Encyclopedia
Please note this is a comparison between Version 1 by Aleksei Ponomarev and Version 4 by Amina Yu.
Cancer stem cells (CSCs) are a population of cells present in malignant tumors that have much in common with normal stem or progenitor cells. The general characteristics of these cells include the ability to self-renew and differentiate into several clones, which leads to activation of tumor growth and heterogeneity. Mutations that occur in the stem cell pool can contribute to the oncogenesis process.Раковые стволовые клетки (РСК) представляют собой популяцию клеток, присутствующих в злокачественных опухолях, которые имеют много общего с нормальными стволовыми клетками или клетками-предшественниками. Общие характеристики этих клеток включают способность к самообновлению и дифференцировке в несколько клонов, что приводит к активации роста и гетерогенности опухоли. Мутации, возникающие в пуле стволовых клеток, могут способствовать процессу онкогенеза.
- oncological diseases
- cancer stem cells
- stemness
- spheroids
- drug screening
- tumor microenvironment
1. PluripФакторы плюрипотентности как внутренние факторы, регулирующие устойчивость рака.
Функция CSC определяется нарушением регуляции сигнальных путей, связанных со стволовостью. Пониженный уровень дифференцировки опухоли и повышенное самообновление являются характеристикой стволовости. Было показано, что транскрипционные факторы, которые являются главными регуляторами самообновления и плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках (ESCs), играют ключевую роль в регуляции стволовости при раке [ 56 ]. Эти факторы транскрипции включают связывающий октамер транскрипционный фактор 4 (OCT4), определяющую пол область Y-botencyx 2 (SOX2), гомеобоксный транскрипционный фактор NANOG, Factors as Intrinsic Factors Regulating CancerКруппелеподобный фактор 4 (KLF4) и протоонкоген C. -MYC [ 57 , 58 , 59 Stemness].
CSC function is determined by a dysregulation of stemness-related signaling pathways. A reduced level of tumor differentiation and increased self-renewal are a characteristic of stemness. Transcription factors which are master regulators of self-renewal and pluripotency in embryonic stem cells (ESCs) have been demonstrated to play a keyrole in the regulation of stemness in cancer [1]. These transcription factors include the octamer-binding transcription factor 4 (OCT4), the sex-determining region Y-box 2 (SOX2), the homeobox transcription factor NANOG, the Kruppel-like factor 4 (KLF4), and the proto-oncogene C-MYC [2][3][4].
Expression of these factors can reprogram somatic cells into induced cancer stem cells and promote cell plasticity allowing cancer cells to adapt, survive, grow, and resist therapies. This effect has been demonstrated by a recent study showing acquisition of stemness after induced expression of OCT4, SOX2, and NANOG and high expression of pluripotency genes in advanced prostate, bladder, and renal cancers which was correlated with aggressive disease and drug resistance [5]. In addition, pluripotency factors have been shown to mediate cell plasticity in the TME and of enhance ECM production leading to metastasis [6]. Expression of pluripotency factors also regulate the expression of EMT mediators SNAI1 and SNAI2 [7].
Ectopic expression of OCT4 induced a block of differentiation and dysplasia in epithelial tissues [8][9]. Expression of OCT4 has been found in several cancer types and it contributes to the self-renewal and chemoresistance of CSCs [10][11]. Indeed, OCT4 induces the expression of the drug transporter ABCG2, which is highly expressed in CSCs and responsible for drug resistance [12]. Moreover, a relationship between OCT4 translation and metastasis of colorectal cancer to the liver have been demonstrated [13]. Similarly, it has been shown that OCT4 expression in lung cancer cells promotes the polarization of M2 type macrophages due the macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) secretion, which leads to increase in tumor growth and metastasis [14].
Экспрессия этих факторов может перепрограммировать соматические клетки в индуцированные раковые стволовые клетки и способствовать пластичности клеток, позволяя раковым клеткам адаптироваться, выживать, расти и сопротивляться терапии. Этот эффект был продемонстрирован в недавнем исследовании, показывающем приобретение стволовости после индуцированной экспрессии OCT4, SOX2 expressionи NANOG и высокой экспрессии генов плюрипотентности при распространенном раке предстательной железы, мочевого пузыря и почки, что коррелировало с агрессивностью заболевания и is also associatedлекарственной устойчивостью [ with60 cancer] stemness. [15][16]. Кроме того, было показано, что факторы плюрипотентности опосредуют клеточную пластичность в TMExpression of this transcription factor is increased in cells и усиливают продукцию ECM, что приводит к метастазированию [ and61 tumor]. tissueЭкспрессия of patients with triple-negative breast cancer (TNфакторов плюрипотентности также регулирует экспрессию медиаторов EMT SNAI1 и SNAI2 [ 62 ].
Эктопическая экспрессия OCT4 индуцировала блок дифференцировки и дисплазию в эпителиальных тканях [ 63 , 64 ]. Экспрессия OCT4 была обнаружена при нескольких типах рака и способствует самообновлению и химиорезистентности CSC [ 65 , 66 ]. Действительно, OCT4 индуцирует экспрессию переносчика лекарств ABC)G2, который в высокой степени экспрессируется в CSCs и отвечает за лекарственную устойчивость [ 67 ]. Более того, была продемонстрирована взаимосвязь между трансляцией OCT4 и метастазированием колоректального рака в печень [ 68 ].]. Точно так же было Importantlyпоказано, что экспрессия OCT4 в клетках рака легкого способствует поляризации макрофагов типа M2 из-за секреции макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), inhibitionчто приводит к увеличению роста опухоли и метастазированию [ 69 of].
Экспрессия SOX2 suppressesтакже proliferation and invasion of breastсвязана со стволовостью рака [ cancer70 cells, 71 ]. inducingЭкспрессия этого фактора транскрипции повышена в клетках cell apoptosisи опухолевых in vitro andтканях inhibitingбольных tumor growth and metastasisтройным негативным раком молочной in vivoжелезы [17](ТНРМЖ). Важно отметить, что ингибирование SOX2 knockout in a mouse model of osteosarcoma also induces подавляет пролиферацию и инвазию клеток рака молочной железы, индуцируя клеточный апоптоз in vitro и подавляя рост опухоли и метастазирование in vivo [ 72 ]. Нокаут SOX2 в мышиной модели остеосаркомы также aвызывает sharp decrease in frequency and occurrence ofрезкое снижение частоты и возникновения опухолей [ tumors73 [18]]. InКроме addition, SOX2 andтого, совместная экспрессия SOX2 и CD133 co-expressionможет быть связана с неблагоприятным исходом при раке толстой кишки, желудка и яичников, а также при меланоме и поздних стадиях рака с метастазами в кости [ 74 ].
NANOG также участвует в поддержании самообновления эмбриональных стволовых клеток canи be associated withстволовости рака [ poor75 outcome, in76 colon, stomach77 ]. Было показано, что andувеличение количества стволовых клеток рака полости рта связано с увеличением экспрессии NANOG и повышением злокачественности [ 78 ]. Экспрессия этого транскрипционного фактора увеличивается со степенью дисплазии и является ранним предиктором риска рака у пациентов со злокачественными заболеваниями полости рта [ 79 ]. Мутация в опухолевом супрессоре SPOP и негативном регуляторе NANOG также приводит к увеличению стволовости рака предстательной железы и отрицательному прогнозу при раке предстательной железы [ 80 ].]. Дехган Харати и ovarianдр. cancersпоказали, as well as melanoma and advanced cancers with bone что экспрессия NANOG связана с повышенной активностью ALDH и радиорезистентностью, а также с репарацией двухцепочечных разрывов ДНК [ metastases81 [19]].
NANOG is also involved in maintaining embryonic stem cell self-renewal and cancer stemness [20][21][22]. It has been shown that an increase in the number of oral cancer stem-like cells is associated with increase expression of NANOG and increase malignancy [23]. The expression of this transcription factor increases with the degree of dysplasia and is an early predictor of cancer risk in patients with oral cavity malignant diseases [24]. Mutation in the tumor suppressor SPOP and negative regulator of NANOG also leads to increased stemness of prostate cancer and a negative prognosis in prostate cancer [25]. Dehghan Harati et al. have shown that the expression of NANOG is associated with the increased activity of ALDH and radioresistance, as well as with repair of double-strand DNA breaks [26].
TogetherВместе withс other pluripotency genes,другими генами плюрипотентности KLF4 plays an important role in the regulation of cell growth, proliferation,играет важную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и дифференцировки [ and82 differentiation [27]]. InВ embryonic stem cells,эмбриональных стволовых клетках KLF4 activates the expression of telomerase reverseактивирует экспрессию теломеразной обратной транскриптазы ( transcriptaseTERT (TERT) andи contributes to the maintenanceспособствует поддержанию самообновления [ of83 self-renewal [28]]. InПри cancer,раке KLF4 can act either as oncogene by inhibiting apoptosis or tumor suppressor by inducing p21-dependent cell cycle arrestможет действовать либо как онкоген, ингибируя апоптоз, либо как супрессор опухоли, индуцируя зависимую от p21 остановку клеточного цикла. For instanceНапример, KLF4 is highly expressed in a subset of human melanomas and ectopic KLF4 expression enhances melanoma cell growth by decreasingвысоко экспрессируется в подмножестве меланом человека, а эктопическая экспрессия KLF4 усиливает рост клеток меланомы за счет уменьшения апоптоза [ apoptosis84 [29]]. ItТакже has also been shown that KLF4 expression is associated with stemnessбыло показано, что экспрессия KLF4 связана со стволовостью остеосаркомы [ of85 osteosarcoma [30]].]. However,Однако KLF4 can also function as tumor suppressor and its knockdown can promote migration and invasion of non-small-cell lung carcinoma может также функционировать как супрессор опухоли, и его нокдаун может способствовать миграции и инвазии немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC) [31][ 86 ].
Similarly, enhanced expression of KLF4 by lentiviral transduction increased sensitivity of ovarian cancer cells to the chemotherapeutic drugs paclitaxel and cisplatin [32].Точно так же усиленная экспрессия KLF4 посредством лентивирусной трансдукции повышала чувствительность клеток рака яичников к химиотерапевтическим препаратам паклитаксел и цисплатин [ 87 ].
FinallyНаконец, C-MYCC - MYC coordinatesкоординирует various biological processes in stem cells, such as cell cycle, cell metabolism, self-renewal, differentiation,различные биологические процессы в стволовых клетках, такие как клеточный цикл, клеточный метаболизм, самообновление, дифференцировка и апоптоз [ and88 apoptosis [33]]. MutationsМутации inв MYCгенах genesMYC haveбыли been found in many tumors and обнаружены во многих опухолях, а C-MYC is upregulated and acts as an oncogene in more than 50% of human cancersактивируется и действует как онкоген более чем в 50% случаев рака человека [34].[ The89 expression]. ofЭкспрессия C-MYC correlates with the level of differentiation in cancer, as expression ofкоррелирует с уровнем дифференцировки при раке, поскольку экспрессия C-MYC induces de-differentiation and acquisition of CSC properties, including glutamine metabolic addiction, dormancy andиндуцирует дедифференцировку и приобретение свойств CSC, включая метаболическую зависимость от глутамина, состояние покоя и терапевтическую резистентность [ therapeutic
resistance90 [35]]. DysregulationНарушение of MYC usually plays an important role in maintaining the number of invasive CSCsрегуляции MYC обычно играет важную роль в поддержании числа инвазивных CSC. For exampleНапример, increased expressionповышенная экспрессия ofMYCсвязан MYCс isиндуцированной associated with glioblastoma CSC-induced cell proliferation and invasion, and apoptosisглиобластомой CSC пролиферацией и инвазией клеток, а также ингибированием апоптоза [ inhibition91 [36]].
resistance90 [35]]. DysregulationНарушение of MYC usually plays an important role in maintaining the number of invasive CSCsрегуляции MYC обычно играет важную роль в поддержании числа инвазивных CSC. For exampleНапример, increased expressionповышенная экспрессия ofMYCсвязан MYCс isиндуцированной associated with glioblastoma CSC-induced cell proliferation and invasion, and apoptosisглиобластомой CSC пролиферацией и инвазией клеток, а также ингибированием апоптоза [ inhibition91 [36]].
2. SignalingСигнальные Pathways Modulate Cancer Stemnessпути модулируют стволовость рака
SeveralНесколько signaling pathways that are known mediators of juxtacrine (cell–cell) and paracrine extracellular signaling in the local TME have been identified to be key extrinsic players in theсигнальных путей, которые являются известными медиаторами юкстакринной (клетка-клетка) и паракринной внеклеточной передачи сигналов в локальном TME, были идентифицированы как ключевые внешние игроки в регуляции стволовости рака. regulationК of cancer stemness. These include ним относятся Wnt, Notch, Hedgehog (Hh), Janus kinase/signal transducers and activators of transcription Янус-киназа/преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (JAK/STAT), and phosphatidylinositol 3-kinase/serine/threonine-protein kinase/mammalian target of the rapamycin и фосфатидилинозитол-3-киназа/серин/треонин-протеинкиназа/мишень рапамицина млекопитающих (PI3K/AKT/mTOR) (reviewed in detail in . ) (подробно рассмотрено в Yang et al.) [1][ 56 ]. Более Moreoverтого, some of these pathways also participate in epithelial-to-mesenchymal and mesenchymal-toepithelialнекоторые из этих путей также участвуют в переходах от эпителия к мезенхиме и от мезенхимы к эпителию (MET) transitions, thus regulating cell identity and, таким образом регулируя клеточную идентичность и пластичность [ plasticity92 [37]].
InКроме addition, there are a large number of studies related to other signaling pathways involved in cancer progression, self-renewal, andтого, существует большое количество исследований, связанных с другими сигнальными путями, участвующими в развитии рака, самообновлении и метастазировании РСК [ metastasis56 of, CSCs93 [1][38]]. For exampleНапример, recent developments to target and inhibitнедавние разработки по нацеливанию и ингибированию NF-κB in the ovarian cancer or disruption of theпри раке яичников или нарушению передачи сигналов NF-κB/IL-8 signaling in breast cancer can potential targeted therapy forпри раке молочной железы могут стать потенциальной таргетной терапией для CSCs [39][40][41].[ 94 , 95 , Signaling96 regulation]. canРегуляция be complex in different types of tumors, with cross-interaction of pathways participating in the regulation of CSCsпередачи сигналов может быть сложной в различных типах опухолей с перекрестным взаимодействием путей, участвующих в регуляции CSCs [ [42][43]54 , 97 ].
2.1. Сигнализация Wnt SignalingNT
TheАктивация activation of the Wnt pathway is common in cancer and can be caused by mutations in Wnt signalingпути Wnt распространена при раке и может быть вызвана мутациями в компонентах передачи сигналов Wnt [ 98 , components99 [44][45][46], as100 ], wellа as in downstream targetsтакже в нижестоящих мишенях. IndeedДействительно,aberrant activation of Wnt mediators such as аберрантная активация медиаторов Wnt, таких как APC, β-catenin, Axin, Wnt1, and others are found in many cancers и др., обнаруживается при многих видах рака. ForНапример, белок instance, thyroid receptor-interacting protein 66, взаимодействующий с рецептором щитовидной железы (TRIP6) is an adapter protein that belongs to Lim proteins, является адапторным белком, который принадлежит к семейству белков Lim Zixin family and plays an important role in regulating the function of CSCs in breast cancer through regulation ofи играет важную роль в регуляции функции CSCs при раке молочной железы посредством регуляции передачи сигналов Wnt/β-Catenin [ signaling101 [47]].]. Similarly,Точно так же B-cell lymphoma/leukemiaклеточная лимфома/лейкоз 11A (BCL11A) contributes to formation and invasion of tumor cells, stem cell self-renewal and activation of signalling by способствует образованию и инвазии опухолевых клеток, самообновлению стволовых клеток и активации передачи сигналов с помощью Wnt/β-Catenin and the EMT pathwayкатенина и пути EMT. InКроме additionтого, BCL11A is associated with lung metastasis and increase stemness of breast cancerсвязан с метастазированием в легкие и увеличением стволовости клеток рака молочной железы [ cells102 [48]].
InterestinglyИнтересно, glioblastoma cells expressing high levels of Wnt demonstrated expression of что клетки глиобластомы, экспрессирующие высокие уровни Wnt, демонстрировали экспрессию OCT-4, SOX2, NANOG, NESTIN, and и CD133, tчто указывает на роль передачи сигналов Wnt в поддержании CSC глиомы [ 103 ].
2.2. Notchus-сигнализация
Путь Notch также важен для функции CSC, и он активируется в опухолях, выживающих и адаптирующихся к своему микроокружению. Активация пути suggesNotingch способствует самообновлению, метастазированию и подавлению апоптоза. Например, аберрантная передача aсигналов role of Wnt signalingNotch (Notch1 и Notch4) способствует самообновлению и метастазированию CSCs молочной железы [ 104 ]. Высокие уровни inNotch1, theNotch3, JAG1, JAG2 и целевого HES-1 обнаруживаются при раке поджелудочной железы и молочной железы [ 105 , 106 ]. Передача сигналов mainNotenance ofch активируется в условиях гипоксии при раке молочной железы, опосредуя химиорезистентность и экспансию CSC, которые можно обратить вспять при лечении ингибиторами Notch [ 107 ].]. Кроме того, подавление gliNoma CSCstch1 с помощью miR-34a может привести к повышению хемочувствительности клеток рака молочной железы к паклитакселу с уменьшением пролиферации CSC и экспрессии маркера стволовости ALDH1 [ 108 [49]].
Стволовые клетки глиомы также регулируются активацией Notch1 и демонстрируют повышенную экспрессию генов CSC OCT4 и CD133 при гипоксии [ 109 ].
2.23. Сигнализация ежа
Вместе с передачей сигналов Wnt и Notch Hedgehog путь участвует в эмбриональном развитии и органогенезе, включая нервную систему и такие органы, как легкие, сердце и кишечник [ 110 ]. Аномальная активация сигнального пути Hedgehog может быть обнаружена в CSCs [ 111 , 112 ]. Например, он способствует самообновлению, пролиферации и онкогенности стволовых клеток аденокарциномы легкого [ 113 ]. Через активацию рецептора PTCH1 и нижестоящего эффектора Gli-1 передача сигналов Hedgnaehog стимулирует транскрипцию генов-мишеней OCT4, SOX2, NANOG и C-MYC [ 114 ].]. Чжу и др. показали, что SHH, PTCH1 и Glin-1 активируются экспрессией TSPAN8 в ОСК молочной железы, что приводит к увеличению экспрессии генов NANOG, OCT4 и ALDHA1, а также к увеличению самообновления стволовых клеток и выживаемости клеток после лечения адриамицином и паклитакселом [11]. 115 ]. Сходным образом передача сигналов Hedgehog стимулирует самообновление CSC глиомы, поскольку они сверхэкспрессируют SHH, PTCH11 и GLI1 [ 116
The Notch pathway is also important for CSC function, and it is activated in tumors surviving and adapting to their microenvironment. Activation of the Notch pathway contributes to self-renewal, metastasis, and suppression of apoptosis. For example, the aberrant transmission of Notch signals (Notch1 and Notch4) contributes to self-renewal and metastasis of breast CSCs [50]. High levels of Notch1, Notch3, JAG1, JAG2, and the target HES-1 are found in pancreatic and breast cancers [51][52]. Notch signaling is activated under hypoxic conditions in breast cancer mediating chemoresistance and CSC expansion, which can be reversed by treatment with Notch inhibitors [53]. In addition, suppression of Notch1 via miR-34a can lead to an increase in breast cancer cell chemosensitivity to paclitaxel with a reduction in CSC proliferation and expression of the stemness marker ALDH1 [54]. Glioma stem cells are also regulated by activation of Notch1 and they show increased expression of the CSC genes OCT4 and CD133 under hypoxia [55].
2].3. Путь Hedgehog также оказался важным для CSignalingCs поджелудочной железы, т.к. ингибирование лиганда SHH путем ингибирования sialidase-2 (Neu2) и десиалилирования приводит к снижению стволовости [ 117 ].
Together with Wnt and Notch signaling, the Hedgehog pathway is involved in embryonic development and organogenesis, including the nervous system, and organs such as lung, heart, and bowel [56]. Abnormal activation of the Hedgehog signaling pathway can be detected in CSCs [57][58]. For instance, it contributes to self-renewal, proliferation, and tumorigenicity of lung adenocarcinoma stem cells [59]. Through activation of the PTCH1 receptor and downstream effector Gli-1, Hedgehog signaling stimulates the transcription of the target genes OCT4, SOX2, NANOG, and C-MYC [60]. Zhu et al. showed that SHH, PTCH1, and Gli-1 are activated by TSPAN8 expression in breast CSCs leading to increased expression of NANOG, OCT4, and ALDHA1 genes, as well as increased stem cell selfrenewal and cell survival after treatment with adriamycin and paclitaxel [61]. Similarly, Hedgehog signaling stimulates self-renewal of glioma CSCs as they overexpress SHH, PTCH11, and GLI1 [62]. The Hedgehog pathway has also been shown to be important for pancreatic CSCs, as inhibition of the ligand SHH by inhibition of sialidase-2 (Neu2) and desialylation leads to a decrease in stemness [63].
2.4. JAK/STAT Сигнализация
Путь JAK/SignalingTAT способствует выживанию, самообновлению, гемопоэзу и нейрогенезу ESCs [ 118 ]. Этот путь также активируется в CSCs [ 119 ]. Среди различных подтипов белков STAT активация STAT3 играет важную роль в функции CSC, регулируя онкогенные сигнальные пути. STAT3 конститутивно активируется при многих различных видах рака, включая рак поджелудочной железы, простаты, печени яичников, колоректальный рак и рак костей, а также лейкемию и меланому. Кроме того, активация STAT3 связана с образованием стволовых клеток глиобластомы и метастатическим потенциалом CSC толстой кишки [ 90 ].]. Как и в отношении STAT3, было показано, что подавление STAT1 снижает образование опухолевых сфер легкого A549, которое поддерживалось подавлением факторов, связанных со стволовостью, таких как SOX2, OCT4 и NANOG [ 120 ].
The JAK/STAT pathway promotes survival, self-renewal, hematopoiesis, and neurogenesis of ESCs [64]. This pathway is also activated in CSCs [65]. Among the different subtypes of STAT proteins, activation of STAT3 plays an important role in CSC function by regulating oncogenic signaling pathways. STAT3 is constitutively activated in many different cancers, including pancreatic breast, prostate, ovarian liver, colorectal, and bone cancers, as well as leukemia and melanoma. In addition, STAT3 activation is associated with the generation of glioblastoma stem cells and the metastatic potential of colon CSCs [35]. As well as STAT3, it has been shown that suppression of STAT1 reduces the formation of lung A549 tumor spheres which was maintained by the suppression of factors associated with stemness, such as SOX2, OCT4, and NANOG [66].
2.5. Сигнализация AKT/mTOR
Сигнальный Signaling
Theпуть PI3K/AKT/mTOR signalingважен pathway is important for cell proliferation and survival, and abnormal activation ofдля пролиферации и выживания клеток, а аномальная активация сигналов PI3K/mTOR signals is commonly found inобычно обнаруживается при раке [ cancer121 [67][68]., The122 activation]. ofАктивация this pathway also increases the migration, invasion, and resistance of the CSCsэтого пути также увеличивает миграцию, инвазию и резистентность CSCs [ [69]123 ]. TheПередача transmission of сигналов PI3K/AKT signals is part of the main molecular stemness program both in mouse and human pluripotent stem cellsявляется частью основной программы молекулярной стволовости как в плюрипотентных стволовых клетках мыши, так и человека. TheОнкогенная oncogenic version of версия PIK3CA H1047R inпри cancer causes constitutive activation of the PI3K pathway and is associated with increased stemness in a dose-dependent manner, as shown in mouse models of breast, lung, andраке вызывает конститутивную активацию пути PI3K и связана с повышенной стволовостью дозозависимым образом, как показано на мышиных моделях рака молочной железы, легких и колоректального рака [ colorectal124 cancers [70]].]. ActivationАктивация of the PI3KCA is also associated with induction of EMT and stem cell plasticity through multiple signals, includingтакже связана с индукцией EMT и пластичности стволовых клеток посредством множества сигналов, включая TGFβ [71][ 49 ].
3. InfluenceВлияние of the Microenvironment on CSCмикроокружения на РСК.
StemСтволовые cells cannot survive outside their niche environment or in the absence of specific pluripotency factors and signaling pathways that support stem cellклетки не могут выжить вне своей нишевой среды или в отсутствие специфических факторов плюрипотентности и сигнальных путей, поддерживающих функцию стволовых клеток [ function125 [72]]. ImportantlyВажно отметить, these factors can facilitate the emergence of stem cells from more differentiated cells, as these retain the ability to dedifferentiate and return to a more primitiveчто эти факторы могут способствовать возникновению стволовых клеток из более дифференцированных клеток, поскольку они сохраняют способность дедифференцироваться и возвращаться к более примитивному состоянию развития [ developmental126 state [73]].
The plasticity demonstrated by cancer cells is key in cancer as extrinsic factors can promote the acquisition of stemness by reprogramming cancer cells into CSCs. These factors include cytokine and growth factors secreted cells of the TME (mesenchymal stem cells (MSCs), macrophages, tumor-associated fibroblasts (TAFs)), as well as extracellular vesicles (EVs), and hypoxia [74][127]. In epithelial tissues, the activation of EMT has been linked to the formation of both normal cells and CSCs [75][128]. Fundamental to the process of gastrulation during embryo development, EMT is activated in the adult during wound healing and in cancer [76][129].
EMT is a reversible process with cells changing phenotypes from epithelial to mesenchymal and then back to epithelial through MET. These highly dynamic processes are regulated by paracrine signaling, most notably TGF-β, Wnt, and others involved in maintaining stem cell function, as described above. These pathways then induce expression of factors triggering EMT, including transcription factors of the TWIST, SNAIL, and ZEB families, splicing factors and microRNAs (e.g., miR34, miR200) which drive the loss of expression of adhesion molecules such as E-cadherin (encoded by the CDH1 gene), as well as the acquisition of mesenchymal markers, such as Vimentin [77][130].
Phenotypic plasticity linked to EMT has important implications for CSCs and their cellular origin in different tumor types. For instance, both epithelial and mesenchymal cells in the human breast can adopt a CSC phenotype and co-exist in tumor. Indeed, epithelial CSCs are proliferative and express ALDH, whereas mesenchymal CSCs are mostly quiescent and display a CD44hi/CD24- profile [78][131]. This dynamic equilibrium is regulated by the TME and the resulting heterogeneity is at the basis of the existence of different disease molecular and pathological subtypes in most solid tumors [79][42].
Factors associated with inflammation, such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin6 (IL-6), and IL-1β, can activate EMT [80]. For instance, IL-6 serum levels are high in osteosarcoma patients and the cytokine stimulates osteosarcoma stemness as measured in a self-renewal spheroid assay [81]. It was also found that IL-1β can increase the formation of colon cancer spheres, which show an up-regulation of stemness factor genes and increased drug resistance [82]. Finally, tumor necrosis factor (TNF)-α promotes HPV-associated oral carcinogenesis by increasing stemness [83].Факторы, связанные с воспалением, такие как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-6 (IL-6) и IL-1β, могут активировать EMT [ 132 ]. Например, уровни IL-6 в сыворотке высоки у пациентов с остеосаркомой, а цитокин стимулирует стволовую форму остеосаркомы, что измеряется в анализе самообновляющихся сфероидов [ 133 ]. Также было обнаружено, что IL-1β может усиливать образование раковых сфер толстой кишки, что свидетельствует о положительной регуляции генов фактора стволовости и повышенной лекарственной устойчивости [ 134 ]. Наконец, фактор некроза опухоли (TNF)-α способствует ассоциированному с ВПЧ оральному канцерогенезу за счет увеличения стволовости [ 135 ].
TheseЭти signaling pathways are also involved in the communication between cancerassociated fibroblasts (CAFs) present in the tissue stroma andсигнальные пути также участвуют в коммуникации между ассоциированными с раком фибробластами (CAF), присутствующими в тканевой строме, и раковыми клетками. cancerВ cells. Indeedсамом деле, CAFs can activate signaling promoting cancer stemness through activation of Wnt andмогут активировать передачу сигналов, способствующую стволовости рака посредством активации передачи сигналов Wnt и Notch
signaling. CSCs, in turn, can influence CAFs through activation of signals involved in cancer progression, including theв свою очередь, могут влиять на CAF посредством активации сигналов, участвующих в развитии рака, включая путь Hedgehog pathway[ 136 [84]]. Inter-relatedВзаимосвязанные signaling pathways also link hypoxia with EMT.сигнальные пути также связывают гипоксию с ЕМТ. В самом Indeedделе, hypoxia can directly induce EMT via the activation of the hypoxia-inducible factor гипоксия может непосредственно индуцировать EMT посредством активации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1α through cross-talk with посредством перекрестного взаимодействия с путями TGFβ andи Wnt/β catenin pathways. InКроме addition, hypoxia can also induce EMT via HIF-independent pathways which includeтого, гипоксия также может индуцировать EMT через HIF-независимые пути, которые включают AMPK, PIK/AKT, MAPK, NF-kB, and и передачу сигналов Notch [ 137 ].
signaling. CSCs, in turn, can influence CAFs through activation of signals involved in cancer progression, including theв свою очередь, могут влиять на CAF посредством активации сигналов, участвующих в развитии рака, включая путь Hedgehog pathway[ 136 [84]]. Inter-relatedВзаимосвязанные signaling pathways also link hypoxia with EMT.сигнальные пути также связывают гипоксию с ЕМТ. В самом Indeedделе, hypoxia can directly induce EMT via the activation of the hypoxia-inducible factor гипоксия может непосредственно индуцировать EMT посредством активации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1α through cross-talk with посредством перекрестного взаимодействия с путями TGFβ andи Wnt/β catenin pathways. InКроме addition, hypoxia can also induce EMT via HIF-independent pathways which includeтого, гипоксия также может индуцировать EMT через HIF-независимые пути, которые включают AMPK, PIK/AKT, MAPK, NF-kB, and и передачу сигналов Notch [ 137 ].
Другие неклеточные компоненты TME могут модулировать CSC, включая ECM и EV. Среди молекул ЕСМ тенасцин-С участвует в стимуляции самообновления РСК. При раке молочной железы он способствует стволовости за счет активации маркера CSC LRG5 [ 138 ], а также связан с плохим прогнозом при глиобластоме и представляет собой маркеры-кандидаты CSC при этом типе рака [ 139 ]. Кроме того, ECM обеспечивает физический барьер для CSC от цитотоксических препаратов и может способствовать EMT, самообновлению, экспрессии маркеров CSC и лекарственной устойчивости. Свойства ECM, такие как жесткость и пористость, влияют на различные функции CSC. Ригидность ВКМ участвует в регуляции самообновления и дифференцировки стволовых клеток [ 140 , 141 ].]. ВКМ опухоли обычно более ригидный, чем ВКМ нормальной ткани из-за избыточной экспрессии коллагенов, протеогликанов и модифицирующих ВКМ ферментов (лизилоксидаз) [ 142 ].
Наконец, ЭВ, выделенные из опухолевых и стромальных клеток, участвуют в различных стадиях опухолевой прогрессии, таких как пролиферация, ангиогенез, метастазирование и лекарственная устойчивость [ 143 ]. Опухолевые клетки секретируют гетерогенный набор EV, которые различаются по размеру, биогенезу и молекулярному составу, включая цитоплазматические белки, белки, взаимодействующие с липидными рафтами, ДНК и РНК [ 144 ]. Связь через электромобили важна для обслуживания CSC. Например, Evsig, высвобождаемые стволовыми клетками глиобластомы, способствуют самообновлению и ангиогенезу посредством образования эндотелиальных трубок [ 145 ]. Точно так же экзосомы, полученные из TAF, способствуют образованию сфер колоректального рака, активируя передачу сигналов Wnallingt и, в конечном итоге, увеличивая количество CSC [ 146 ].]. Гонсалес и др. также показали, что маммосферы, обогащенные стволовыми/предшественниками, из первичных эпителиальных клеток молочной железы могут секретировать внеклеточные везикулы, которые способны изменять уровни экспрессии генов, участвующих в EMT и маркерах стволовых клеток [ 147 [85]].
Other non-cellular components of the TME can modulate CSCs, including ECM and EVs. Among ECM molecules, tenascin-C is involved in the stimulation of self-renewal of CSCs. In breast cancer, it promotes stemness through upregulation of the CSC marker LRG5 [86] and it is also associated with poor prognosis in glioblastoma and represents a candidate CSC markers in this cancer type [87]. In addition, the ECM provides a physical barrier to CSCs from cytotoxic drugs and may promote EMT, self-renewal, expression of CSC markers, and drug resistance. ECM properties such as stiffness and porosity affect various CSC functions. The rigidity of the ECM is involved in the regulation of selfrenewal and differentiation of stem cells [88][89]. Tumor ECM is usually more rigid than normal tissue ECM due to overexpression of collagens, proteoglycans, and ECM-modifying enzymes (lysyl oxidases) [90].
Finally, EVs isolated from tumor and stromal cells are involved in various stages of tumor progression such as proliferation, angiogenesis, metastasis, and drug resistance [91]. Tumor cells secrete a heterogeneous set of EVs, which differ in size, biogenesis, and molecular composition, which include cytoplasmic proteins, proteins interacting with lipid rafts, DNA, and RNA [92]. Communication through EVs is important for the maintenance of CSCs. For instance, Evs released by glioblastoma stem cells promote self-renewal and angiogenesis through endothelial tube formation [93]. Similarly, exosomes derived from TAFs promote the formation of colorectal cancer spheres by activating Wnt signaling and ultimately increasing the number of CSCs [94]. Gonzalez et al. also showed that stem/progenitor-enriched mammospheres from primary mammary epithelial cells can secrete extracellular vesicles that are capable of altering the expression levels of genes involved in EMT and stem cell markers [95].
This entry is adapted from 10.3390/cancers14040970
