingival fibromatosis, in which there is a slow and progressive growth of the gingival tissues [5].Questi dati clinici differiscono dalla fibromatosi gengivale ereditaria, in cui vi è una crescita lenta e progressiva dei tessuti gengivali [ 5 ]. The extent of gingival growth can be mild to severe forms, in relation to the amount of medications taken [2,5,11]. Furthermore, the combined use of these drugs often has a synergistic action in generating more severe forms of gingival overgrowth compared to those triggered by a single drug [2,5].L'estensione della crescita gengivale può essere da lieve a grave, in relazione alla quantità di farmaci assunti [ 2 , 5 , 11 ]. Inoltre, l'uso combinato di questi farmaci ha spesso un'azione sinergica nel generare forme più gravi di crescita eccessiva gengivale rispetto a quelle innescate da un singolo farmaco [ 2 , 5 ]. Clinically, the gingival tissues show a granular appearance or a “cobble stones” aspect. The enlarged gingival tissues often cover the teeth, hindering oral hygiene practices and causing the accumulation of plaque [2,14]. These patients often present with chewing difficulties and aesthetic problems [2]. Overgrown gingiva may present with normal or erythematous discoloration [5].Clinicamente i tessuti gengivali presentano un aspetto granulare o un aspetto “a ciottoli”. I tessuti gengivali ingrossati spesso coprono i denti, ostacolando le pratiche di igiene orale e provocando l'accumulo di placca [ 2 , 14 ]. Questi pazienti spesso presentano difficoltà di masticazione e problemi estetici [ 2 ]. La gengiva troppo cresciuta può presentarsi con una decolorazione normale o eritematosa [ 5 ]. These lesions can be associated with periodontal disorders such as bleeding and bone loss [2]. These problems are due to excessive gingival tissue which causes the formation of pseudo pockets with plaque accumulation [2,5,11,15]. Difficulty in carrying out normal oral hygiene maneuvers increases this vicious circle [2,5]. In Table 1, the clinical features of all drug-induced gingival overgrowth are listed.Queste lesioni possono essere associate a disturbi parodontali come sanguinamento e perdita ossea [ 2 ]. Questi problemi sono dovuti all'eccessivo tessuto gengivale che provoca la formazione di pseudo tasche con accumulo di placca [ 2 , 5 , 11 , 15 ]. La difficoltà nell'eseguire le normali manovre di igiene orale aumenta questo circolo vizioso [ 2 , 5 ]. Nella Tabella 1 sono elencate le caratteristiche cliniche di tutta la crescita eccessiva gengivale indotta da farmaci.

Table 1. Clinical characteristics of Drug Induced Gingival Overgrowth.Tabella 1. Caratteristiche cliniche della crescita eccessiva gengivale indotta da farmaci.

Involved DrugDroga coinvolta	Clinical CharacteristicsCaratteristiche cliniche
Antiepileptics (sodium valproate, phenobarbital, vigabatrin, primidone, mephenytoin and ethosuximide)Antiepilettici (sodio valproato, fenobarbital, vigabatrin, primidone, mefenitoina ed etosuccimide)	- First sign of enlargement affects the interdental papilla.Il primo segno di allargamento colpisce la papilla interdentale. - Gingival lobulations extend labiolingually and coronally to cover the entire anatomic crowns.Le lobulazioni gengivali si estendono labiolingualmente e coronalmente a coprire l'intera corona anatomica. - Tissue is dense, resilient, and may be stippled.Il tessuto è denso, elastico e può essere punteggiato. - Presence of secondary inflammation may occur.Può verificarsi la presenza di infiammazione secondaria. - Teeth may be displaced, whereas generally the edentulous areas remain uninvolved.I denti possono essere spostati, mentre generalmente le aree edentule rimangono non coinvolte. - In patients treated with phenobarbital, the gingiva grows globally and uniformly without lobulation of the papillae, and gingival lesions may be more severe in the posterior areas than in the anterior areas [16].Nei pazienti trattati con fenobarbital, la gengiva cresce globalmente e uniformemente senza lobulare delle papille e le lesioni gengivali possono essere più gravi nelle aree posteriori che nelle aree anteriori [ 16 ].
Immunosuppressants (cyclosporine and tacrolimus)Immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus)	- Gingiva is markedly more inflammatory and the gingival bleeding is profuse.La gengiva è notevolmente più infiammatoria e il sanguinamento gengivale è abbondante. - Hyperplasia appears to begin in the interdental papillae and, more commonly, on the labial surface of anterior regions.L'iperplasia sembra iniziare nelle papille interdentali e, più comunemente, sulla superficie labiale delle regioni anteriori. - Lesions are generally limited to the keratinized gingiva that appears firm, with focal lobulations, having a stippled and pink surface.Le lesioni sono generalmente limitate alla gengiva cheratinizzata che appare soda, con lobulazioni focali, con superficie puntinata e rosa. - Risk of chronic mycosis is possible [16,17,18].Il rischio di micosi cronica è possibile [ 16 , 17 , 18 ].
Calcium antagonist drugs (Nifedipine, diltiazem, amlodipine, felodipine and verapamil)Farmaci calcioantagonisti (Nifedipina, diltiazem, amlodipina, felodipina e verapamil)	- Gingival enlargement may appear as a firm nodular enlargement of the interdental papillae.L'allargamento gengivale può apparire come un deciso ingrossamento nodulare delle papille interdentali. - Anterior teeth are more affected than the posterior ones.I denti anteriori sono più colpiti di quelli posteriori. - More pronounced on the facial/buccal than the palatal/lingual surfaces.Più pronunciato sulla superficie facciale/buccale rispetto a quella palatale/linguale. - In severe cases the entire papillae and the surrounding tissues are enlarged, giving the gingival tissues a lobulated appearance.Nei casi più gravi l'intera papilla e i tessuti circostanti vengono ingranditi, conferendo ai tessuti gengivali un aspetto lobulato. - The overgrown tissue creates pockets that harbor pathogenic bacteria that are beyond the reach of a toothbrush or dental floss. Can lead to an increased host susceptibility to oral infection, caries and periodontal disease [19,20,21,22].Il tessuto invaso crea sacche che ospitano batteri patogeni che sono fuori dalla portata di uno spazzolino da denti o del filo interdentale. Può portare a una maggiore suscettibilità dell'ospite alle infezioni orali, alla carie e alla malattia parodontale [ 19 , 20 , 21 , 22 ].
Oral ContraceptivesContraccettivi orali	- Hemorrhagic and hyperemic gums.Gengive emorragiche e iperemiche. - Localized or diffuse increased volume.Volume aumentato localizzato o diffuso. - Loss of periodontal attachment, possibly tooth mobility [23,24].Perdita dell'attacco parodontale, possibile mobilità dei denti [ 23 , 24 ].

Although the clinical manifestations of DIGOs seem similar, the cellular and tissue characteristics vary according to the type of drug involved [5,13].Sebbene le manifestazioni cliniche dei DIGO sembrino simili, le caratteristiche cellulari e tissutali variano a seconda del tipo di farmaco coinvolto [ 5 , 13 ]. From histological and cytological analyses reported in literature, it emerges that the lesions induced by phenytoin are characterized by an important fibrotic tissue component. The lesions induced by cyclosporine, on the other hand, present tissues with a predominant inflammatory component and few fibrotic outcomes. The lesions caused by nifedipine histologically show both the above-mentioned features [12].Dalle analisi istologiche e citologiche riportate in letteratura, emerge che le lesioni indotte dalla fenitoina sono caratterizzate da un'importante componente tissutale fibrotica. Le lesioni indotte dalla ciclosporina presentano invece tessuti con una componente infiammatoria predominante e pochi esiti fibrotici. Le lesioni causate dalla nifedipina istologicamente mostrano entrambe le caratteristiche sopra menzionate [ 12 ]. Furthermore, cyclosporine, acting on cyclophilin and IL-2, attenuates the adaptive immune response, breaking the balance between adaptive and innate immune responses, and causing their enhancement [12]. Another element that has been documented is the attenuation of the apoptotic mechanisms induced by inflammation in all drug-induced lesions [12].Inoltre, la ciclosporina, agendo sulla ciclofilina e sull'IL-2, attenua la risposta immunitaria adattativa, rompendo l'equilibrio tra risposta immunitaria adattativa e innata e provocandone il potenziamento [ 12 ]. Un altro elemento che è stato documentato è l'attenuazione dei meccanismi apoptotici indotti dall'infiammazione in tutte le lesioni farmaco-indotte [ 12 ]. All these studies emphasize the hyperplastic nature of DIGOs and suggest that the amounts of inflammatory cells in these tissues differ according to the drug used [12].Tutti questi studi sottolineano la natura iperplastica dei DIGO e suggeriscono che le quantità di cellule infiammatorie in questi tessuti differiscono a seconda del farmaco utilizzato [ 12 ].

2.1. Anticonvulsants2.1. Anticonvulsivanti

These drugs are used for the treatment of epilepsy and among all, phenytoin is the drug that in more than 50% of the patients causes gingival overgrowth [2,11,25].Questi farmaci sono usati per il trattamento dell'epilessia e, tra tutti, la fenitoina è il farmaco che in oltre il 50% dei pazienti provoca una crescita eccessiva delle gengive [ 2 , 11 , 25 ].

The most suggestive hypothesis is that genetically distinct populations of fibroblasts react to phenytoin, resulting in an accumulation of connective tissue in predisposed subjects [11].L'ipotesi più suggestiva è che popolazioni di fibroblasti geneticamente distinte reagiscano alla fenitoina, determinando un accumulo di tessuto connettivo in soggetti predisposti [ 11 ].

There is also the possibility that there is a reduced catabolism of the collagen molecules within the gingival tissue. Phenytoin has now been largely superseded by the new oral anticonvulsant drugs and is no longer recommended as a first-line treatment for epilepsy [2,11]. DIGO has also rarely been documented with other anticonvulsant drugs such as valproic acid, phenobarbital, and carbamazepine, that cause milder gingival volume increases [11].Esiste anche la possibilità che vi sia un ridotto catabolismo delle molecole di collagene all'interno del tessuto gengivale. La fenitoina è stata ora ampiamente sostituita dai nuovi farmaci anticonvulsivanti orali e non è più raccomandata come trattamento di prima linea per l'epilessia [ 2 , 11 ]. DIGO è stato anche raramente documentato con altri farmaci anticonvulsivanti come acido valproico, fenobarbital e carbamazepina, che causano un aumento del volume gengivale più lieve [ 11 ].

2.2. Calcium Antagonists2.2. Antagonisti del calcio

Calcium antagonist drugs are used as a treatment for hypertension. About 20% of patients taking nifedipine and diltiazem experienced gingival overgrowth [11,26]. Other hypertensive drugs such as amlodipine, felodipine and verapamil may also be involved [11]. Excessive gingival growth in these patients is considered due to stimulation of the gingival fibroblasts, producing an increase in the connective tissue matrix secretion. Furthermore, a lower production of matrix metallo-proteinase is reported resulting in a reduction in protein turnover [11,17].I farmaci calcioantagonisti sono usati come trattamento per l'ipertensione. Circa il 20% dei pazienti che assumevano nifedipina e diltiazem ha manifestato una crescita eccessiva della gengiva [ 11 , 26 ]. Possono essere coinvolti anche altri farmaci ipertensivi come amlodipina, felodipina e verapamil [ 11 ]. Si ritiene che un'eccessiva crescita gengivale in questi pazienti sia dovuta alla stimolazione dei fibroblasti gengivali, producendo un aumento della secrezione della matrice del tessuto connettivo. Inoltre, viene riportata una minore produzione di metallo-proteinasi di matrice con conseguente riduzione del turnover proteico [ 11 , 17 ].

2.3. Cyclosporine and Tacrolimus2.3. Ciclosporina e Tacrolimus

These drugs are often prescribed to patients who underwent or are waiting for an organ transplant [11,16]. It is documented that 30% of the patients who took cyclosporine experienced gingival overgrowth [11]. It is considered that the main metabolite of cyclosporine, hydroxy cyclosporine, stimulates the proliferation of fibroblasts, that increase in number while simultaneously decreasing the degradation of the gingival connective tissue [11]. Tacrolimus represents an alternative to cyclosporine, but it can also cause gingival enlargement, though less frequently than cyclosporine [11].Questi farmaci sono spesso prescritti a pazienti che hanno subito o sono in attesa di un trapianto d'organo [ 11 , 16 ]. È documentato che il 30% dei pazienti che hanno assunto la ciclosporina ha manifestato una crescita eccessiva della gengiva [ 11 ]. Si ritiene che il principale metabolita della ciclosporina, l'idrossiciclosporina, stimoli la proliferazione dei fibroblasti, che aumentano di numero diminuendo contemporaneamente la degradazione del tessuto connettivo gengivale [ 11 ]. Il tacrolimus rappresenta un'alternativa alla ciclosporina, ma può anche causare ingrossamento gengivale, anche se meno frequentemente della ciclosporina [ 11 ].

2.4. Oral Contraceptives2.4. Contraccettivi orali

Oral contraceptives are one of the most commonly prescribed drugs and can be used in single (progesterone only) or combined (estrogen and progesterone) form [11,27]. The number of women taking oral contraceptives has reached around 50,000,000 worldwide and as a result of such extensive use of these drugs, many systemic and oral side effects have been identified [23].I contraccettivi orali sono uno dei farmaci più comunemente prescritti e possono essere usati in forma singola (solo progesterone) o combinata (estrogeni e progesterone) [ 11 , 27 ]. Il numero di donne che assumono contraccettivi orali ha raggiunto circa 50.000.000 in tutto il mondo e come risultato di un uso così esteso di questi farmaci, sono stati identificati molti effetti collaterali sistemici e orali [ 23 ].

Due to the high levels of estrogen and progesterone, women taking oral contraceptives present conditions similar to pregnant women, simulating the clinical characteristics of periodontitis [28].A causa degli alti livelli di estrogeni e progesterone, le donne che assumono contraccettivi orali presentano condizioni simili alle donne in gravidanza, simulando le caratteristiche cliniche della parodontite [ 28 ].

The gums of these patients appear hemorrhagic and hyperemic, with a localized or diffuse increased volume and, in many cases, loss of periodontal attachment is present, possibly leading to tooth mobility [18,20,29].Le gengive di questi pazienti appaiono emorragiche e iperemiche, con un aumento del volume localizzato o diffuso e, in molti casi, è presente la perdita dell'attacco parodontale, che può portare alla mobilità dei denti [ 18 , 20 , 29 ].

Long-term treatment with oral contraceptive drugs is needed to see this kind of side effect [20].È necessario un trattamento a lungo termine con farmaci contraccettivi orali per vedere questo tipo di effetto collaterale [ 20 ].

Today gynecologists tend to prescribe low dosages of these medications, in order to reduce side effects: a correlation between dosage and adverse effects arising has been observed throughout [18,20,24].Oggi i ginecologi tendono a prescrivere bassi dosaggi di questi farmaci, al fine di ridurre gli effetti collaterali: è stata osservata una correlazione tra dosaggio ed effetti avversi insorgenti [ 18 , 20 , 24 ].

High levels of progesterone increase blood fluidity which in the gums leads to greater sensitivity and vulnerability to bleeding [20].Alti livelli di progesterone aumentano la fluidità del sangue che nelle gengive porta a una maggiore sensibilità e vulnerabilità al sanguinamento [ 20 ].

Furthermore, progesterone and estrogen induce vasodilation, with a consequent increase in capillary permeability and greater migration of fluids and white blood cells out of the blood vessels [19,20].Inoltre, progesterone ed estrogeni inducono vasodilatazione, con conseguente aumento della permeabilità capillare e maggiore migrazione di liquidi e globuli bianchi fuori dai vasi sanguigni [ 19 , 20 ].

Finally, changes in progesterone and estrogen levels cause immune alterations, as well as an increase in the production of collagen in the gums [19,20].Infine, i cambiamenti nei livelli di progesterone ed estrogeni causano alterazioni immunitarie, nonché un aumento della produzione di collagene nelle gengive [ 19 , 20 ].

These alterations cause a reduction in the reparative efficiency and maintenance of the physiological gingival balance [20].Queste alterazioni determinano una riduzione dell'efficienza riparativa e il mantenimento dell'equilibrio gengivale fisiologico [ 20 ].

In addition, according to some studies, women taking oral contraceptives have a higher prevalence of Streptococcus mutans in the oral cavity and consequently a higher incidence of caries [20].Inoltre, secondo alcuni studi, le donne che assumono contraccettivi orali hanno una maggiore prevalenza di Streptococcus mutans nel cavo orale e di conseguenza una maggiore incidenza di carie [ 20 ].