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Please note this is a comparison between Version 2 by Camila Xu and Version 1 by Yukihiro Hamada.
日本の健康保険制度では、治療薬モニタリング（Under the Japanese health insurance system, medicines undergoing therapeutic drug monitoring (TDM) can be billed for medical fees if they meet the specified requirements. In Japan, TDM）を受けている医薬品は、指定された要件を満たしていれば、医療費を請求することができます。日本では、感染症の治療に使用されるバンコマイシン、テイコプラニン、アミノグリコシド、ボリコナゾールの of vancomycin, teicoplanin, aminoglycosides, and voriconazole, which are used for the treatment of infectious diseases, is common practice. This means the levels of antibiotics are measured in-house using chromatography or other methods. In some facilities, the blood and/or tissue concentrations of other non-TDMが一般的です。これは、抗生物質のレベルがクロマトグラフィーまたは他の方法を使用して社内で測定されることを意味します。 drugs are measured by HPLC and are applied to treatment, which is necessary for personalized medicine.
- HPLC
- TDM
- ceftriaxone
- daptomycin
1.セフトリアキソンの特徴と治療薬モニタリング（TDM）の重要性1. Characteristics of Ceftriaxone and Significance of TDM
セフトリアキソン（CTRX）は、抗菌スペクトルが広く、組織の移動が良好で、他のセファロスポリンよりも半減期が長い第3世代のセファロスポリンであり、1日1回の投与が可能です。CTRXはさまざまな適応症に使用されており、多くの使用機会があります[ 5 ]。さらに、腎機能障害のある患者には用量調整は必要ありません[ 6 ]。Pateletal。腎機能障害のある患者に対するセフトリアキソンの投与計画を調整することは、1日投与量が2g以下の場合は必要ないはずであると報告しました[ 7]。抗生物質関連脳症（AAE）は、セファロスポリンの既知の副作用です。AAEは、セファロスポリンとペニシリンのI型、キノロンとマクロライドのII型、メトロニダゾールのIII型の3つの主要なカテゴリに分類されます。タイプIはてんかん波がないと言われています[ 8 ]。特に、第4世代セファロスポリン薬であるセフェピム（CFPM）を用いたAAEについては、AAEの原因となる血中中毒ゾーンに関する報告を含め、多くの報告があります[ 9、10、11 ]。CTRXによって引き起こされたAAEの報告も散在しており、フランスでの副作用データベース研究によると、CTRXとCFPMによって引き起こされた深刻なCNS副作用は類似していると報告されています[ 12]。CTRXを伴うAAEは、高齢者や慢性腎臓病の患者でより頻繁に報告されており、高用量が投与され、血液および脳脊髄液（CSF）の濃度が高い場合に発生する可能性が高くなります[ 13、14、15 ]。CTRX is a third-generation cephalosporin that has a broad antibacterial spectrum, good tissue migration, and a longer half-life than other cephalosporins, allowing for once-daily administration. CTRX has been used for a variety of indications and has many opportunities for use [5]. In addition, dose adjustment is not necessary for patients with impaired renal function [6]. Patel et al. reported that adjusting the dosage regimen of ceftriaxone for patients with impaired renal function should not be necessary when the daily dosage is 2 g or lower [7]. Antibiotic-associated encephalopathy (AAE) is a known side effect of cephalosporins. AAE is classified into three major categories: type I for cephalosporins and penicillins, type II for quinolones and macrolides, and type III for metronidazole; type I is said to be free of epileptic waves [8]. In particular, there have been many reports on AAE with cefepime (CFPM), a fourth-generation cephalosporin drug, including reports on the intoxication zone of blood levels responsible for AAE [9,10,11]. There are also scattered reports of AAE caused by CTRX, and according to an adverse drug reaction database study in France, the serious CNS adverse effects caused by CTRX and CFPM were reported to be similar [12]. AAE with CTRX has been reported more frequently in the elderly and patients with chronic kidney disease and is more likely to occur when high doses are given and blood and cerebrospinal fluid (CSF) concentrations are high [13,14,15].
最近の報告では、Lacroixetal。[ 16]フランスのファーマコビジランスデータベースを使用して、1995年から2017年に発生したと記録されたCTRXによるCNS有害事象の記録を分析しました。合計152の重篤な副作用（ADR）が分析されました：112は入院または長期入院（73.7％）をもたらし、12は死亡（7.9％）をもたらし、16は生命を脅かしました。年齢の中央値は74.5歳で、クレアチニンクリアランス（CLcr）の中央値は35 mL/minでした。発症期間の中央値は4日でした。平均1日量は1.7gで、3人の患者が最大推奨用量を超える用量を投与されました。血漿セフトリアキソンレベルは19人の患者（12.5％）で記録され、8人の患者が毒性の閾値（>100μg/ mL）を超えていました。さらに、50人の患者（32.9％）で行われた脳波検査は37人（74％）で異常を示しました。In a recent report, Lacroix et al. [16] used the French pharmacovigilance database to analyze records of CNS adverse events due to CTRX that were recorded as occurring in 1995–2017. A total of 152 serious adverse drug reactions (ADRs) were analyzed: 112 resulted in hospitalization or prolonged hospitalization (73.7%), 12 resulted in death (7.9%), and 16 were life-threatening. The median age was 74.5 years, and the median rate of creatinine clearance (CLcr) was 35 mL/min. The median time of onset was 4 days; the mean daily dose was 1.7 g, with three patients receiving doses exceeding the maximum recommended dose; and plasma ceftriaxone levels were recorded in 19 patients (12.5%), with eight patients exceeding the threshold for toxicity (>100 μg/mL). In addition, electroencephalography performed on 50 patients (32.9%) showed abnormalities in 37 (74%).
日本におけるCTRX関連脳症の頻度は明らかではありませんが、第3世代セファロスポリンの販売量は第4世代セファロスポリンの約6倍であると報告されており[ 17 ]、注意が必要です。Although the frequency of CTRX-related encephalopathy in Japan is not clear, it has been reported that the sales volume of third-generation cephalosporins is about six times higher than that of fourth-generation cephalosporins [17], and caution is required.
2.日本におけるCTRXの血中濃度と脳脊髄液の測定に関する報告 Report on the Measurement of Blood Levels and CSF of CTRX in Japan
日本では、一般的に臨床的に測定されていないCTRXの臨床応用研究を検索しました。その結果、日本におけるHPLC-UVによる脳脊髄液中のCTRX濃度の測定に関する報告を提示します。
小谷ほか [ 18 ] CSF中の高CTRX濃度がCIEと関連しているかどうかを調査するために、HPLC-UVシステムを使用してCTRX誘発性脳症（CIE）と診断された腹膜透析患者から収集されたCSFサンプルのCTRX濃度を測定した。彼らの研究では、オクタデシルシリカ（ODS）カラム、メタノール、および10 mMリン酸塩中の混合溶液（25：75、v / v）の移動相を使用して、CIE患者からのCSFサンプルを正確に分析しました。検出波長は280nmでした。現在のHPLC-UV機能に基づいて、0.1〜100μg / mL（r = 0.999）の直線範囲が得られました。ヒトCSFのブランクサンプルとCTRXを添加した対照血清を使用した回復研究では、CTRXの回復は95.3％以上であり、RSDは5.8％未満でした（n= 3）。CIEと診断された患者から得られたCSFおよび血清中のCTRXは、開発されたHPLC-UVシステムを使用して測定されました。CSFおよび血清中のCTRXの濃度は、それぞれ2.61および37.35μg/mLでした。Odaが開発したシミュレーションソフトウェアを使用して、CTRXの血清およびCSF濃度をシミュレートしました（図1）[ 19 ]。In Japan, we searched for clinically applied studies on CTRX that are not generally clinically measured. As a result, we present reports on the measurement of CTRX concentrations in cerebrospinal fluid by HPLC−UV in Japan.
Kotani et al. [18] measured CTRX concentrations in CSF samples collected from peritoneal dialysis patients diagnosed with CTRX-induced encephalopathy (CIE) using an HPLC–UV system to investigate whether high CTRX concentrations in CSF are associated with CIE. Their study used an octadecyl silica (ODS) column, methanol, and a mobile phase of mixed solution (25:75, v/v) in 10 mM phosphate to accurately analyze the CSF samples from CIE patients; the detection wavelength was 280 nm. Based on the current HPLC–UV capability, a linear range of 0.1–100 μg/mL (r = 0.999) was obtained. In a recovery study using a blank sample of human CSF and a control serum supplemented with CTRX, the recovery of CTRX was ≥95.3%, and the RSD was <5.8% (n = 3). CTRX in CSF and serum obtained from a patient diagnosed with CIE was measured using the developed HPLC–UV system. The concentration of CTRX in CSF and serum was 2.61 and 37.35 μg/mL, respectively. We simulated the serum and CSF concentrations of CTRX using simulation software developed by Oda (Figure 1) [19].
Figure 1. Simulation of blood concentration and human cerebrospinal fluid after ceftriaxone administration [18]. We completed the simulation ourselves using our results. The solid line shows changes in blood concentration after ceftriaxone administration, and the dotted line shows changes in cerebrospinal fluid.
Figure 1. Simulation of blood concentration and human cerebrospinal fluid after ceftriaxone administration [18]. We completed the simulation ourselves using our results. The solid line shows changes in blood concentration after ceftriaxone administration, and the dotted line shows changes in cerebrospinal fluid.図1.セフトリアキソン投与後の血中濃度とヒト脳脊髄液のシミュレーション[ 18 ]。結果を使用して、自分たちでシミュレーションを完了しました。実線はセフトリアキソン投与後の血中濃度の変化を示し、点線は脳脊髄液の変化を示しています。
鈴木ほか [ 20 ]は、CTRXによって誘発された脳症を経験した腎不全の患者の症例を報告しました。維持血液透析を受けている86歳の女性はヘリコバクター・シナエディ菌血症のためにCTRXで治療され、彼女の精神状態は抗生物質投与中に悪化しました。CTRXが2g/日で投与された期間中、測定された血漿およびCSF CTRX濃度は高かった（それぞれ>100および10.2μg/mL）。抗生物質治療を中止した後、精神状態が改善したと患者は報告した。表1は、日本のCTRX、DAP、LZD、およびTZDの血中およびCSF濃度を測定したレポートのPubMed検索結果を示しています。Suzuki et al. [20] reported the case of a patient with renal failure who experienced encephalopathy induced by CTRX. An 86-year-old woman undergoing maintenance hemodialysis was treated with CTRX for Helicobacter cinaedi bacteremia, and her mental status worsened during antibiotic administration. During the period when CTRX was administered at 2 g/day, the measured plasma and CSF CTRX concentrations were high (>100 and 10.2 μg/mL, respectively). The patient reported that her mental status improved after the antibiotic treatment was stopped. Table 1 shows the PubMed search results for reports that measured blood and CSF concentrations of CTRX, DAP, LZD, and TZD in Japan.
表1.CTRX、DAP、LZD、およびTZDの血清およびCSF濃度に関する日本の報告の要約[ 18、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、_ _ _ _ _ _ _ 33 ]。Table 1.
Summary of Japanese reports on serum and CSF concentrations of CTRX, DAP, LZD, and TZD [18,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33].
| 薬Drug | 特徴 | Characteristics | 目的 | Objective | 腎機能 | Renal Function | 用量 | Dose | 測定システム | Measurement System | 測定精度 | Measurement Accuracy | 血中濃度 | Blood Concentration | CSF濃度 | CSF Concentration | 参照。 | Ref. | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CTRX | 年齢：75性別：女性 | Age: 75 Sex: female | CTRXの正確、正確、かつ選択的な測定のためのHPLCメソッドの開発とその臨床応用 | Development of HPLC method for accurate, precise, and selective determination of CTRX and its clinical application | 腹膜透析 | peritoneal dialysis | 2g/日 | 2 g/day | HPLC-UV | -CTRXのクロマトグラフィーピーク高さ：0.1〜100μg / mL（r = 0.999） -CTRXの検出限界：35 ng / mL -4.0μg/mLのクロマトグラフィーピーク高さの 再現性（n = 6）CTRX：0.38％RSD .-CTRXの回収率：> 95.3％、これらのRSDは<5.8％でした | -Chromatographic peak heights of CTRX: 0.1–100 μg/mL (r = 0.999) -Detection limit of CTRX: 35 ng/mL -Repeatability (n = 6) of the chromatographic peak height for 4.0 μg/mL CTRX: 0.38% RSD.-Recovery rates of CTRX: >95.3%, and these RSDs were <5.8% |
37.35μg/mL | 37.35 μg/mL | 2.61μg/mL | 2.61 μg/mL | [ 18 ] | [18] | ||
| 年齢：86性別：女性 | Age: 86 Sex: female | 血漿および脳脊髄液中の高レベルのセフトリアキソンに関連する脳症の報告、セフトリアキソン投与と脳症の発症との因果関係の調査 | Report of encephalopathy associated with high levels of ceftriaxone in plasma and cerebrospinal fluid, investigation of the causal relationship between ceftriaxone administration and the development of encephalopathy | 血液透析 | hemodialysis | 2g/日 | 2 g/day | HPLC | nd | >100μg/mL | >100 μg/mL | 10.2μg/mL | 10.2 μg/mL | [ 20 ] | [20] | ||||
| 母集団：n = 43人性別：男性 年齢の中央値：51.7歳（IQR 33.3–67.1） BMIの中央値：24.7 kg / m 2（IQR 22.4–27.7 kg / m 2） | Population: n = 43 patients Sex: male median age: 51.7 years (IQR 33.3–67.1) median BMI: 24.7 kg/m2 (IQR 22.4–27.7 kg/m2) |
中枢神経系におけるセフトリアキソン曝露の予測におけるトランスポーターの遺伝的変異と血液脳関門透過性の役割の決定 | Determining the role of transporter genetic variation and blood-brain barrier permeability in predicting ceftriaxone exposure in the central nervous system | 推定クレアチニン クリアランス<30mL/ min | estimated creatinine clearance < 30 mL/min |
2gを1日2回 | 2 g twice a day | HPLC | -検出限界：血漿で0.24 mg / L、CSFで0.5 mg / L- 精度：血漿で5.2％、CSFで7.2％ -日中および日中の変動係数（CV％）：3.6％および4.5％血漿サンプル、およびCSFサンプルの7.2％、7.8％、および10.3％- 回収率：CSFサンプルの場合は86％（CV％= 3）、血漿サンプルの場合は82％（CV％= 8）。 | -Detection limits: 0.24 mg/L in plasma and 0.5 mg/L in CSF -Accuracy: 5.2% for plasma, 7.2% for CSF -Intra- and inter-day coefficients of variation (CV%): 3.6% and 4.5% for plasma samples, and 7.2%, 7.8%, and 10.3% for CSF samples -Recovery rate: 86% (CV% = 3) for CSF samples and 82% (CV% = 8) for plasma samples. |
Cmaxの中央値：157,193.00 ng / mL （IQR 105,164.0–184,852.0 ng / mL） | Median Cmax: 157,193.00 ng/mL (IQR 105,164.0–184,852.0 ng/mL) |
Cmaxの中央値：3512.0 ng / mL （IQR 2134.0–6193.0 ng / mL） | Median Cmax: 3512.0 ng/mL (IQR 2134.0–6193.0 ng/mL) |
[ 21 ] | [21] | |||
| 人口：n =16人の患者 | Population: n = 16 patients | 中枢神経系感染症の治療を受けた成人患者における高用量セフトリアキソンの忍容性と薬物動態パラメーターの評価：2つのフランスのコホートからの薬理学的データ | Evaluation of tolerability and pharmacokinetic parameters of high-dose ceftriaxone in adult patients treated for central nervous system infections: pharmacological data from two French cohorts | nd | 6.5 g /日（範囲4〜9 g）97.5 mg / kg（範囲77〜131 mg / kg） | 6.5 g/day (range 4–9 g) 97.5 mg/kg (range 77–131 mg/kg) | HPLC | nd | 総血漿中央値：69.3 mg / L（範囲21.6〜201.3 mg / L; n = 14）非結合血漿中央値：7.95 mg / L（範囲0.8〜43.7 mg / L; n = 8） | Median total plasma: 69.3 mg/L (range 21.6–201.3 mg/L; n =14) Median unbound plasma: 7.95 mg/L (range 0.8–43.7 mg/L; n = 8) | 中央値：13.3 mg / L（範囲0.9〜91.2 mg / L） | Median: 13.3 mg/L (range 0.9–91.2 mg/L) | [ 22 ] | [22] | |||||
| 人口：n =7人の患者 | Population: n = 7 patients | 脳外感染症のためにセフォタキシムまたはセフトリアキソンで治療された外部脳室手術を受けている非炎症性閉塞性水頭症の患者における両方の抗生物質の薬物動態の調査 | Investigation of the pharmacokinetics ofboth antibiotics in patients with non- inflammatory obstructive hydrocephalus undergoing external ventricular surgery treated with cefotaxime or ceftriaxone for extracerebral infections | Scr <1.5 mg / dL | Scr < 1.5 mg/dL | 2g単回投与30分 | 2 g single dose 30 min | HPLC-UV | -セフトリアキソンの定量限界; 血清中0.8mg/LおよびCSF中0.08mg/L。 -日中変動係数; 2.0％249.6; n = 6）CSF中の1.55 mg / Lの血清で99.7および6.8％、16.2で3.3％および0.16 mg / Lで6.4％（n = 6）。 | -Quantification limits of ceftriaxone; 0.8 mg/L in serum and 0.08 mg/L in CSF. -Interday coefficients of variation; 2.0% 249.6; n = 6) at 99.7 and 6.8% at 1.55 mg/L inserum and 3.3% at 16.2 and 6.4% at 0.16 mg/L in CSF (n = 6). |
Cmax：172.2–271.7 mg / L（中央値= 249.6; n = 6） | Cmax: 172.2–271.7 mg/L (median = 249.6; n = 6) | Cmax：0.18〜1.04 mg / L（中央値= 0.43; n = 5）、注射後1〜16時間で確認（中央値= 12 h; n = 5）。 | Cmax: 0.18–1.04 mg/L (median = 0.43; n = 5), confirmed 1–16 h after injection (median = 12 h; n = 5). | [ 23 ] | [23] | |||
| DAP | 人口：16人の患者（男性8人と女性8人） 年齢：70.0±3.4歳 体重：47.6±5.0 kg | Population:16 patients (8 males and 8 females) Age: 70.0 ± 3.4 years weight: 47.6 ± 5.0 kg |
ダプトマイシンの最適な投与計画を調査し、日本の臨床現場でモンテカルロシミュレーションとTDMを使用して、PK/PDパラメーターの観点から高用量計画の必要性と適切性を判断します。 | Investigate the optimal dosing regimen for daptomycin and determine the need and appropriateness of a high-dose regimen in terms of PK / PD parameters using Monte Carlo Simulation and TDM in a Japanese clinical setting | CLcr 16.2–173.4 mL / min（n = 11） 血液透析（n = 5） | CLcr 16.2–173.4 mL/min (n = 11) hemodialysis (n = 5) |
単回投与（6 mg / kg、8 mg / kg、10 mg / kg、および12 mg / kg）および投与間隔（24時間および48時間） | single doses (6 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, and 12 mg/kg) and dosing intervals (24 h and 48 h) | HPLC-UV | -定量下限：0.78μg/ mL | -Lowest limit of quantification: 0.78 μg/mL | Cmin：0.13〜49.4μg / mLCpeak：34.2〜130.0μg / mL | Cmin: 0.13–49.4 μg/mL Cpeak: 34.2–130.0 μg/mL |
nd | [ 24 ] | [24] | |||
| 人口：n =20人の患者 | Population: n = 20 patients | ロジスティック回帰分析（E / R分析）を介してDAP Cminとクレアチンホスホキナーゼの上昇との関連を調査し、日本人患者の1コンパートメントモデルの適応を介してDAP PPKを分析し、悪影響を最小限に抑え、治療の成功を最大化するための最適なDAP用量を決定します。 E/R分析。 | Investigate associations between DAP Cmin and creatine phosphokinase elevation via logistic regression analysis (E/R analysis), and to analyze DAP PPK via adaptation of a one-compartment model in Japanese patients to determine optimal DAP doses for minimizing adverse effects and maximizing treatment success by E/R analysis. | CLcr 22.4〜213.8 mL / min、 | CLcr 22.4–213.8 mL/min, | 2.8〜8.6 mg / kg | 2.8–8.6 mg/kg | HPLC-UV | -定量下限：1.0μg/ mL-日中および日中の変動係数<5.0％。 | -Lowest limit of quantitation: 1.0 μg/mL -within-day and between-day coefficients of variation of <5.0%. |
Cmin：2.8–92.4μg / mLCpeak：30.4–76.7μg / mL | Cmin: 2.8–92.4 μg/mL Cpeak: 30.4–76.7 μg/mL |
nd | [ 25 ] | [25] | ||||
| 人口：n =15人の患者 | Population: n = 15 patients | ヒト血漿中の総ダプトマイシンおよび遊離ダプトマイシンを測定するためのアッセイ法の開発 | Development of an assay method for the determination of total and free daptomycin in human plasma | nd | 24時間に1回、4〜8 mg/kg。 | 4–8 mg/kg once over a 24-hour period. | LC-MS / MS | LC-MS/MS | -濃度範囲：総ダプトマイシンで1.0〜100μg / mLおよび遊離ダプトマイシンで0.1〜10μg / mL- 定量限界：1.0μg/ mL（総ダプトマイシン）および0.1μg/ mL（遊離ダプトマイシン） -回収率：合計ダプトマイシンの測定値は106.1％の範囲であり、遊離のダプトマイシンの測定値は98.2％の範囲でした。 | -Concentration ranges: 1.0–100 μg/mL in total daptomycin and 0.1–10 μg/mL in free daptomycin - Limits of quantitation: 1.0 μg/mL(total daptomycin) and 0.1 μg/mL(free daptomycin) -Recovery rate: total daptomycin measurements ranged from 106.1% and free daptomycin measurements ranged from 98.2% |
15人の感染患者における総ダプトマイシンおよび遊離ダプトマイシンの血漿濃度範囲は3.01〜34.1および0.39〜3.64μg/mLでした。 | The plasma concentration ranges of total and free daptomycin in 15 infected patients were 3.01–34.1 and 0.39–3.64 μg/mL | nd | [ 26 ] | [26] | ||||
| 人口：集中治療室に入院した2人の患者（男性2人） 体重：61.1 kg、59.0 kg | Population: two patients admitted to intensive care unit (2 males) Weight: 61.1 kg, 59.0 kg |
血漿中のダプトマイシンの総濃度と遊離濃度を測定するための新しいアッセイの開発と潜在的な臨床応用 | Development of a new assay for measuring total and free concentrations of daptomycin in plasma with potential clinical applications | CLcr 17.5 mL / min CLcr 140.5 mL / min | CLcr 17.5 mL/min CLcr 140.5 mL/min |
-350 mgの48時間ごと （CLcr <30 mL / min）-350 mgの1日1回投与（CLcr≥30mL / min） | -every 48 h of 350 mg (CLcr < 30 mL/min)-once-daily dose of 350 mg (CLcr ≥ 30 mL/min) |
UPLC-MS / MS | -濃度範囲：総ダプトマイシンで0.5〜200μg / mLおよび遊離ダプトマイシンで0.04〜40μg / mL-回収率：限外濾過からの遊離ダプトマイシンの約100％- 定量限界：0.5μg/ mL（総ダプトマイシン）および0.04 μg/mL（遊離ダプトマイシン） -回収率：総ダプトマイシン測定値は57.1〜67.4％の範囲であり、遊離ダプトマイシン測定値は54.6〜62.3％の範囲でした。 | -Concentration ranges: 0.5–200 μg/mL in total daptomycin and 0.04–40 μg/mL in free daptomycin-Recovery rate: approximately 100% of free daptomycin from ultrafiltration -Limits of quantitation: 0.5 μg/mL (total daptomycin) and 0.04 μg/mL (free daptomycin) -Recovery rate: total daptomycin measurements ranged from 57.1 to 67.4% and free daptomycin measurements ranged from 54.6 to 62.3% |
-腎機能の低い患者：遊離薬物のCmax：2.85 µg / mL（3日目）、4.2 µg / mL（5日目） 遊離薬物のトラフ：0.29 µg / mL（3日目）、0.86 µg / mL（5日目） ） -腎機能が正常な患者：非結合血漿の中央値： 遊離薬物のCmax：2.69 µg / mL（3日目）、2.77 µg / mL（5日目） 遊離薬物のトラフ：0.77 µg / mL（3日目）、0.34 µg / mL（5日目） | -Patient with low renal function: Cmax of free drug: 2.85 µg/mL (Day 3), 4.2 µg/mL (Day 5) Ctrough of free drug: 0.29 µg/mL (Day 3), 0.86 µg/mL (Day 5) -Patient with normal renal function: Median unbound plasma: Cmax of free drug: 2.69 µg/mL (Day 3), 2.77 µg/mL (Day 5) Ctrough of free drug: 0.77 µg/mL (Day 3), 0.34 µg/mL (Day 5) |
nd | [ 27 ] | [27] | ||||
| 人口：n = 53人の患者 性別：男性（n = 33）、女性（n = 19） | Population: n = 53 patients Sex: Male (n = 33), female (n = 19) |
血清ダプトマイシンレベル、クレアチンホスホキナーゼレベル、およびその他の副作用の発生率を調べます | Examine serum daptomycin levels, creatinine phosphokinase levels, and the incidence of other adverse effects | CLcr≥80mL/min：n = 1530≤CLcr<80mL/ min： | CLcr ≥ 80 mL/min: n = 15 30 ≤ CLcr < 80 mL/min: n = 23 CLcr < 30 mL/min: nn = 23 | CLcr <30 mL / min：n = 14 血液透析：n = 8 | = 14 haemodialysis: n = 8 |
4.0<用量≤5.0mg/kg：n = 7 5.0<用量≤6.0mg/kg：n = 19 6.0<用量≤7.0mg/kg：n = 17≤7.0mg/kg：n = 4 | 4.0 < dose ≤5.0 mg/kg: n = 7 5.0 < dose ≤6.0 mg/kg: n = 19 6.0 < dose ≤7.0 mg/kg: n = 17 ≤7.0 mg/kg: n = 4 |
HPLC-PDA | -最低濃度（3.5μg/ mL）での応答は、ブランク血清の応答の5倍を大幅に上回りました 。-最低濃度と最高濃度（200μg/ mL）のサンプルの日中変動係数は15％以内でした。 | -Response at the lowest concentration (3.5 μg/mL) was significantly more than 5 times higher than that of the blank serum -Interday coefficient of variation for the lowest and highest concentration (200 μg/mL) samples was within 15%. |
Cmax：172.2–271.7 mg / L（中央値= 249.6; n = 6） | Cmax: 172.2–271.7 mg/L (median = 249.6; n = 6) | nd | [ 28 ] | [28] | ||
| LZD | 年齢：78 性別：男性 体重：48.2 kg | Age: 78 Sex: male weight: 48.2 kg |
腎機能障害患者における血清および創傷滲出液濃度のリネゾリドのTDMによる縦隔炎の治療。 | Treatment of mediastinitis with TDM of serum and wound exudate concentrations of linezolid in renal function impaired patients. | Scr：5.6 mg / dL 糸球体濾過率：8.6 mL / min / 1.73 m 2 | Scr: 5.6 mg/dL glomerular filtration rate: 8.6 mL/min/1.73 m2 |
24時間ごとに 600mgその後、24時間ごとに300mg | 600 mg every 24 h After that, 300 mg every 24 h |
HPLC | -下限：0.1μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 | -Lower limit: 0.1 μg/mL -Intra/interday precision below 5.0% |
Cmin：11.5μg/ mL（21日目） Cmin：5.5μg/ mL（55日目） | Cmin: 11.5 μg/mL (Day 21) Cmin: 5.5 μg/mL (Day 55) |
nd | [ 29 ] | [29] | |||
| 年齢：77 性別：女性 体重：55kg | Age: 77 Sex: female weight: 55 kg |
TDMはリネゾリドによる血小板減少症の予防に効果的でした：症例報告 | TDM was effective in preventing thrombocytopenia with linezolid: a case report | CLcr 29.9 mL / min | CLcr 29.9 mL/min | 1日2回600mg その後、24時間ごとに600mg | 600 mg twice a day After that, 600 mg every 24 h |
HPLC | -下限：0.25μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 | -Lower limit: 0.25 μg/mL -Intra/interday precision below 5.0% |
39.4 µg / mL（9日目） | 39.4 µg/mL (Day 9) | nd | [ 30 ] | [30] | ||||
| 年齢：79 性別：女性 体重：58.5 kg | Age: 79 Sex: female weight: 58.5 kg |
MRSA骨髄炎におけるリネゾリドTDMの適切な管理を伴うリネゾリドとリファンピシンの併用療法の成功：症例報告 | Successful combination therapy with linezolid and rifampicin with appropriate management of linezolid TDM in MRSA osteomyelitis: a case report | Scr 0.4 mg / dL | Scr 0.4 mg/dL | 600mgを1日2回 その後300mgを1日2 回リファンピシンを配合した時点で600mgを1日2回 | 600 mg twice a day Thereafter, 300 mg twice a day At the time rifampicin is combined, 600 mg twice a day |
HPLC | -下限：0.1μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 | -Lower limit: 0.1 μg/mL -Intra/interday precision below 5.0% |
Cmin：15.1 µg / mL（5日目）Cmin：13.9 µg / mL（8日目） 併用療法の結果、Cminは3.7〜7.2 mg/mLの最適範囲にありました。 | Cmin: 15.1 µg/mL (Day 5) Cmin: 13.9 µg/mL (Day 8) As a result of combination therapy, Cmin was in the optimal range of 3.7 to 7.2 mg/mL. |
nd | [ 31 ] | [31] | ||||
| TZD | 人口： | Population: nn | =3人の患者 | = 3 patients | LZD、DAP、およびTZDの血漿濃度を同時に定量化するためのアッセイシステムの開発とその臨床応用 | Development of an assay system for simultaneous quantification of plasma concentrations of LZD, DAP, and TZD and its clinical application | CLcr 48.3〜64.5 mL / min | CLcr 48.3–64.5 mL/min | 1日1回200mg | 200 mg once daily | UPLC-MS / MS | UPLC-MS/MS | -TZDは、5〜5000 ng/mLの広い範囲で良好な直線性を示しました。 -定量下限と3つの品質管理（QC：低、中、高）は、精度と精度の両方で15％未満でした。 -TZDの回収率：84.8％以上 | -TZD showed good linearity over wide ranges of 5–5000 ng/mL. -The lower limited of quantification and three quality controls (QCs: low, medium and high) were less than 15% for both accu-racy and precision. -Recovery rate of TZD: more than 84.8% |
TZDのCpeakとCminは1.87〜4.92μg / mLおよび0.09〜0.78μg/mLの範囲でした | Cpeak and Cmin of TZD ranged from 1.87 to 4.92 μg/mL and from 0.09 to 0.78 μg/mL | nd | [ 32 ] | [32] |
| 人口：n =3人の患者 | Population: n = 3 patients | ICUで一般的に使用される12種類の抗菌剤を同時に定量するためのアッセイの開発とその臨床応用 | Development of an assay for simultaneous quantification of 12 antimicrobial agents commonly used in ICU and its clinical application | CLcr 51.7〜60.4 mL / min | CLcr 51.7–60.4 mL/min | 1日1回200mg | 200 mg once daily | UHPLC-MS / MS | UHPLC-MS/MS | -TZDの検量線の濃度範囲は0.01〜5μg/mLでした。 -ブランクで測定された濃度は、定量下限のピーク応答の20％未満であり、内部標準では5％未満でした。 | -The concentration ranges of calibration curves for TZD was 0.01–5 μg/mL. -The measured concentrations in blanks were less than 20% of the peak response of the lower limited of quantification and less than 5% for internal standard |
CLcrが51.7〜60.4 mL / minの患者のCminおよびCpeakの範囲は、0.06〜0.12および2.67〜4.01μg/mLでした。 | The ranges of Cmin and Cpeak in patients with CLcr of 51.7–60.4 mL/min were 0.06–0.12 and 2.67–4.01 μg/mL | nd | [ 33 ] | [33] | |||
| LZD | 年齢：78 性別：男性 体重：48.2 kg | Age: 78 Sex: male weight: 48.2 kg |
腎機能障害患者における血清および創傷滲出液濃度のリネゾリドのTDMによる縦隔炎の治療。 | Treatment of mediastinitis with TDM of serum and wound exudate concentrations of linezolid in renal function impaired patients. | Scr：5.6 mg / dL 糸球体濾過率：8.6 mL / min / 1.73 m 2 | Scr: 5.6 mg/dL glomerular filtration rate: 8.6 mL/min/1.73 m2 |
24時間ごとに 600mgその後、24時間ごとに300mg | 600 mg every 24 h After that, 300 mg every 24 h |
HPLC | -下限：0.1μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 | -Lower limit: 0.1 μg/mL -Intra/interday precision below 5.0% |
Cmin：11.5μg/ mL（21日目） Cmin：5.5μg/ mL（55日目） | Cmin: 11.5 μg/mL (Day 21) Cmin: 5.5 μg/mL (Day 55) |
nd | [ 29 ] | [29] | |||
| 年齢：77 性別：女性 体重：55kg | Age: 77 Sex: female weight: 55 kg |
TDMはリネゾリドによる血小板減少症の予防に効果的でした：症例報告 | TDM was effective in preventing thrombocytopenia with linezolid: a case report | CLcr 29.9 mL / min | CLcr 29.9 mL/min | 1日2回600mg その後、24時間ごとに600mg | 600 mg twice a day After that, 600 mg every 24 h |
HPLC | -下限：0.25μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 | -Lower limit: 0.25 μg/mL -Intra/interday precision below 5.0% |
39.4 µg / mL（9日目） | 39.4 µg/mL (Day 9) | nd | [ 30 ] | [30] | ||||
| 年齢：79 性別：女性 体重：58.5 kg | Age: 79 Sex: female weight: 58.5 kg |
MRSA骨髄炎におけるリネゾリドTDMの適切な管理を伴うリネゾリドとリファンピシンの併用療法の成功：症例報告 | Successful combination therapy with linezolid and rifampicin with appropriate management of linezolid TDM in MRSA osteomyelitis: a case report | Scr 0.4 mg / dL | Scr 0.4 mg/dL | 600mgを1日2回 その後300mgを1日2 回リファンピシンを配合した時点で600mgを1日2回 | 600 mg twice a day Thereafter, 300 mg twice a day At the time rifampicin is combined, 600 mg twice a day |
HPLC | -下限：0.1μg/ mL -5.0％未満の日中/日中の精度 | -Lower limit: 0.1 μg/mL -Intra/interday precision below 5.0% |
Cmin：15.1 µg / mL（5日目） Cmin：13.9 µg / mL（8日目） 併用療法の結果、Cminは3.7〜7.2 mg/mLの最適範囲にありました。 | Cmin: 15.1 µg/mL (Day 5) Cmin: 13.9 µg/mL (Day 8) As a result of combination therapy, Cmin was in the optimal range of 3.7 to 7.2 mg/mL. |
nd | [ | [3131 | ] | ] | ||
| TZD | 人口：n =3人の患者 | Population: n = 3 patients | LZD、DAP、およびTZDの血漿濃度を同時に定量化するためのアッセイシステムの開発とその臨床応用 | Development of an assay system for simultaneous quantification of plasma concentrations of LZD, DAP, and TZD and its clinical application | CLcr 48.3〜64.5 mL / min | CLcr 48.3–64.5 mL/min | 1日1回200mg | 200 mg once daily | UPLC-MS / MS | UPLC-MS/MS | -TZDは、5〜5000 ng/mLの広い範囲で良好な直線性を示しました。 -定量下限と3つの品質管理（QC：低、中、高）は、精度と精度の両方で15％未満でした。 -TZDの回収率：84.8％以上 | -TZD showed good linearity over wide ranges of 5–5000 ng/mL. -The lower limited of quantification and three quality controls (QCs: low, medium and high) were less than 15% for both accu-racy and precision. -Recovery rate of TZD: more than 84.8% |
TZDのCpeakとCminは1.87〜4.92μg / mLおよび0.09〜0.78μg/mLの範囲でした | Cpeak and Cmin of TZD ranged from 1.87 to 4.92 μg/mL and from 0.09 to 0.78 μg/mL | nd | [ 32 ] | [32] | ||
| 人口：n =3人の患者 | Population: n = 3 patients | ICUで一般的に使用される12種類の抗菌剤を同時に定量するためのアッセイの開発とその臨床応用 | Development of an assay for simultaneous quantification of 12 antimicrobial agents commonly used in ICU and its clinical application | CLcr 51.7〜60.4 mL / min | CLcr 51.7–60.4 mL/min | 1日1回200mg | 200 mg once daily | UHPLC-MS / MS | UHPLC-MS/MS | -TZDの検量線の濃度範囲は0.01〜5μg/mLでした。 -ブランクで測定された濃度は、定量下限のピーク応答の20％未満であり、内部標準では5％未満でした。 | -The concentration ranges of calibration curves for TZD was 0.01–5 μg/mL. -The measured concentrations in blanks were less than 20% of the peak response of the lower limited of quantification and less than 5% for internal standard |
CLcrが51.7〜60.4 mL / minの患者のCminおよびCpeakの範囲は、0.06〜0.12および2.67〜4.01μg/mLでした。 | The ranges of Cmin and Cpeak in patients with CLcr of 51.7–60.4 mL/min were 0.06–0.12 and 2.67–4.01 μg/mL | nd | [ 33 ] | [33] |
HPLC：高速液体クロマトグラフィー; HPLC-UV：紫外線検出を備えた高速液体クロマトグラフィー。Scr：血清クレアチニン; CSF：脳脊髄液; IQR：四分位範囲; RSD：相対標準偏差; nd：説明されていません。LC-MS / MS：液体クロマトグラフ-タンデム質量分析計; UPLC-MS / MS：タンデム質量分析と組み合わせた超高性能液体クロマトグラフィー。HPLC-PDA：フォトダイオードアレイを備えた高速液体クロマトグラフィー。CLcr：クレアチニンクリアランス; MRSA：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌; UHPLC-MS / MS：タンデム質量分析と組み合わせた超高速液体クロマトグラフィー。HPLC:high performance liquid chromatography; HPLC-UV:high performance liquid chromatography with ultraviolet detection; Scr:serum creatinine; CSF: cerebrospinal fluid; IQR:interquartile range; RSD: relative standard deviation; nd: not described; LC-MS/MS:Liquid Chromatograph-tandem Mass Spectrometer; UPLC-MS/MS:ultra-performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry; HPLC-PDA:high-performance liquid chromatography equipped with photodiode array; CLcr:creatinine clearance; MRSA: methicillin resistant Staphylococcus aureus; UHPLC-MS/MS:ultra-high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry.
日本では、CTRX血中濃度の測定は保険の対象外であり、適切な実験装置を備えた施設に限定されています。実際には、サンプルを収集してから血中濃度の結果を取得するまでにタイムラグがあり、リアルタイムでの鑑別診断に使用することは困難です。LC-MSシステムはHPLCシステムよりも正確に血中濃度を測定できますが、高価であるため実用的ではありません。将来的には、AAEが疑われる場合にCTRX血中濃度を測定できるように、一般診療で使用できる検査システムが望ましいでしょう。これらの報告は、CTRXのTDMがAAEの発生を防ぐことができるかもしれないことを示唆しています。
In Japan, the measurement of the CTRX blood concentration is not covered by insurance and is limited to facilities with appropriate laboratory equipment. In practice, there is a time lag between collecting samples and obtaining blood concentration results, making it difficult to use them for differential diagnosis in real time. LC–MS systems can measure blood levels more accurately than HPLC systems, but are expensive and therefore impractical. In the future, it would be desirable to have a test system that can be used in general practice so that the CTRX blood concentration can be measured when AAE is suspected. These reports suggest that TDM of CTRX may be able to prevent the occurrence of AAE.