1. Introducción
Las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) son un grupo de patologías autoinmunes, siendo la eonfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) entre las más conocidas. Ambos son de curso clínico recurrente y muestran una mayor incidencia en los países desarrollados [ 1 , 2 ].
Se desconoce la etiología de las EII, se produce una activación inapropiada del sistema inmunológico contra la mucosa intestinal en individuos con predisposición genética. Se han involucrado factores ambientales, con posibles mediadores como la geolocalización, el tabaco, los trastornos del reposo, las intervenciones quirúrgicas o infecciones durante la infancia y la dieta, esta última considerada un factor de mayor riesgo en el desarrollo de tales patologías [ 2 , 3 ].
Inflammatory bowel diseases (IBDs) are a group of auto-immune pathologies, with Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) among the most well-known. They are both of recurrent clinical course and show a higher incidence in developed countries [1,2].
The etiology of IBDs is unknown—an inappropriate activation is produced of the immune system against the intestinal mucosa in individuals with a genetic predisposition. Environmental factors have been involved, with possible mediators including geo-localization, tobacco, rest disorders, surgical interventions or infections during childhood, and diet—the latter considered a higher risk factor in the development of such pathologies [2,3].
Treatment is focused on the accepted pathogenic mechanisms. The following have been recommended: quitting tobacco use, specific diet and nutrition, anti-inflammatories such as corticoids (temporary use), immuno-suppressors, biological therapy, and surgery [4]. In similar conditions, different types of diet approaches have been developed for IBDs, such as prebiotics/probiotics/postbiotics, to explore their efficacy as possible change agents of the existent inflammatory processes in these diseases [5]. The microbiota is reciprocally related to the human being: it provides various positive effects in the immune system, competing with harmful micro-organisms, or complementing nutrients which are necessary for the human body [6].The change in the microbiota produced by prebiotics in patients with IBDs, that is, those where low levels of Firmicutes and Bifidobacteria and a high number of bacteria which are pro-inflammatory for the organism (Escherichia, Fusobacterium) have been detected, could favor their remission or maintenance [6,7,9].
El tratamiento se centra en los mecanismos patógenos aceptados. Se han recomendado los siguientes: dejar de fumar, dieta y nutrición específica, antiinflamatorios como corticoides (uso temporal), inmunosupresores, terapia biológica y cirugía [ 4 ]. En condiciones similares, se han desarrollado diferentes tipos de enfoques dietéticos para las EII, como prebióticos / probióticos / posbióticos, para explorar su eficacia como posibles agentes de cambio de los procesos inflamatorios existentes en estas enfermedades [ 5 ].La microbiota está relacionada recíprocamente con el ser humano: proporciona diversos efectos positivos en el sistema inmunológico, compitiendo con microorganismos nocivos o complementando los nutrientes necesarios para el cuerpo humano [ 6 ].
Los diferentes tipos son los siguientes: prebióticos, probióticos o, más recientemente, posbióticos [ 7 ]. Los prebióticos son sustancias alimenticias que el organismo no digiere y que, una vez que llegan al colon, favorecen el crecimiento de especies bacterianas de la microbiota que se considera que producen efectos beneficiosos para el organismo humano. Entre los principales beneficios se encuentran la mejora de la motilidad intestinal, tanto en frecuencia como en volumen; reducción del colesterol LDL y los triglicéridos en sangre; contribución a la síntesis de ácido fólico; mejora de la función inmunológica; y, gracias al ácido butírico, una reducción del riesgo de tumores malignos [
El cambio en la microbiota que producen los prebióticos en pacientes con EII, es decir, aquellos en los que se han detectado niveles bajos de Firmicutes y Bifidobacteria y un elevado número de bacterias proinflamatorias para el organismo ( Escherichia, Fusobacterium ), podría favorecer su aparición . remisión o mantenimiento [ 6 , 7 , 8 ].
3. Prebióticos
Los prebióticos se encuentran en alimentos ricos en fibra como cereales integrales (trigo, avena y derivados de la cebada), verduras (cebolla, ajo, puerro), frutas (manzana, plátano) y legumbres (soja) [ 9 ]. Los probióticos son microorganismos vivos que han demostrado un efecto simbiótico con el huésped. Sus efectos beneficiosos incluyen el restablecimiento de la digestión deficiente (intolerancias al azúcar), la restitución de la microbiota (diarrea causada por antibióticos) y la prevención de la mastitis [ 9 ]. Los postbióticos son productos o una fracción de la lisis de bacterias [ 10 , 11 ].Uno de los posbióticos más estudiados es el butirato, la base energética de los colonocitos que tiene efectos supresores sobre las citocinas proinflamatorias del intestino [ 7 ].
3. Antecedentes
Existen estudios que propusieron tratar la CU con alimentos de cebada germinada, un precursor del butirato. Estos estudios resultaron ser una investigación muy prometedora y orientada en esta dirección [ 12 ]. Otro estudio propuso que el probiótico de Escherichia coli Nissle 1917 era tan válido como el tratamiento habitual de CU con mesalazina (5-ASA) para mantener la remisión. Unos años más tarde, los estudios realizados con el probiótico VSL # 3 (una combinación de diversos probióticos) y con Lactobacillus GG obtuvieron resultados idénticos [ 13 , 14 ].Asímismo, ONU estudio italiano Encontró Que la Adición de ácido butírico en Pacientes con Respuesta deficiente al Tratamiento Con mesalazina mostro Resultados buenos En El mantenimiento de la remisión en Pacientes con CU Moderada [ 15 ]. Finalmente, se probó un compuesto hecho de avena fermentada, Lactobacillus plantarum (L. Plantarum) 299v , malta de cebada, lecitina y agua ( Profermín ), que funcionó bien en pacientes en remisión en CU [ 16 ].
Prebiotics
Los últimos estudios se han centrado fundamentalmente en el uso de probióticos y postbióticos. Estudios recientes han señalado que la enfermedad de Crohn y la CU costo a 1,4 millones de personas en los Estados Unidos, 2,5 millones de personas en Europa y millones más en el resto del mundo. Además, durante la segunda mitad del siglo XXI, la incidencia de estas enfermedades ha aumentado en los países desarrollados, alcanzando cifras de 6 a 10 / 100.000 habitantes / año en Europa [ 8 ]. Estas cifras se aplican a España, tanto en términos del número creciente de casos como en las diferencias cardinales, y son evidentes en las regiones de Córdoba y Sevilla [ 1 ].
Prebiotics are found in foods rich in fiber such as whole grains (wheat, oats, and barley derivatives), vegetables (onion, garlic, leek), fruits (apple, banana), and legumes (soya) [8]. Probiotics are live micro-organisms which have demonstrated a synbiotic effect with the host. Their beneficial effects include re-establishing deficient digestion (sugar intolerances), restitution of the microbiota (diarrhea caused by antibiotics), and prevention of mastitis [8]. Postbiotics are products or a fraction of the lysis of bacteria [10,11]. One of the most studied postbiotics is butyrate, the energetic base of the colonocytes that has suppressive effects on pro-inflammatory cytokines of the intestine [7].
Considerando la cronicidad y desarrollo de los brotes de estas enfermedades, y su inicio predominante entre la infancia y la primera mitad de la vida, se puede afirmar que el tratamiento de las EII consume una gran cantidad de recursos, tanto económicos como personales, así como para el sistema de salud (pruebas diagnósticas, medicamentos, estancias hospitalarias, sanitario personal, etc.) y el entorno laboral por la duración de la posible baja [ 17 ]. A modo de ejemplo, el coste de la atención de un paciente con enfermedad de Crohn se estima en aproximadamente 7000 EUR al año [ 17 , 18 ], de los cuales el 57% es atribuible a ingresos hospitalarios, el 33% a gastos farmacéuticos y el resto a diferentes causas.tales como consultas, pruebas e intervenciones quirúrgicas [ 18 ].
Como consecuencia de esto, suBackgrgió la siguiente pregunta de investigación: En individuos con enfermedad inflamatoria intestinal (P), ¿el uso de probióticos (con undiversas familias y cepas) (I) es eficaz para iniciar / mantener la remisión de estas enfermedades (O ) con respecto al uso del placebo o del tratamiento convencional (C)?
Para dar respuesta a esa pregunta se planteó el siguiente objetivo: analizar la eficacia del uso de probióticos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en fase activa o quiescente como terapia coadyuvante al inicio de la remisión o mantenimiento.
There are studies which proposed treating UC with foods from germinated barley, a butyrate precursor. These studies turned out to be very promising and guided research in this direction [12]. Another study proposed that the Escherichia coli Nissle 1917 probiotic was as valid as the usual UC treatment with Mesalazine (5-ASA) to maintain remission. A few years later, studies conducted with the VSL #3 probiotic (a combination of diverse probiotics) and with Lactobacillus GG claimed identical results [13,14]. Likewise, an Italian study found that adding butyric acid in patients with a deficient response to treatment with Mesalazine showed good results in maintaining remission in patients with moderate UC [15]. Finally, a compound made of fermented oats, Lactobacillus plantarum (L. Plantarum) 299v, barley malt, lecithin, and water (Profermín) was tested, which performed well for remission patients in UC [16].
The latest studies have been focusing fundamentally on the use of probiotics and postbiotics. Recent studies have noted that Crohn’s disease and UC affect 1.4 million people in the United States, 2.5 million people in Europe, and millions more in the rest of the world. Besides, during the second half of the 21st century, the incidence of these diseases has risen in developed countries, reaching numbers of 6–10/100,000 inhabitants/year in Europe [8]. These figures apply to Spain, both in terms of the increasing number of cases and in the cardinal differences, and are evident in the regions of Córdoba and Seville [1].
4. Discusión
Considering the chronicity and development of outbreaks of these diseases, and their predominant onset between childhood and the first half of life, it can be asserted that the treatment of IBDs consumes a large quantity of resources, both economic and personal, as well as for the health system (diagnoses tests, drugs, hospital stays, health personnel, etc.) and the work environment due to the length of possible sick leave [17]. As an example, the cost of caring for a patient with Crohn’s disease is estimated at approximately EUR 7000 per year [17,18], 57% of which is attributable to hospital admissions, 33% to pharmaceutical expenses, and the remainder to different causes such as consultations, tests, and surgical interventions [18].
El objetivo de esta revisión sistemática con metaanálisis fue analizar la eficacia del uso de probióticos en pacientes con EII como terapia coadyuvante al inicio de la remisión o después de ese período. Realizamos un análisis exhaustivo de ambos grupos de EII (CU y enfermedad de Crohn) y comparamos la efectividad de los probióticos tanto en los brotes como en las remisiones de esas enfermedades.4. Objective
La mayoría de los estudios analizaron la eficacia de los probióticos en la CU activa, encontrándose un valor de p estadísticamente significativo en la mayoría. Este metanálisis no corrobora los hallazgos anteriores sobre su eficacia en la CU quiescente y la enfermedad de Crohn; esto puede deberse al hecho de estos investigadores que llevaron a cabo estudios evaluaron la efectividad solo parcialmente y utilizaron diferentes criterios para evaluar la remisión.
4.1. Eficacia de los probióticos en la CU
Un metaanálisis de 2017 de Derwa et al. [ 44 ] muestra una cierta discrepancia con los resultados de este estudio, donde los probióticos tuvieron un efecto beneficioso sobre la remisión de la CU (RR para lograr la remisión = 0,81; IC del 95% = 0,72–0,91 ). Aquí, después de analizar 22 ECA, no se encontraron beneficios con los probióticos sobre el placebo en términos de inducir la remisión en la CU activa (RR para lograr la remisión = 0,86; IC del 95% = 0,68–1, 08).
Fujiya y col. [ 45 ] documentaron los mismos hallazgos en su metanálisis de 20 ECA publicados en 2014, con los siguientes resultados: RR = 1,81; 95% = 1,40-2,35. Sin embargo, ambos estudios destacan la variabilidad de las condiciones en los estudios, lo que genera la necesidad de un análisis adicional que evalúe los efectos de los tratamientos probióticos en las EII para intentar esclarecer su eficacia y un régimen de tratamiento óptimo para cada condición o población de estos pacientes. .
Sin embargo, los hallazgos de Derwa et al. [ 44 ] son similares a los ensayos en este estudio al realizar el análisis por subgrupos, ya que solo cuando se consideraron los ensayos VSL # 3 los autores un beneficio (RR = 0,74; IC del 95% = 0, 63-0,87) en de acuerdo con los resultados de este metaanálisis (RR = 0,72; IC 95% = 0,61-0,85), razón por la cual concluyeron que el VSL # 3 puede ser eficaz para inducir la remisión en la CU activa.
Los resultados encontrados por Jia et al. [ 46 ] van en la misma línea: no observaron diferencias significativas en las tasas de remisión, recaída y complicaciones en los resultados generales de un metanálisis entre los probióticos y el grupo placebo, pero los análisis de subgrupos sugirieron que VSL # 3 había una tasa de remisión más alta y una tasa de recaída más baja (RR = 1,67, IC del 95% = 1,06–2,63, p = 0,03; RR = 0,29, IC del 95% = 0, 10-0,83, p = 0,02).
Sin embargo, el metaanálisis realizado por Ganji-Arjenaki et al. [ 47 ] en 2018 muestra resultados similares a los encontrados en este estudio en relación con los probióticos y la CU. Los autores describieron que el análisis de tres ensayos con EII evidencia significativa de los probióticos ( p <0.01), y el análisis de 18 ensayos clínicos importantes que los probióticos tuvieron un efecto significativo ( p = 0.007) en pacientes con CU en diferentes condiciones. El estudio también reafirmó que VSL # 3 tuvo un efecto significativo ( p <0.01) en pacientes con CU.
De acuerdo con estos resultados se encuentran los presentados por Shen et al. [ 48 ] en un metanálisis de 23 ECA con un total de 1763 participantes, donde afirmaron que los probióticos aumentaron significativamente las tasas de remisión en pacientes con CU activa ( p ≤ 0,001). Además, el análisis de subgrupos encontró que VSL # 3 aumentó significativamente las tasas de remisión en comparación con los controles en pacientes con CU activa ( p = 0,004).
En la misma línea, el estudio realizado por Dong et al. [ 49 ] sugirió que los probióticos tienen beneficios potenciales para los pacientes con CU.
La efectividad de los probióticos VSL # 3 también está respaldada por el metanálisis de 2014 de Mardini et al. [ 50 ] realizado en tres estudios de bajo riesgo con un total de 319 pacientes. Documentaron una reducción del 50% en el índice de actividad de la enfermedad de CU en el 44,6% de los pacientes tratados con VSL # 3 frente al 25,1% de los pacientes que recibieron el placebo ( p = 0,008; OR = 2,793; IC del 95% = 1,375– 5,676) y la tasa de remisión fue del 43,8% en los pacientes tratados con VSL # 3 frente al 24,8% en los pacientes que recibieron el placebo ( p = 0,007; OR = 2,4; IC del 95% = 1,48-3,88).Estos resultados apoyan los hallazgos de este estudio en relación con el uso de VSL # 3 .
En 2011, Ishikawa et al. [ 40 ] evaluó el uso de simbióticos para la remisión de la CU activa. Se obtuvo una reducción significativa en Bacteroidaceae y Mieloperoxidasa . Los autores concluyeron que el uso de la cepa B. Breve Yakult y GOS puede mejorar la condición clínica de los pacientes con CU.
En esa misma línea, recientes ensayos clínicos aleatorizados como el realizado por Yoshimatsu et al. [ 36 ] con una muestra total de 46 pacientes en los que utilizaron una combinación de Streptococcus faecalis T-110 , 10 mg de Clostridium butyricum TO-A y 10 mg de Bacillus mesentericus TO-A como terapia probiótica, respaldan los hallazgos de este estudio en relación con el uso de probióticos en CU. Los autores obtuvieron las siguientes tasas de recaída en los grupos de probióticos y placebo, respectivamente: 0,0% versus 17,4% a los 3 meses ( p = 0,036), 8,7% versus 26,1% a los 6 meses ( p = 0,119) y 21,7% versus 34,8% a los 9 meses ( p = 0,326). A los 12 meses, las tasas de remisión fueron del 69,5% en el grupo de probióticos y del 56,6% en el grupo de placebo ( p = 0,248). En vista de eso, también concluyeron que los probióticos pueden ser efectivos para mantener la remisión clínica en pacientes con CU quiescente.
Sin embargo, un estudio doble ciego de B-FLORA realizado por Matsuoka et al. [ 35 ] con un total de 195 pacientes con CU quiescente, aleatorizados para recibir un de leche fermentada de Bifidobacterium Breve por día de la cepa Bifidobacterium breve Yakult y Lactobacillus acidophilus durante 48 semanas, no obtuvieron diferencias significativas en las tasas de recaída entre el BFM y el placebo grupos ( p = 0,643), lo que provocó la suspensión del estudio por falta de eficacia. Los diferentes hallazgos revelan la discrepancia en las cepas probióticas utilizadas, así como en la dosis y duración del tratamiento.En relación a nuestro estudio, estos últimos autores encontraron resultados similares a los obtenidos en este metaanálisis; es decir, no se evidenció un beneficio claro en el grupo experimental versus el grupo de control.
Por otro lado, varios estudios muestran que los probióticos mixtos son más efectivos que el uso de probióticos individuales. El análisis de estos ensayos clínicos mostró un beneficio significativo del uso de probióticos, especialmente cuando las cepas estaban mezcladas [ 26 , 28 , 29 , 32 , 33 ]. Estos hallazgos se demostraron previamente en pouchitis con el uso de VSL # 3 [ 48 , 51 , 52 ]. El estudio realizado por Ganji-Arjenaki et al. [ 47 ] muestra resultados similares a nuestro estudio.Estos autores concluyeron que los probióticos mixtos en pacientes con CU tuvieron un efecto significativo ( p <0.01), y la combinación de Lactobacillus y prebióticos tuvo un efecto significativo ( p = 0.03) solo en pacientes con CU.As a consequence of this, the following research question arose: In individuals with inflammatory bowel disease (P), is the use of probiotics (with diverse families and strains) (I) efficient for starting/maintaining the remission of these diseases (O) with respect to the use of the placebo or conventional treatment (C)?
4.2. Eficacia de los probióticos en la enfermedad de Crohn
En relación con la eficacia de los probióticos para la remisión de la enfermedad de Crohn, los datos de este metanálisis muestran un RR de fracaso para lograr la remisión de 0,90 (IC del 95% = 0,77–1,06) en el grupo de probióticos frente al grupo de placebo. Este resultado coincide con los datos ofrecidos por el estudio de Shen et al. [ 48 ], donde los probióticos no obtuvieron ningún beneficio significativo en el subgrupo de pacientes con enfermedad de Crohn ( p = 0.35, RR = 0.89).
Derwa y col. [ 44 ] obtuvieron resultados similares del análisis que realizaron con dos ECA con un total de 37 participantes, donde se encontró un RR de fracaso para lograr la remisión de 0,99 (IC del 95% = 0,57–1,72).
De acuerdo con la literatura mencionada anteriormente, los resultados obtenidos por Ganji-Arjenaki et al. [ 47 ] no hay evidencia ningún efecto significativo sobre la enfermedad de Crohn por el uso de probióticos versus el grupo de control ( p = 0.07).
El ECA realizado por Fedorak et al. [ 30 ] encontraron efectos significativos del uso de probióticos para la remisión de la enfermedad de Crohn solo cuando el tratamiento excedía los 90 días. Sus resultados mostraron que los pacientes que recibieron VSL # 3 tenían niveles reducidos de citocinas inflamatorias de la mucosa en comparación con el placebo en el día 90 ( p <0.05). Sin embargo, no encontró diferencias significativas en las tasas de recurrencia endoscópica, razón por la cual concluyeron que este probiótico debe ser investigado más a fondo en su papel para prevenir la recurrencia de la enfermedad de Crohn.
Los resultados del ECA doble ciego publicado en 2019 por Bjarnason et al. [ 53 ], realizado con 81 y 61 pacientes con CU y enfermedad de Crohn, respectivamente, estaban de acuerdo con los hallazgos de este metanálisis. No se obtuvieron la significación estadística en el grupo probiótico versus el grupo control en la enfermedad de Crohn; sin embargo, sus resultados fueron más prometedores en relación con la CU, acercándose a la significación ( p = 0,076), y los análisis post hoc mostró que los niveles de calprotectina fecal se redujeron significativamente ( p <0,015) en pacientes con CU que recibieron el probiótico en lugar del placebo.En cuanto al análisis de mezclas de probióticos en comparación con las que se usan solas, solo hay un estudio que ha utilizado probióticos mixtos, y este es el estudio más prometedor en términos de eficacia [ 30 ].In order to answer that question, the following objective was set out: to analyze the efficacy of using probiotics in patients with inflammatory bowel disease in the active or quiescent phase as a coadjuvant therapy at the beginning of remission or maintenance.
5. ConclusionesConclusions
The use of probiotics and prebiotics appears to have greater clinical relevance in the treatment of UC than CD, being more significant in the remission of active UC than quiescent UC. In addition, the use of a mixture of probiotics appears to be superior to using a simple strain to induce UC remission.
El uso de probióticos y prebióticos parece tener mayor relevancia clínica en el tratamiento de la CU que de la EC, siendo más significativo en la remisión de la CU activa que la de la CU quiescente. Además, el uso de una mezcla de probióticos parece ser superior al uso de una cepa simple para inducir la remisión de la CU.In relation to preventing quiescent UC, more studies are needed to determine if the regulated use of probiotics can reduce relapse rates. Considering the wide array of genotypes and phenotypes of this condition, it is quite conceivable that the studies performed to date have not yet identified the specific probiotics, or the specific dosages, that may be beneficial in the various forms of this inflammatory process.
En relación con la prevención de la CU quiescente, se necesitan más estudios para determinar si el uso regulado de probióticos puede reducir las tasas de recaída. Teniendo en cuenta la amplia gama de genotipos y fenotipos de esta enfermedad, es bastante concebible que los estudios realizados hasta la fecha no hayan identificado aún los probióticos específicos, o las dosis específicas, que pueden ser beneficiosos en las diversas formas de este proceso inflamatorio.On the other hand, no evidence of clinical significance in the management of Crohn’s disease has been found. The latest studies have focused on the use of probiotics and postbiotics and the regulation of microbiota. Despite this, more research that is not sponsored by the probiotic industry is needed on this regarding how the microbiota is modified in these cases and the effects on patients diagnosed with IBDs. To deepen our understanding in relation to this theme, it is necessary to unify the criteria for the duration of treatments, manage more relevant strains, and use identical criteria for clinical remission.
Por otro lado, no se ha encontrado evidencia de importancia clínica en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los últimos estudios se han centrado en el uso de probióticos y postbióticos y la regulación de la microbiota. A pesar de esto, se necesitan más investigaciones que no estén patrocinadas por la industria de los probióticos sobre cómo se modifica la microbiota en estos casos y los efectos en los pacientes diagnosticados con EII. Para profundizar nuestro conocimiento en relación a este tema, es necesario unificar los criterios de duración de los tratamientos, manejar cepas más relevantes y utilizar criterios idénticos para la remisión clínica.In conclusion, the complementary use of probiotics might be recommended in patients with UC, although homogeneous studies are still needed to assess the effectiveness of these in patients with IBDs, especially in relation to Crohn’s disease. Future studies should be guided in the combined use of probiotics strains, as it appears to show greater clinical efficacy. This is how the dysbiosis of patients with IBDs would be balanced.
En conclusión, el uso complementario de probióticos podría recomendarse en pacientes con CU, aunque aún se necesitan estudios homogéneos para evaluar la efectividad de estos en pacientes con EII, especialmente en relación con la enfermedad de Crohn. Los estudios futuros deben guiarse en el uso combinado de cepas de probióticos, ya que parece mostrar una mayor eficacia clínica. Así es como se equilibraría la disbiosis de los pacientes con EII.The implications for the clinical practice of the results of this research study suggest an advancement in the health and quality of life of patients with IBDs, as well as the promotion of advancements in the treatment of these diseases, which constitute a public health problem affecting millions of patients and that have enormous repercussions at sanitary, working, and social levels, with a great impact on the socio-sanitary costs of each country worldwide.
Las implicaciones para la práctica clínica de los resultados de esta investigación sugieren un avance en la salud y calidad de vida de los pacientes con EII, así como la promoción de avances en el tratamiento de estas enfermedades, que constituyen un problema de salud pública que afecta a millones de personas. de pacientes y que tienen una enorme repercusión a nivel sanitario, laboral y social, con un gran impacto en los costos socio-sanitarios de cada país a nivel mundial.
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