Cancer Stemness and Tumor Progression: Comparison
View Latest Version
Please note this is a comparison between Version 2 by Aleksei Ponomarev and Version 1 by Aleksei Ponomarev.

Раковые стволовые клетки (РСК) представляют собой популяцию клеток, присутствующих в злокачественных опухолях, которые имеют много общего с нормальными стволовыми клетками или клетками-предшественниками. Общие характеристики этих клеток включают способность к самообновлению и дифференцировке в несколько клонов, что приводит к активации роста и гетерогенности опухоли. Мутации, возникающие в пуле стволовых клеток, могут способствовать процессу онкогенеза.Cancer stem cells (CSCs) are a population of cells present in malignant tumors that have much in common with normal stem or progenitor cells. The general characteristics of these cells include the ability to self-renew and differentiate into several clones, which leads to activation of tumor growth and heterogeneity. Mutations that occur in the stem cell pool can contribute to the oncogenesis process.

  • oncological diseases
  • cancer stem cells
  • stemness
  • spheroids
  • drug screening
  • tumor microenvironment

1. ФакторыPluripotency плюрипотентности как внутренние факторы, регулирующие устойчивость рака.

Функция Factors as Intrinsic Factors Regulating CSCancer определяется нарушением регуляции сигнальных путей, связанных со стволовостью. Пониженный уровень дифференцировки опухоли и повышенное самообновление являются характеристикой стволовости. Было показано, что транскрипционные факторы, которые являются главными регуляторами самообновления и плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках (ESCtemness), играют ключевую роль в регуляции стволовости при раке [ 56 ]. Эти факторы транскрипции включают связывающий октамер транскрипционный фактор 4 (OCT4), определяющую пол область Y-box 2 (SOX2), гомеобоксный транскрипционный фактор NANOG, Круппелеподобный фактор 4 (KLF4) и протоонкоген C. -MYC [ 57 , 58 , 59 ].
CSC function is determined by a dysregulation of stemness-related signaling pathways. A reduced level of tumor differentiation and increased self-renewal are a characteristic of stemness. Transcription factors which are master regulators of self-renewal and pluripotency in embryonic stem cells (ESCs) have been demonstrated to play a keyrole in the regulation of stemness in cancer [1]. These transcription factors include the octamer-binding transcription factor 4 (OCT4), the sex-determining region Y-box 2 (SOX2), the homeobox transcription factor NANOG, the Kruppel-like factor 4 (KLF4), and the proto-oncogene C-MYC [2][3][4].
Expression of these factors can reprogram somatic cells into induced cancer stem cells and promote cell plasticity allowing cancer cells to adapt, survive, grow, and resist therapies. This effect has been demonstrated by a recent study showing acquisition of stemness after induced expression of OCT4, SOX2, and NANOG and high expression of pluripotency genes in advanced prostate, bladder, and renal cancers which was correlated with aggressive disease and drug resistance [5]. In addition, pluripotency factors have been shown to mediate cell plasticity in the TME and of enhance ECM production leading to metastasis [6]. Expression of pluripotency factors also regulate the expression of EMT mediators SNAI1 and SNAI2 [7].
Ectopic expression of OCT4 induced a block of differentiation and dysplasia in epithelial tissues [8][9]. Expression of OCT4 has been found in several cancer types and it contributes to the self-renewal and chemoresistance of CSCs [10][11]. Indeed, OCT4 induces the expression of the drug transporter ABCG2, which is highly expressed in CSCs and responsible for drug resistance [12]. Moreover, a relationship between OCT4 translation and metastasis of colorectal cancer to the liver have been demonstrated [13]. Similarly, it has been shown that OCT4 expression in lung cancer cells promotes the polarization of M2 type macrophages due the macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) secretion, which leads to increase in tumor growth and metastasis [14].
Экспрессия этих факторов может перепрограммировать соматические клетки в индуцированные раковые стволовые клетки и способствовать пластичности клеток, позволяя раковым клеткам адаптироваться, выживать, расти и сопротивляться терапии. Этот эффект был продемонстрирован в недавнем исследовании, показывающем приобретение стволовости после индуцированной экспрессии OCT4, SOX2 иexpression NANOG и высокой экспрессии генов плюрипотентностиis also associated with cancer stemness при распространенном раке предстательной железы, мочевого пузыря и почки, что коррелировало с агрессивностью заболевания и лекарственной устойчивостью [ 60 ] . [15][16]. Кроме того, было показано, что факторы плюрипотентности опосредуют клеточную пластичность в TME и усиливают продукцию ECM, что приводит к метастазированию [xpression of this transcription factor is increased in cells and 61tumor ].tissue Экспрессияof факторов плюрипотентности также регулирует экспрессию медиаторов EMT SNAI1 и SNAI2 [ 62 ].
Эктопическая экспрессия OCT4 индуцировала блок дифференцировки и дисплазию в эпителиальных тканях [ 63 , 64 ]. Экспрессия OCT4 была обнаружена при нескольких типах рака и способствует самообновлению и химиорезистентности CSC [ 65 , 66 ]. Действительно, OCT4 индуцирует экспрессию переносчика лекарств Apatients with triple-negative breast cancer (TNBCG2, который в высокой степени экспрессируется в CSCs и отвечает за лекарственную устойчивость [ 67 ]). Более тогоImportantly, была продемонстрирована взаимосвязь между трансляцией OCT4 и метастазированием колоректального рака в печень [ 68 ].]. Точно так же было показано, что экспрессия OCT4 в клетках рака легкого способствует поляризации макрофагов типа M2 из-за секреции макрофагального колониестимулирующего фактора (M-Cinhibition of SF), что приводит к увеличению роста опухоли и метастазированию [ 69 ].
Экспрессия SOX2 такжеsuppresses связана со стволовостью рака [proliferation and invasion of breast 70cancer cells, 71inducing ].cell Экспрессияapoptosis этогоin vitro and фактораinhibiting транскрипции повышена в клеткахtumor growth and metastasis иin vivo опухолевых тканях больных тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ)[17]. Важно отметить, что ингибирование SOX2 подавляет пролиферацию и инвазию клеток рака молочной железы, индуцируя клеточный апоптоз in vitro и подавляя рост опухоли и метастазирование in vivo [knockout in a mouse model of osteosarcoma also induces a sharp decrease in frequency and 72occurrence ].of Нокаутtumors SOX2 в мышиной модели остеосаркомы также вызывает резкое снижение частоты и возникновения опухолей [ 73 ][18]. КромеIn того, совместная экспрессия SOX2 иaddition, SOX2 and CD133 может быть связана с неблагоприятным исходом при раке толстой кишки, желудка и яичников, а также при меланоме и поздних стадиях рака с метастазамиco-expression can be associated with poor outcome in colon, stomach, and ovarian cancers, as well as melanoma and advanced cancers with bone metastases в кости [ 74 ][19]. 
NANOGNANOG is also involved in maintaining embryonic stem cell self-renewal and cancer stemness [20][21][22]. It has been shown that an increase in the number of oral cancer stem-like cells is associated with increase expression of NANOG and increase malignancy [23]. The expression of this transcription factor increases with the degree of dysplasia and is an early predictor of cancer risk in patients with oral cavity malignant diseases [24]. Mutation in the tumor suppressor SPOP and negative regulator of NANOG also leads to increased stemness of prostate cancer and a negative prognosis in prostate cancer [25]. Dehghan Harati et al. have shown that the expression of NANOG is associated with the increased activity of ALDH and radioresistance, as well as with repair of double-strand DNA breaks [26].
Together такжеwith участвует в поддержании самообновления эмбриональных стволовых клеток и стволовости рака [other pluripotency genes, KLF4 plays an important role in the regulation 75of ,cell 76 growth, 77 ]. Было показаноproliferation, чтоand увеличениеdifferentiation количества стволовых клеток рака полости рта связано с увеличением экспрессии NANOG и повышением злокачественности [ 78 ][27]. ЭкспрессияIn этого транскрипционного фактора увеличивается со степенью дисплазии и является ранним предиктором риска рака у пациентов со злокачественными заболеваниями полости рта [ 79 ]. Мутация в опухолевом супрессоре SPOP и негативном регуляторе NANOG также приводит к увеличению стволовости рака предстательной железы и отрицательному прогнозу при раке предстательной железы [ 80 ].]. Дехган Харати и др. показалиembryonic stem cells, что экспрессия NANOG связана с повышенной активностью ALDH и радиорезистентностью, а также с репарацией двухцепочечных разрывов ДНК [ 81 ].
Вместе с другими генами плюрипотентности KLF4 играетactivates важную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и дифференцировки [ 82 ]. В эмбриональных стволовых клетках KLF4 активирует экспрессию теломеразной обратной транскриптазы the expression of telomerase reverse transcriptase ( TERT) ) и способствует поддержанию самообновления [and contributes to the maintenance of 83self-renewal ][28]. ПриIn ракеcancer, KLF4 может действовать либо как онкоген, ингибируя апоптоз, либо как супрессор опухоли, индуцируя зависимую от p21 остановку клеточного циклаcan act either as oncogene by inhibiting apoptosis or tumor suppressor by inducing p21-dependent cell cycle arrest. НапримерFor instance, KLF4 высоко экспрессируется в подмножестве меланом человека, а эктопическая экспрессияis highly expressed in a subset of human melanomas and ectopic KLF4 усиливает рост клеток меланомы за счет уменьшения апоптозаexpression enhances melanoma cell growth by decreasing apoptosis [[29]. 84It ].has Такжеalso было показано, что экспрессия KLF4 связана со стволовостью остеосаркомы [been shown that KLF4 expression is associated with stemness of 85osteosarcoma ].][30]. ОднакоHowever, KLF4 может также функционировать как супрессор опухоли, и его нокдаун может способствовать миграции и инвазии немелкоклеточной карциномы легкогоcan also function as tumor suppressor and its knockdown can promote migration and invasion of non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) [ 86 ][31].
Точно так же усиленная экспрессия KLSimilarly, enhanced expression of KLF4 by lentiviral transduction increased sensitivity of ovarian cancer cells to the chemotherapeutic drugs paclitaxel and cisplatin [32].
F4 посредством лентивирусной трансдукции повышала чувствительность клеток рака яичников к химиотерапевтическим препаратам паклитаксел и цисплатин [ 87 ].
Наконецinally, C - MYC координируетcoordinates различные биологические процессы в стволовых клетках, такие как клеточный цикл, клеточный метаболизм, самообновление, дифференцировка и апоптоз [ 88 ]various biological processes in stem cells, such as cell cycle, cell metabolism, self-renewal, differentiation, and apoptosis [33]. МутацииMutations в генах in MYC былиgenes have been обнаружены во многих опухолях, аfound in many tumors and C-MYC активируется и действует как онкоген более чемis upregulated and acts as an oncogene in

more вthan 50% случаев рака человекаof human cancers [[34]. 89The ].expression Экспрессияof C-MYC коррелирует с уровнем дифференцировки при раке, поскольку экспрессияcorrelates with the level of differentiation in cancer, as expression of C-MYC индуцирует дедифференцировку и приобретение свойств CSC, включая метаболическую зависимость от глутамина, состояние покоя иinduces de-differentiation and acquisition of CSC properties, including glutamine metabolic addiction, dormancy and therapeutic

resistance терапевтическую резистентность [ 90 ][35]. НарушениеDysregulation регуляции MYC обычно играет важную роль в поддержании числа инвазивных CSCof MYC usually plays an important role in maintaining the number of invasive CSCs. НапримерFor example, повышенная экспрессияincreased expression of MYCсвязан is с индуцированной глиобластомой CSC пролиферацией и инвазией клеток, а также ингибированиемassociated with glioblastoma CSC-induced cell proliferation and invasion, and apoptosis inhibition апоптоза [ 91 ][36].

2. СигнальныеSignaling пути модулируют стволовость ракаPathways Modulate Cancer Stemness

НесколькоSeveral signaling сигнальных путей, которые являются известными медиаторами юкстакринной (клетка-клетка) и паракринной внеклеточной передачи сигналов в локальном TME, были идентифицированы как ключевые внешние игроки в регуляции стволовости ракаpathways that are known mediators of juxtacrine (cell–cell) and paracrine extracellular signaling in the local TME have been identified to be key extrinsic players in the regulation of cancer stemness. КThese ним относятся include Wnt, Notch, Hedgehog (Hh), Янус-киназа/преобразователи сигнала и активаторы транскрипции Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) и фосфатидилинозитол-3-киназа/серин/треонин-протеинкиназа/мишень рапамицина млекопитающих, and phosphatidylinositol 3-kinase/serine/threonine-protein kinase/mammalian target of the rapamycin (PI3K/AKT/mTOR). ) (подробно рассмотрено в (reviewed in detail in Yang et al.) [ 56 ][1]. Более тогоMoreover, некоторые из этих путей также участвуют в переходах от эпителия к мезенхиме и от мезенхимы к эпителию (MET), таким образом регулируя клеточную идентичность иsome of these pathways also participate in epithelial-to-mesenchymal and mesenchymal-toepithelial (MET) transitions, thus regulating cell identity and plasticity пластичность [ 92 ][37].
КромеIn того, существует большое количество исследований, связанных с другими сигнальными путями, участвующими в развитии рака, самообновлении и метастазировании РСК [addition, there are a large number of studies related to other signaling pathways involved in cancer progression, self-renewal, and 56metastasis ,of 93CSCs ][1][38]. НапримерFor example, недавние разработки по нацеливанию и ингибированиюrecent developments to target and inhibit NF-κB при раке яичников или нарушению передачи сигналовin the ovarian cancer or disruption of the NF-κB/IL-8 при раке молочной железы могут стать потенциальной таргетной терапией для signaling in breast cancer can potential targeted therapy for CSCs [[39][40][41]. 94Signaling ,regulation 95can ,be 96complex ].in Регуляцияdifferent передачи сигналов может быть сложной в различных типах опухолей с перекрестным взаимодействием путей, участвующих в регуляции types of tumors, with cross-interaction of pathways participating in the regulation of CSCs [ 54 , 97 ][42][43].

2.1. СигнализацияWnt WNSignaling

T

Активацияhe activation of путиthe Wnt распространена при раке и может быть вызвана мутациями в компонентах передачи сигналов Wnt [pathway is common in cancer and can be caused by mutations in Wnt signaling 98components [44][45][46], 99as ,well 100as ],in а также в нижестоящих мишеняхdownstream targets. ДействительноIndeed, аберрантная активация медиаторов Wnt, таких какaberrant activation of Wnt mediators such as APC, β-catenin, Axin, Wnt1 и др., обнаруживается при многих видах рака, and others are found in many cancers. Например,For белок 6, взаимодействующий с рецептором щитовидной железы instance, thyroid receptor-interacting protein 6 (TRIP6), является адапторным белком, который принадлежит к семейству белков Lim Zixin и играет важную роль в регуляции функции is an adapter protein that belongs to Lim proteins Zixin family and plays an important role in regulating the function of CSCs при раке молочной железы посредством регуляции передачи сигналов in breast cancer through regulation of Wnt/β-Catenin [signaling 101 ][47].]. ТочноSimilarly, так же B-клеточная лимфома/лейкозB-cell lymphoma/leukemia 11A (BCL11A) способствует образованию и инвазии опухолевых клеток, самообновлению стволовых клеток и активации передачи сигналов с помощью contributes to formation and invasion of tumor cells, stem cell self-renewal and activation of signalling by Wnt/β-катенина и пути EMTCatenin and the EMT pathway. КромеIn тогоaddition, BCL11A связан с метастазированием в легкие и увеличением стволовости клеток рака молочной железыis associated with lung metastasis and increase stemness of breast cancer cells [ 102 ][48].
ИнтересноInterestingly, что клетки глиобластомы, экспрессирующие высокие уровни Wnt, демонстрировали экспрессиюglioblastoma cells expressing high levels of Wnt demonstrated expression of OCT-4, SOX2, NANOG, NESTIN и, and CD133, что указывает на роль передачи сигналов Wnt в поддержании CSC глиомы [ 103 ].

2.2. Notcth-сигнализация

Путьus Nosuggestch также важен для функции CSC, и он активируется в опухолях, выживающих и адаптирующихся к своему микроокружению. Активация пути Ning a rotchle способствует самообновлению, метастазированию и подавлению апоптоза. Например, аберрантная передача сигналов Notchf (Notch1 и Notch4) способствует самообновлению и метастазированию CSCs молочной железы [Wnt signaling in 104 ]. Высокие уровни Notch1, Notch3, JAG1, JAG2 и целевого HES-1 обнаруживаются при раке поджелудочной железы и молочной железы [ 105e maintenance , 106 ]. Передача сигналов Notchf активируется в условиях гипоксии при раке молочной железы, опосредуя химиорезистентность и экспансию CSC, которые можно обратить вспять при лечении ингибиторами Notch [ 107 ].]. Кроме того, подавление Notch1 с помощью gliomiR-34a может привести к повышению хемочувствительности клеток рака молочной железы к паклитакселу с уменьшением пролиферации CSC CSCs и экспрессии маркера стволовости ALDH1 [ 108 ][49]. Стволовые клетки глиомы также регулируются активацией Notch1 и демонстрируют повышенную экспрессию генов CSC OCT4 и CD133 при гипоксии [ 109 ].

2.32. Сигнализация ежа

Вместе с передачей сигналов Wnt и Notch HedSigehonaling путь участвует в эмбриональном развитии и органогенезе, включая нервную систему и такие органы, как легкие, сердце и кишечник [ 110 ]. Аномальная активация сигнального пути Hedgehog может быть обнаружена в CSCs [ 111 , 11
The Notch pathway is also important for CSC function, and it is activated in tumors surviving and adapting to their microenvironment. Activation of the Notch pathway contributes to self-renewal, metastasis, and suppression of apoptosis. For example, the aberrant transmission of Notch signals (Notch1 and Notch4) contributes to self-renewal and metastasis of breast CSCs [50]. High levels of Notch1, Notch3, JAG1, JAG2, and the target HES-1 are found in pancreatic and breast cancers [51][52]. Notch signaling is activated under hypoxic conditions in breast cancer mediating chemoresistance and CSC expansion, which can be reversed by treatment with Notch inhibitors [53]. In addition, suppression of Notch1 via miR-34a can lead to an increase in breast cancer cell chemosensitivity to paclitaxel with a reduction in CSC proliferation and expression of the stemness marker ALDH1 [54]. Glioma stem cells are also regulated by activation of Notch1 and they show increased expression of the CSC genes OCT4 and CD133 under hypoxia [55].
2 ]. Например, он способствует самообновлению, пролиферации и онкогенности стволовых клеток аденокарциномы легкого [ 113 ]. Через активацию рецептора PTCH1 и нижестоящего эффектора Gli-1 передача сигналов Hedgehog стимулирует транскрипцию генов-мишеней OCT4, SOX2, NANOG и C-MYC [ 114 ].]. Чжу и др. показали, что SHH, PTCH1 и GlSi-1 активируются экспрессией TSPAN8 в ОСК молочной железы, что приводит к увеличению экспрессии генов NANOG, OCT4 и ALDHA1, а также к увеличению самообновления стволовых клеток и выживаемости клеток после лечения адриамицином и паклитакселом [11]. 115 ]. Сходным образом передача сигналов Hedgehog стимулирует самообновление CSC глиомы, поскольку они сверхэкспрессируют SHH, PTCH11 и GLI1 [ 116 ]. Путь Hedgehog также оказался важным для CSCs поджелудочной железы, т.к. ингибирование лиганда SHH путем ингибирования sinalidase-2 (Neu2) и десиалилирования приводит к снижению стволовости [ 117 ].ng
Together with Wnt and Notch signaling, the Hedgehog pathway is involved in embryonic development and organogenesis, including the nervous system, and organs such as lung, heart, and bowel [56]. Abnormal activation of the Hedgehog signaling pathway can be detected in CSCs [57][58]. For instance, it contributes to self-renewal, proliferation, and tumorigenicity of lung adenocarcinoma stem cells [59]. Through activation of the PTCH1 receptor and downstream effector Gli-1, Hedgehog signaling stimulates the transcription of the target genes OCT4, SOX2, NANOG, and C-MYC [60]. Zhu et al. showed that SHH, PTCH1, and Gli-1 are activated by TSPAN8 expression in breast CSCs leading to increased expression of NANOG, OCT4, and ALDHA1 genes, as well as increased stem cell selfrenewal and cell survival after treatment with adriamycin and paclitaxel [61]. Similarly, Hedgehog signaling stimulates self-renewal of glioma CSCs as they overexpress SHH, PTCH11, and GLI1 [62]. The Hedgehog pathway has also been shown to be important for pancreatic CSCs, as inhibition of the ligand SHH by inhibition of sialidase-2 (Neu2) and desialylation leads to a decrease in stemness [63].

2.4. JAK/STAT Сигнализация

Путь JAK/STATignaling способствует выживанию, самообновлению, гемопоэзу и нейрогенезу ESCs [ 118 ]. Этот путь также активируется в CSCs [ 119 ]. Среди различных подтипов белков STAT активация STAT3 играет важную роль в функции CSC, регулируя онкогенные сигнальные пути. STAT3 конститутивно активируется при многих различных видах рака, включая рак поджелудочной железы, простаты, печени яичников, колоректальный рак и рак костей, а также лейкемию и меланому. Кроме того, активация STAT3 связана с образованием стволовых клеток глиобластомы и метастатическим потенциалом CSC толстой кишки [ 90 ].]. Как и в отношении STAT3, было показано, что подавление STAT1 снижает образование опухолевых сфер легкого A549, которое поддерживалось подавлением факторов, связанных со стволовостью, таких как SOX2, OCT4 и NANOG [ 120 ].
The JAK/STAT pathway promotes survival, self-renewal, hematopoiesis, and neurogenesis of ESCs [64]. This pathway is also activated in CSCs [65]. Among the different subtypes of STAT proteins, activation of STAT3 plays an important role in CSC function by regulating oncogenic signaling pathways. STAT3 is constitutively activated in many different cancers, including pancreatic breast, prostate, ovarian liver, colorectal, and bone cancers, as well as leukemia and melanoma. In addition, STAT3 activation is associated with the generation of glioblastoma stem cells and the metastatic potential of colon CSCs [35]. As well as STAT3, it has been shown that suppression of STAT1 reduces the formation of lung A549 tumor spheres which was maintained by the suppression of factors associated with stemness, such as SOX2, OCT4, and NANOG [66].

2.5. Сигнализация AKT/mTOR Signaling

СигнальныйThe путь PI3K/AKT/mTOR важен для пролиферации и выживания клеток, а аномальная активация сигналовsignaling pathway is important for cell proliferation and survival, and abnormal activation of PI3K/mTOR обычно обнаруживается при ракеsignals is commonly found in cancer [[67][68]. 121The ,activation 122of ].this Активацияpathway этого пути также увеличивает миграцию, инвазию и резистентностьalso increases the migration, invasion, and resistance of the CSCs [[69]. 123The ].transmission Передачаof сигналов PI3K/AKT является частью основной программы молекулярной стволовости как в плюрипотентных стволовых клетках мыши, так и человекаsignals is part of the main molecular stemness program both in mouse and human pluripotent stem cells. ОнкогеннаяThe oncogenic version версияof PIK3CA H1047RH1047R in приcancer раке вызывает конститутивную активацию путиcauses constitutive activation of the PI3K и связана с повышенной стволовостью дозозависимым образом, как показано на мышиных моделях рака молочной железы, легких и колоректальногоpathway and is associated with increased stemness in a dose-dependent manner, as shown in mouse models of breast, lung, and colorectal cancers рака[70]. [Activation 124of ].].the Активация PI3KCA также связана с индукцией EMT и пластичности стволовых клеток посредством множества сигналов, включая is also associated with induction of EMT and stem cell plasticity through multiple signals, including TGFβ [ 49 ][71].

3. Влияние Influence of the микроокружения на РСК.Microenvironment on CSC

СтволовыеStem клетки не могут выжить вне своей нишевой среды или в отсутствие специфических факторов плюрипотентности и сигнальных путей, поддерживающих функцию стволовых клеток [cells cannot survive outside their niche environment or in the absence of specific pluripotency factors and signaling pathways that support stem cell 125function ][72]. ВажноImportantly, отметить, что эти факторы могут способствовать возникновению стволовых клеток из более дифференцированных клеток, поскольку они сохраняют способность дедифференцироваться и возвращаться к более примитивному состоянию развития [these factors can facilitate the emergence of stem cells from more differentiated cells, as these retain the ability to dedifferentiate and return to a more primitive developmental 126state ][73].
The plasticity demonstrated by cancer cells is key in cancer as extrinsic factors can promote the acquisition of stemness by reprogramming cancer cells into CSCs. These factors include cytokine and growth factors secreted cells of the TME (mesenchymal stem cells (MSCs), macrophages, tumor-associated fibroblasts (TAFs)), as well as extracellular vesicles (EVs), and hypoxia [127][74]. In epithelial tissues, the activation of EMT has been linked to the formation of both normal cells and CSCs [128][75]. Fundamental to the process of gastrulation during embryo development, EMT is activated in the adult during wound healing and in cancer [129][76].
EMT is a reversible process with cells changing phenotypes from epithelial to mesenchymal and then back to epithelial through MET. These highly dynamic processes are regulated by paracrine signaling, most notably TGF-β, Wnt, and others involved in maintaining stem cell function, as described above. These pathways then induce expression of factors triggering EMT, including transcription factors of the TWIST, SNAIL, and ZEB families, splicing factors and microRNAs (e.g., miR34, miR200) which drive the loss of expression of adhesion molecules such as E-cadherin (encoded by the CDH1 gene), as well as the acquisition of mesenchymal markers, such as Vimentin [130][77].
Phenotypic plasticity linked to EMT has important implications for CSCs and their cellular origin in different tumor types. For instance, both epithelial and mesenchymal cells in the human breast can adopt a CSC phenotype and co-exist in tumor. Indeed, epithelial CSCs are proliferative and express ALDH, whereas mesenchymal CSCs are mostly quiescent and display a CD44hi/CD24- profile [131][78]. This dynamic equilibrium is regulated by the TME and the resulting heterogeneity is at the basis of the existence of different disease molecular and pathological subtypes in most solid tumors [42][79].
Factors associated with inflammation, such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin6 (IL-6), and IL-1β, can activate EMT [80]. For instance, IL-6 serum levels are high in osteosarcoma patients and the cytokine stimulates osteosarcoma stemness as measured in a self-renewal spheroid assay [81]. It was also found that IL-1β can increase the formation of colon cancer spheres, which show an up-regulation of stemness factor genes and increased drug resistance [82]. Finally, tumor necrosis factor (TNF)-α promotes HPV-associated oral carcinogenesis by increasing stemness [83].
Факторы, связанные с воспалением, такие как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-6 (IL-6) и IL-1β, могут активировать EMT [hese signaling pathways are also involved in the communication 132between ].cancerassociated Например, уровни IL-6 в сыворотке высоки уfibroblasts пациентов с остеосаркомой, а цитокин стимулирует стволовую форму остеосаркомы, что измеряется в анализе самообновляющихся сфероидов [ 133 ]. Также было обнаружено, что IL-1β может усиливать образование раковых сфер толстой кишки, что свидетельствует о положительной регуляции генов фактора стволовости и повышенной лекарственной устойчивости [ 134 ]. Наконец, фактор некроза опухоли (TNF)-α способствует ассоциированному с ВПЧ оральному канцерогенезу за счет увеличения стволовости [ 135 ].
Эти сигнальные пути также участвуют в коммуникации между ассоциированными с раком фибробластами (CAFs), присутствующими в тканевой строме, и раковыми клетками present in the tissue stroma and cancer cells. В самом делеIndeed, CAFs могут активировать передачу сигналов, способствующую стволовости рака посредством активации передачи сигналов Wnt иcan activate signaling promoting cancer stemness through activation of Wnt and Notch

signaling. CSCs, в свою очередь, могут влиять на CAF посредством активации сигналов, участвующих в развитии рака, включая путьin turn, can influence CAFs through activation of signals involved in cancer progression, including the Hedgehog [pathway 136 ][84]. ВзаимосвязанныеInter-related сигнальные пути также связывают гипоксию с ЕМТsignaling pathways also link hypoxia with EMT. В самом делеIndeed, гипоксия может непосредственно индуцировать EMT посредством активации фактора, индуцируемого гипоксиейhypoxia can directly induce EMT via the activation of the hypoxia-inducible factor (HIF)-1α посредством перекрестного взаимодействия с путями TGFβ иthrough cross-talk with TGFβ and Wnt/β catenin pathways. КромеIn того, гипоксия также может индуцировать EMT через HIF-независимые пути, которые включаютaddition, hypoxia can also induce EMT via HIF-independent pathways which include AMPK, PIK/AKT, MAPK, NF-kB и передачу сигналов , and Notch [signalling 137 ][85].
Другие неклеточные компоненты TME могут модулировать CSC, включая ECM и EV. Среди молекул ЕСМ тенасцин-С участвует в стимуляции самообновления РСК. При раке молочной железы он способствует стволовости за счет активации маркера CSC LRG5 [ 138 ], а также связан с плохим прогнозом при глиобластоме и представляет собой маркеры-кандидаты CSC при этом типе рака [ 139 ]. Кроме того, ECM обеспечивает физический барьер для CSC от цитотоксических препаратов и может способствовать EMT, самообновлению, экспрессии маркеров CSC и лекарственной устойчивости. Свойства ECM, такие как жесткость и пористость, влияют на различные функции CSC. Ригидность ВКМ участвует в регуляции самообновления и дифференцировки стволовых клеток [ 140 , 141 ].]. ВКМ опухоли обычно более ригидный, чем ВКМ нормальной ткани из-за избыточной экспрессии коллагенов, протеогликанов и модифицирующих ВКМ ферментов (лизилоксидаз) [ 142 ].Other non-cellular components of the TME can modulate CSCs, including ECM and EVs. Among ECM molecules, tenascin-C is involved in the stimulation of self-renewal of CSCs. In breast cancer, it promotes stemness through upregulation of the CSC marker LRG5 [86] and it is also associated with poor prognosis in glioblastoma and represents a candidate CSC markers in this cancer type [87]. In addition, the ECM provides a physical barrier to CSCs from cytotoxic drugs and may promote EMT, self-renewal, expression of CSC markers, and drug resistance. ECM properties such as stiffness and porosity affect various CSC functions. The rigidity of the ECM is involved in the regulation of selfrenewal and differentiation of stem cells [88][89]. Tumor ECM is usually more rigid than normal tissue ECM due to overexpression of collagens, proteoglycans, and ECM-modifying enzymes (lysyl oxidases) [90].
Наконец, ЭВ, выделенные из опухолевых и стромальных клеток, участвуют в различных стадиях опухолевой прогрессии, таких как пролиферация, ангиогенез, метастазирование и лекарственная устойчивость [ 143 ]. Опухолевые клетки секретируют гетерогенный набор EV, которые различаются по размеру, биогенезу и молекулярному составу, включая цитоплазматические белки, белки, взаимодействующие с липидными рафтами, ДНК и РНК [ 144 ]. Связь через электромобили важна для обслуживания CSC. Например, Evs, высвобождаемые стволовыми клетками глиобластомы, способствуют самообновлению и ангиогенезу посредством образования эндотелиальных трубок [ 145 ]. Точно так же экзосомы, полученные из TAF, способствуют образованию сфер колоректального рака, активируя передачу сигналов Wnt и, в конечном итоге, увеличивая количество CSC [ 146 ].]. Гонсалес и др. также показали, что маммосферы, обогащенные стволовыми/предшественниками, из первичных эпителиальных клеток молочной железы могут секретировать внеклеточные везикулы, которые способны изменять уровни экспрессии генов, участвующих в EMT и маркерах стволовых клеток [ 147 ].Finally, EVs isolated from tumor and stromal cells are involved in various stages of tumor progression such as proliferation, angiogenesis, metastasis, and drug resistance [91]. Tumor cells secrete a heterogeneous set of EVs, which differ in size, biogenesis, and molecular composition, which include cytoplasmic proteins, proteins interacting with lipid rafts, DNA, and RNA [92]. Communication through EVs is important for the maintenance of CSCs. For instance, Evs released by glioblastoma stem cells promote self-renewal and angiogenesis through endothelial tube formation [93]. Similarly, exosomes derived from TAFs promote the formation of colorectal cancer spheres by activating Wnt signaling and ultimately increasing the number of CSCs [94]. Gonzalez et al. also showed that stem/progenitor-enriched mammospheres from primary mammary epithelial cells can secrete extracellular vesicles that are capable of altering the expression levels of genes involved in EMT and stem cell markers [95].

References

  1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Targeting cancer stem cell pathways for cancer therapy. Signal Transduct Target 2020, 5, 8.
  2. Muller, M.; Hermann, P.C.; Liebau, S.; Weidgang, C.; Seufferlein, T.; Kleger, A.; Perkhofer, L. The role of pluripotency factors to drive stemness in gastrointestinal cancer. Stem Cell Res. 2016, 16, 349–357.
  3. Zhu, Y.; Huang, S.; Chen, S.; Chen, J.; Wang, Z.; Wang, Y.; Zheng, H. SOX2 promotes chemoresistance, cancer stem cells properties, and epithelial-mesenchymal transition by beta-catenin and Beclin1/autophagy signaling in colorectal cancer. Cell Death Dis. 2021, 12, 449.
  4. Yasumizu, Y.; Rajabi, H.; Jin, C.; Hata, T.; Pitroda, S.; Long, M.D.; Hagiwara, M.; Li, W.; Hu, Q.; Liu, S.; et al. MUC1-C regulates lineage plasticity driving progression to neuroendocrine prostate cancer. Nat. Commun. 2020, 11, 338.
  5. Hepburn, A.C.; Steele, R.E.; Veeratterapillay, R.; Wilson, L.; Kounatidou, E.E.; Barnard, A.; Berry, P.; Cassidy, J.R.; Moad, M.; El-Sherif, A.; et al. The induction of core pluripotency master regulators in cancers defines poor clinical outcomes and treatment resistance. Oncogene 2019, 38, 4412–4424.
  6. Huang, J.; Zhang, L.; Wan, D.; Zhou, L.; Zheng, S.; Lin, S.; Qiao, Y. Extracellular matrix and its therapeutic potential for cancer treatment. Signal Transduct Target 2021, 6, 153.
  7. Wang, D.; Lu, P.; Zhang, H.; Luo, M.; Zhang, X.; Wei, X.; Gao, J.; Zhao, Z.; Liu, C. Oct-4 and Nanog promote the epithelial-mesenchymal transition of breast cancer stem cells and are associated with poor prognosis in breast cancer patients. Oncotarget 2014, 5, 10803–10815.
  8. Ohnishi, K.; Semi, K.; Yamamoto, T.; Shimizu, M.; Tanaka, A.; Mitsunaga, K.; Okita, K.; Osafune, K.; Arioka, Y.; Maeda, T.; et al. Premature Termination of Reprogramming In Vivo Leads to Cancer Development through Altered Epigenetic Regulation. Cell 2014, 156, 663–677.
  9. Hochedlinger, K.; Yamada, Y.; Beard, C.; Jaenisch, R. Ectopic expression of Oct-4 blocks progenitor-cell differentiation and causes dysplasia in epithelial tissues. Cell 2005, 121, 465–477.
  10. Murakami, S.; Ninomiya, W.; Sakamoto, E.; Shibata, T.; Akiyama, H.; Tashiro, F. SRY and OCT4 Are Required for the Acquisition of Cancer Stem Cell-Like Properties and Are Potential Differentiation Therapy Targets. Stem Cells 2015, 33, 2652–2663.
  11. Du, Z.; Jia, D.; Liu, S.; Wang, F.; Li, G.; Zhang, Y.; Cao, X.; Ling, E.A.; Hao, A. Oct4 is expressed in human gliomas and promotes colony formation in glioma cells. Glia 2009, 57, 724–733.
  12. Wang, X.Q.; Ongkeko, W.M.; Chen, L.; Yang, Z.F.; Lu, P.; Chen, K.K.; Lopez, J.P.; Poon, R.T.P.; Fan, S.T. Octamer 4 (Oct4) Mediates Chemotherapeutic Drug Resistance in Liver Cancer Cells Through a Potential Oct4-AKT-ATP-Binding Cassette G2 Pathway. Hepatology 2010, 52, 528–539.
  13. Fujino, S.; Miyoshi, N. Oct4 Gene Expression in Primary Colorectal Cancer Promotes Liver Metastasis. Stem Cells Int. 2019, 2019, 7896524.
  14. Lu, C.S.; Shiau, A.L.; Su, B.H.; Hsu, T.S.; Wang, C.T.; Su, Y.C.; Tsai, M.S.; Feng, Y.H.; Tseng, Y.L.; Yen, Y.T.; et al. Oct4 promotes M2 macrophage polarization through upregulation of macrophage colony-stimulating factor in lung cancer. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 62.
  15. Hagey, D.W.; Klum, S.; Kurtsdotter, I.; Zaouter, C.; Topcic, D.; Andersson, O.; Bergsland, M.; Muhr, J. SOX2 regulates common and specific stem cell features in the CNS and endoderm derived organs. PLoS Genet. 2018, 14, e1007224.
  16. Schaefer, T.; Lengerke, C. SOX2 protein biochemistry in stemness, reprogramming, and cancer: The PI3K/AKT/SOX2 axis and beyond. Oncogene 2020, 39, 278–292.
  17. Liu, P.; Tang, H.; Song, C.; Wang, J.; Chen, B.; Huang, X.; Pei, X.; Liu, L. SOX2 Promotes Cell Proliferation and Metastasis in Triple Negative Breast Cancer. Front. Pharm. 2018, 9, 942.
  18. Maurizi, G.; Verma, N.; Gadi, A.; Mansukhani, A.; Basilico, C. Sox2 is required for tumor development and cancer cell proliferation in osteosarcoma. Oncogene 2018, 37, 4626–4632.
  19. Han, S.; Huang, T.; Wu, X.; Wang, X.; Liu, S.; Yang, W.; Shi, Q.; Li, H.; Hou, F. Prognostic Value of CD133 and SOX2 in Advanced Cancer. J. Oncol. 2019, 2019, 3905817.
  20. Heurtier, V.; Owens, N.; Gonzalez, I.; Mueller, F.; Proux, C.; Mornico, D.; Clerc, P.; Dubois, A.; Navarro, P. The molecular logic of Nanog-induced self-renewal in mouse embryonic stem cells. Nat. Commun. 2019, 10, 1109.
  21. Chiou, S.H.; Wang, M.L.; Chou, Y.T.; Chen, C.J.; Hong, C.F.; Hsieh, W.J.; Chang, H.T.; Chen, Y.S.; Lin, T.W.; Hsu, H.S.; et al. Coexpression of Oct4 and Nanog enhances malignancy in lung adenocarcinoma by inducing cancer stem cell-like properties and epithelial-mesenchymal transdifferentiation. Cancer Res. 2010, 70, 10433–10444.
  22. Lin, T.; Ding, Y.Q.; Li, J.M. Overexpression of Nanog protein is associated with poor prognosis in gastric adenocarcinoma. Med. Oncol. 2012, 29, 878–885.
  23. Chiou, S.H.; Yu, C.C.; Huang, C.Y.; Lin, S.C.; Liu, C.J.; Tsai, T.H.; Chou, S.H.; Chien, C.S.; Ku, H.H.; Lo, J.F. Positive correlations of Oct-4 and Nanog in oral cancer stem-like cells and high-grade oral squamous cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 2008, 14, 4085–4095.
  24. de Vicente, J.C.; Rodriguez-Santamarta, T.; Rodrigo, J.P.; Allonca, E.; Vallina, A.; Singhania, A.; Donate-Perez Del Molino, P.; Garcia-Pedrero, J.M. The Emerging Role of NANOG as an Early Cancer Risk Biomarker in Patients with Oral Potentially Malignant Disorders. J. Clin. Med. 2019, 8, 1376.
  25. Wang, X.; Jin, J.; Wan, F.; Zhao, L.; Chu, H.; Chen, C.; Liao, G.; Liu, J.; Yu, Y.; Teng, H.; et al. AMPK Promotes SPOP-Mediated NANOG Degradation to Regulate Prostate Cancer Cell Stemness. Dev. Cell 2019, 48, 345–360.e7.
  26. Dehghan Harati, M.; Rodemann, H.P.; Toulany, M. Nanog Signaling Mediates Radioresistance in ALDH-Positive Breast Cancer Cells. Int J Mol Sci 2019, 20, 1151.
  27. Ghaleb, A.M.; Yang, V.W. Kruppel-like factor 4 (KLF4): What we currently know. Gene 2017, 611, 27–37.
  28. Hsieh, M.H.; Chen, Y.T.; Chen, Y.T.; Lee, Y.H.; Lu, J.; Chien, C.L.; Chen, H.F.; Ho, H.N.; Yu, C.J.; Wang, Z.Q.; et al. PARP1 controls KLF4-mediated telomerase expression in stem cells and cancer cells. Nucleic Acids Res. 2017, 45, 10492–10503.
  29. Riverso, M.; Montagnani, V.; Stecca, B. KLF4 is regulated by RAS/RAF/MEK/ERK signaling through E2F1 and promotes melanoma cell growth. Oncogene 2017, 36, 3322–3333.
  30. Qi, X.T.; Li, Y.L.; Zhang, Y.Q.; Xu, T.; Lu, B.; Fang, L.; Gao, J.Q.; Yu, L.S.; Zhu, D.F.; Yang, B.; et al. KLF4 functions as an oncogene in promoting cancer stem cell-like characteristics in osteosarcoma cells. Acta Pharm. Sin. 2019, 40, 546–555.
  31. Ding, X.; Zhong, T.; Jiang, L.; Huang, J.; Xia, Y.; Hu, R. miR-25 enhances cell migration and invasion in non-small-cell lung cancer cells via ERK signaling pathway by inhibiting KLF4. Mol. Med. Rep. 2018, 17, 7005–7016.
  32. Wang, B.; Shen, A.; Ouyang, X.; Zhao, G.; Du, Z.; Huo, W.; Zhang, T.; Wang, Y.; Yang, C.; Dong, P.; et al. KLF4 expression enhances the efficacy of chemotherapy drugs in ovarian cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 484, 486–492.
  33. Dang, C.V. MYC on the path to cancer. Cell 2012, 149, 22–35.
  34. Beroukhim, R.; Mermel, C.H.; Porter, D.; Wei, G.; Raychaudhuri, S.; Donovan, J.; Barretina, J.; Boehm, J.S.; Dobson, J.; Urashima, M.; et al. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature 2010, 463, 899–905.
  35. Yoshida, G.J. Emerging roles of Myc in stem cell biology and novel tumor therapies. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018, 37, 1–20.
  36. Galardi, S.; Savino, M.; Scagnoli, F.; Pellegatta, S.; Pisati, F.; Zambelli, F.; Illi, B.; Annibali, D.; Beji, S.; Orecchini, E.; et al. Resetting cancer stem cell regulatory nodes upon MYC inhibition. EMBO Rep. 2016, 17, 1872–1889.
  37. Fabregat, I.; Malfettone, A.; Soukupova, J. New Insights into the Crossroads between EMT and Stemness in the Context of Cancer. J. Clin. Med. 2016, 5, 37.
  38. Sever, R.; Brugge, J.S. Signal transduction in cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2015, 5, a006098.
  39. Harrington, B.S.; Annunziata, C.M. NF-kappaB Signaling in Ovarian Cancer. Cancers 2019, 11, 1182.
  40. Choi, H.S.; Kim, J.H.; Kim, S.L.; Lee, D.S. Disruption of the NF-kappaB/IL-8 Signaling Axis by Sulconazole Inhibits Human Breast Cancer Stem Cell Formation. Cells 2019, 8, 1007.
  41. Rinkenbaugh, A.L.; Baldwin, A.S. The NF-kappaB Pathway and Cancer Stem Cells. Cells 2016, 5, 16.
  42. Visvader, J.E.; Lindeman, G.J. Cancer stem cells: Current status and evolving complexities. Cell Stem Cell 2012, 10, 717–728.
  43. Katoh, M. Networking of WNT, FGF, Notch, BMP, and Hedgehog signaling pathways during carcinogenesis. Stem Cell Rev. 2007, 3, 30–38.
  44. Clements, W.M.; Wang, J.; Sarnaik, A.; Kim, O.J.; MacDonald, J.; Fenoglio-Preiser, C.; Groden, J.; Lowy, A.M. beta-Catenin mutation is a frequent cause of Wnt pathway activation in gastric cancer. Cancer Res 2002, 62, 3503–3506.
  45. Abd El-Rehim, D.; Ali, M.M. Aberrant expression of beta-catenin in invasive ductal breast carcinomas. J. Egypt Natl. Canc. Inst. 2009, 21, 185–195.
  46. Kudo, J.; Nishiwaki, T.; Haruki, N.; Ishiguro, H.; Shibata, Y.; Terashita, Y.; Sugiura, H.; Shinoda, N.; Kimura, M.; Kuwabara, Y.; et al. Aberrant nuclear localization of beta-catenin without genetic alterations in beta-catenin or Axin genes in esophageal cancer. World J. Surg. Oncol. 2007, 5, 21.
  47. Zhao, X.; Jiang, C.; Xu, R.; Liu, Q.; Liu, G.; Zhang, Y. TRIP6 enhances stemness property of breast cancer cells through activation of Wnt/beta-catenin. Cancer Cell Int. 2020, 20, 51.
  48. Zhu, L.; Pan, R.; Zhou, D.; Ye, G.; Tan, W. BCL11A enhances stemness and promotes progression by activating Wnt/beta-catenin signaling in breast cancer. Cancer Manag. Res. 2019, 11, 2997–3007.
  49. Liu, S.; Pong, U.K.; Zhang, J.T.; Tsang, L.L.; Huang, J.W.; Tu, S.P.; Jiang, X.H. R-spodin2 enhances canonical Wnt signaling to maintain the stemness of glioblastoma cells. Cancer Cell Int. 2018, 18, 156.
  50. Stylianou, S.; Clarke, R.B.; Brennan, K. Aberrant activation of notch signaling in human breast cancer. Cancer Res. 2006, 66, 1517–1525.
  51. Abel, E.V.; Kim, E.J.; Wu, J.J.; Hynes, M.; Bednar, F.; Proctor, E.; Wang, L.D.; Dziubinski, M.L.; Simeone, D.M. The Notch Pathway Is Important in Maintaining the Cancer Stem Cell Population in Pancreatic Cancer. PLoS ONE 2014, 9, e91983.
  52. Koury, J.; Zhong, L.; Hao, J.J. Targeting Signaling Pathways in Cancer Stem Cells for Cancer Treatment. Stem Cells Int. 2017, 2017, 2925869 .
  53. Yan, Y.Y.; Liu, F.X.; Han, L.; Zhao, L.; Chen, J.J.; Olopade, O.I.; He, M.; Wei, M.J. HIF-2 alpha promotes conversion to a stem cell phenotype and induces chemoresistance in breast cancer cells by activating Wnt and Notch pathways. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018, 37, 256.
  54. Kang, L.; Mao, J.; Tao, Y.; Song, B.; Ma, W.; Lu, Y.; Zhao, L.; Li, J.; Yang, B.; Li, L. MicroRNA-34a suppresses the breast cancer stem cell-like characteristics by downregulating Notch1 pathway. Cancer Sci. 2015, 106, 700–708.
  55. Zeng, F.; Chen, H.; Zhang, Z.H.; Yao, T.; Wang, G.; Zeng, Q.X.; Duan, S.H.; Zhan, Y.Q. Regulating glioma stem cells by hypoxia through the Notch1 and Oct3/4 signaling pathway. Oncol. Lett. 2018, 16, 6315–6322.
  56. Petrova, R.; Joyner, A.L. Roles for Hedgehog signaling in adult organ homeostasis and repair. Development 2014, 141, 3445–3457.
  57. Amantini, C.; Morelli, M.B.; Nabissi, M.; Cardinali, C.; Santoni, M.; Gismondi, A.; Santoni, G. Capsaicin triggers autophagic cell survival which drives epithelial mesenchymal transition and chemoresistance in bladder cancer cells in an Hedgehog-dependent manner. Oncotarget 2016, 7, 50180–50194.
  58. Villegas, V.E.; Rondon-Lagos, M.; Annaratone, L.; Castellano, I.; Grismaldo, A.; Sapino, A.; Zaphiropoulos, P.G. Tamoxifen Treatment of Breast Cancer Cells: Impact on Hedgehog/GLI1 Signaling. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 308.
  59. Po, A.; Silvano, M.; Miele, E.; Capalbo, C.; Eramo, A.; Salvati, V.; Todaro, M.; Besharat, Z.M.; Catanzaro, G.; Cucchi, D.; et al. Noncanonical GLI1 signaling promotes stemness features and in vivo growth in lung adenocarcinoma. Oncogene 2017, 36, 4641–4652.
  60. Borah, A.; Raveendran, S.; Rochani, A.; Maekawa, T.; Kumar, D.S. Targeting self-renewal pathways in cancer stem cells: Clinical implications for cancer therapy. Oncogenesis 2015, 4, e177.
  61. Zhu, R.; Gires, O.; Zhu, L.; Liu, J.; Li, J.; Yang, H.; Ju, G.; Huang, J.; Ge, W.; Chen, Y.; et al. TSPAN8 promotes cancer cell stemness via activation of sonic Hedgehog signaling. Nat. Commun. 2019, 10, 2863.
  62. Clement, V.; Sanchez, P.; de Tribolet, N.; Radovanovic, I.; Altaba, A.R.I. HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity. Curr. Biol. 2007, 17, 165–172.
  63. Nath, S.; Mondal, S.; Butti, R.; Prasanna Gunasekaran, V.; Chatterjee, U.; Halder, A.; Kundu, G.C.; Mandal, C. Desialylation of Sonic-Hedgehog by Neu2 Inhibits Its Association with Patched1 Reducing Stemness-Like Properties in Pancreatic Cancer Sphere-forming Cells. Cells 2020, 9, 1512.
  64. Chambers, I. The molecular basis of pluripotency in mouse embryonic stem cells. Cloning Stem Cells 2004, 6, 386–391.
  65. Zhou, J.; Wulfkuhle, J.; Zhang, H.; Gu, P.; Yang, Y.; Deng, J.; Margolick, J.B.; Liotta, L.A.; Petricoin, E., 3rd; Zhang, Y. Activation of the PTEN/mTOR/STAT3 pathway in breast cancer stem-like cells is required for viability and maintenance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16158–16163.
  66. Kaowinn, S.; Kaewpiboon, C.; Koh, S.S.; Kramer, O.H.; Chung, Y.H. STAT1HDAC4 signaling induces epithelialmesenchymal transition and sphere formation of cancer cells overexpressing the oncogene, CUG2. Oncol. Rep. 2018, 40, 2619–2627.
  67. Dey, N.; De, P.; Leyland-Jones, B. PI3K-AKT-mTOR inhibitors in breast cancers: From tumor cell signaling to clinical trials. Pharm. 2017, 175, 91–106.
  68. Tan, A.C. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in non-small cell lung cancer (NSCLC). Thorac. Cancer 2020, 11, 511–518.
  69. Fitzgerald, T.L.; Lertpiriyapong, K.; Cocco, L.; Martelli, A.M.; Libra, M.; Candido, S.; Montalto, G.; Cervello, M.; Steelman, L.; Abrams, S.L.; et al. Roles of EGFR and KRAS and their downstream signaling pathways in pancreatic cancer and pancreatic cancer stem cells. Adv. Biol Regul 2015, 59, 65–81.
  70. Madsen, R.R. PI3K in stemness regulation: From development to cancer. Biochem. Soc. Trans. 2020, 48, 301–315.
  71. Shibue, T.; Weinberg, R.A. EMT, CSCs, and drug resistance: The mechanistic link and clinical implications. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017, 14, 611–629.
  72. Ouspenskaia, T.; Matos, I.; Mertz, A.F.; Fiore, V.F.; Fuchs, E. WNT-SHH Antagonism Specifies and Expands Stem Cells prior to Niche Formation. Cell 2016, 164, 156–169.
  73. Wahlster, L.; Daley, G.Q. Progress towards generation of human haematopoietic stem cells. Nat. Cell Biol. 2016, 18, 1111–1117.
  74. Kitaeva, K.V.; Rutland, C.S.; Rizvanov, A.A.; Solovyeva, V.V. Cell Culture Based in vitro Test Systems for Anticancer Drug Screening. Front. Bioeng. Biotechnol. 2020, 8, 322.
  75. Mani, S.A.; Guo, W.; Liao, M.J.; Eaton, E.N.; Ayyanan, A.; Zhou, A.Y.; Brooks, M.; Reinhard, F.; Zhang, C.C.; Shipitsin, M.; et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell 2008, 133, 704–715.
  76. Nieto, M.A.; Huang, R.Y.J.; Jackson, R.A.; Thiery, J.P. EMT: 2016. Cell 2016, 166, 21–45.
  77. Lambert, A.W.; Weinberg, R.A. Linking EMT programmes to normal and neoplastic epithelial stem cells. Nat. Rev. Cancer 2021, 21, 325–338.
  78. Liu, Y.; Nenutil, R.; Appleyard, M.V.; Murray, K.; Boylan, M.; Thompson, A.M.; Coates, P.J. Lack of correlation of stem cell markers in breast cancer stem cells. Br. J. Cancer 2014, 110, 2063–2071.
  79. Brooks, M.D.; Burness, M.L.; Wicha, M.S. Therapeutic Implications of Cellular Heterogeneity and Plasticity in Breast Cancer. Cell Stem Cell 2015, 17, 260–271.
  80. Karin, M.; Clevers, H. Reparative inflammation takes charge of tissue regeneration. Nature 2016, 529, 307–315.
  81. Zhang, M.; Xu, C.; Wang, H.Z.; Peng, Y.N.; Li, H.O.; Zhou, Y.J.; Liu, S.; Wang, F.; Liu, L.; Chang, Y.; et al. Soft fibrin matrix downregulates DAB2IP to promote Nanog-dependent growth of colon tumor-repopulating cells. Cell Death Dis 2019, 10, 151.
  82. Li, Y.; Wang, L.; Pappan, L.; Galliher-Beckley, A.; Shi, J. IL-1beta promotes stemness and invasiveness of colon cancer cells through Zeb1 activation. Mol. Cancer 2012, 11, 87.
  83. Hong, H.S.; Akhavan, J.; Lee, S.H.; Kim, R.H.; Kang, M.K.; Park, N.H.; Shin, K.H. Proinflammatory cytokine TNFalpha promotes HPV-associated oral carcinogenesis by increasing cancer stemness. Int. J. Oral Sci. 2020, 12, 3.
  84. Ciardiello, C.; Leone, A.; Budillon, A. The Crosstalk between Cancer Stem Cells and Microenvironment Is Critical for Solid Tumor Progression: The Significant Contribution of Extracellular Vesicles. Stem Cells Int. 2018, 2018, 6392198.
  85. Tam, S.Y.; Wu, V.W.C.; Law, H.K.W. Hypoxia-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancers: HIF-1 alpha and Beyond. Front. Oncol. 2020, 10, 486.
  86. Ayob, A.Z.; Ramasamy, T.S. Cancer stem cells as key drivers of tumour progression. J. Biomed. Sci. 2018, 25, 20.
  87. Brosicke, N.; Faissner, A. Role of tenascins in the ECM of gliomas. Cell Adhes. Migr. 2015, 9, 131–140.
  88. Winer, J.P.; Janmey, P.A.; McCormick, M.E.; Funaki, M. Bone marrow-derived human mesenchymal stem cells become quiescent on soft substrates but remain responsive to chemical or mechanical stimuli. Tissue Eng. Part. A 2009, 15, 147–154.
  89. You, Y.; Zheng, Q.; Dong, Y.; Xie, X.; Wang, Y.; Wu, S.; Zhang, L.; Wang, Y.; Xue, T.; Wang, Z.; et al. Matrix stiffness-mediated effects on stemness characteristics occurring in HCC cells. Oncotarget 2016, 7, 32221–32231.
  90. Levental, K.R.; Yu, H.; Kass, L.; Lakins, J.N.; Egeblad, M.; Erler, J.T.; Fong, S.F.; Csiszar, K.; Giaccia, A.; Weninger, W.; et al. Matrix crosslinking forces tumor progression by enhancing integrin signaling. Cell 2009, 139, 891–906.
  91. Chulpanova, D.S.; Kitaeva, K.V.; James, V.; Rizvanov, A.A.; Solovyeva, V.V. Therapeutic Prospects of extracellular vesicles in Cancer Treatment. Front. Immunol. 2018, 9, 1534.
  92. Shaimardanova, A.A.; Solovyeva, V.V.; Chulpanova, D.S.; James, V.; Kitaeva, K.V.; Rizvanov, A.A. Extracellular vesicles in the diagnosis and treatment of central nervous system diseases. Neural Regen. Res. 2020, 15, 586–596.
  93. Bronisz, A.; Wang, Y.; Nowicki, M.O.; Peruzzi, P.; Ansari, K.I.; Ogawa, D.; Balaj, L.; De Rienzo, G.; Mineo, M.; Nakano, I.; et al. Extracellular Vesicles Modulate the Glioblastoma Microenvironment via a Tumor Suppression Signaling Network Directed by miR-1. Cancer Res. 2014, 74, 738–750.
  94. Hu, Y.B.; Yan, C.; Mu, L.; Huang, K.Y.; Li, X.L.; Tao, D.D.; Wu, Y.Q.; Qin, J.C. Fibroblast-Derived Exosomes Contribute to Chemoresistance through Priming Cancer Stem Cells in Colorectal Cancer. PLoS ONE 2015, 10, e0125625.
  95. Gonzalez, E.; Piva, M.; Rodriguez-Suarez, E.; Gil, D.; Royo, F.; Elortza, F.; Falcon-Perez, J.M.; Vivanco, M. Human mammospheres secrete hormone-regulated active extracellular vesicles. PLoS ONE 2014, 9, e83955.
More
© Text is available under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
ScholarVision Creations
Feedback