Golden Berry Fruit and Insulin: Comparison
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La baya dorada (Physalis peruviana L.) es una fruta de gran importancia comercial en algunos países africanos y latinoamericanos, donde se consume localmente y con frecuencia se exporta a los mercados del norte, principalmente Europa y Estados Unidos. Esta fruta tradicionalmente reporta características nutricionales, antioxidantes y fitoquímicas en múltiples países, variedades y estados de madurez. El fruto de Physalis peruviana L. contiene una amplia variedad de compuestos bioquímicos.Los witanólidos y sus derivados son los metabolitos más emblemáticos de la especie Physalis, y se ha demostrado que ejercen una amplia gama de actividades farmacológicas in vitro, como inmunomoduladores, inhibidores de la angiogénesis, anticolinesterasa, antioxidantes, antibacterianos y en algunos casos, sus extractos han mostrado citotoxicidad. hacia las células cancerosas. Esta familia de compuestos con columna vertebral esteroidal ha llamado la atención de los farmacólogos, ya que estas lactonas esteroides llamadas conhanólidos y sus derivados se concentran principalmente en las partes aéreas de las plantas, como las hojas. También se detectaron en la pulpa de la fruta, pero en concentraciones bajas y probablemente no estén biodisponibles como tales después de la ingestión oral.Pero la baya dorada es rica en carotenoides, sesquiterpenoides, fitoesteroles entre otros que pueden ser responsables del efecto en la salud observado.Golden berry (Physalis peruviana L.) is a fruit of high commercial importance in some African and Latin American countries, where it is locally consumed and often exported to northern markets, mainly Europe and the US. The fruit of Physalis peruviana L. contains a wide diversity of biochemical compounds. withanolides and their derivatives are the most emblematic metabolites of Physalis species, and they have been shown to exert a wide range of pharmacological activities in vitro, such as immunomodulatory, angiogenesis inhibitor, anticholinesterase, antioxidant, antibacterial, and antitumoral activities. This family of compounds with a steroid backbone has attracted the attention of pharmacologists, as withanolides and derivatives are mostly concentrated in aerial parts of plants, such as the leaves. They were also detected in fruit pulp but at low concentrations and they are probably not bioavailable as such after oral ingestion. But golden berry is rich in carotenoids, sesquiterpenoids, phytosterols among other which may be responsible for the health effect observed.

  • metabolomic
  • Physalis peruviana
  • nutritional intervention
  • insulin

1. Información general1. Overview

La baya dorada ( Physalis peruviana L.) es una fruta de gran importancia comercial en algunos países africanos y latinoamericanos, donde se consume localmente y con frecuencia se exporta a los mercados del norte, principalmente Europa y Estados Unidos [ 1 ] . La farmacopea tradicional es relativamente extensa en lo que respeta los posibles beneficios para la salud de la baya, aunque se refiere principalmente al uso de cálices [ 2 ] . No obstante, la medicina popular atribuye a la fruta efectos antiespasmódicos, diuréticos, antisépticos, sedantes y analgésicos [ 2 ]. .Al considerar los estudios con base científica, la mayoría de las revisiones de la literatura concluyen que la evidencia más sólida indica un efecto hipoglucemiante y la mejora de la sensibilidad a la insulina [ 3 ] . Hasta cuatro estudios independientes realizados en India, Colombia y Perú informaron propiedades antidiabéticas. Tres intervenciones con extractos de bayas de oro en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] y ratones normales [ 7 ] efectos positivos sobre los metabolitos glucémicos y relacionados con la insulina.El cuarto estudio se realizó en 26 adultos humanos jóvenes [ 8 ]. , y los autores informaron que la ingesta de bayas de oro indujo una disminución posprandial de la glucemia después de una prueba de glucosa per os. Menos documentado es un posible impacto positivo adicional del consumo de frutos rojos sobre el estrés oxidativo y los procesos y el estado inflamatorio. No obstante, la mayoría de estos estudios se realizaron in vitro o utilizando modelos animales, y los datos sobre cohortes humanas son muy escasos. Además, se sabe muy poco sobre los mecanismos y compuestos involucrados en los efectos observados.Golden berry (Physalis peruviana L.) is a fruit of high commercial importance in some African and Latin American countries, where it is locally consumed and often exported to northern markets, mainly Europe and the US [1]. The traditional pharmacopoeia is relatively extensive concerning the potential health benefits of the berry, although it concerns mostly the use of calyces [2]. Nonetheless, folk medicine attributes antispasmodic, diuretic, antiseptic, sedative, and analgesic effects to the fruit [2]. When considering scientifically based studies, most reviews of the literature conclude that the strongest evidence indicates a hypoglycaemic effect and the improvement of insulin sensitivity [3]. Up to four independent studies conducted in India, Colombia, and Peru reported antidiabetic properties. Three interventions with golden berry extracts on streptozotocin-induced diabetic rats [4][5][6] and normal mice [7] showed positive effects on glycaemic and insulin related metabolites. The fourth study was conducted on 26 young human adults [8], and the authors reported that golden berry intake induced a postprandial decrease in glycaemia following a per os glucose challenge. Less documented is an additional potential positive impact of golden berry fruit consumption on oxidative stress and inflammatory processes and status. Nonetheless, most of these studies were conducted in vitro or using animal models, and data on human cohorts are very scarce. Additionally, very little is known about the mechanisms and compounds involved in the observed effects.
El fruto de Physalis peruviana L. contiene una amplia diversidad de compuestos bioquímicos. Los withanólidos y sus derivados son los metabolitos más emblemáticos de las especies de Physalis, y se ha demostrado que ejercen una amplia gama de actividades farmacológicas in vitro, como inmunomoduladoras, inhibidoras de la angiogénesis, anticolinesterasa, antioxidantes, antibacterianas y antitumorales [ 9 ] . Esta familia de compuestos con una columna vertebral esteroidea ha llamado la atención de los farmacólogos, ya que los witanólidos y derivados se concentran principalmente en las partes aéreas de las plantas, como las hojas. También se detectaron en la pulpa de la fruta [ 10 ].pero a bajas concentraciones. No obstante, no está claro si dichos compuestos podrían ser bioaccesibles y biodisponibles para los seres humanos [ 11 ] . La fruta también contiene una cantidad apreciable de lípidos y carotenoides (importantes β-caroteno [ 12 ] ), con algunos diésteres de luteína [ 13 ] , fitoesteroles [ 14 ] , tocoferoles [ 14 ] [ 15 ] y flavonoides, ahora rutina [ 16 ] .Algunos de estos compuestos se acumulan dentro de semillas diminutas, que probablemente no se interrumpen durante el paso a través del tracto gastrointestinal. Sin embargo, en el caso de la baya dorada, los niveles de tocoferoles y fitoesteroles son aparentemente mucho más altos dentro de la pulpa y la cáscara [ 14 ] , lo que probablemente los hace más biodisponibles. Por lo tanto, en comparación con otras frutas, la baya dorada es probablemente una fuente importante de tocoferoles (~ 17 mg / 100 g de fruta fresca, principalmente γ, α y β en orden de importancia) con alta actividad de vitamina E y contenido de fitoesteroles (~ 10 mg / 100 g de fruta fresca, principalmente 5-avenasterol y campesterol) [ 14 ]. Además, recientemente se demostró que las bayas doradas también podrían ser una fuente de trans-resveratrol, que es incluso más rico que el vino tinto [ 17 ] . Por otro lado, también se han detectado hidroxiésteres de disacáridos específicos en las bayas de oro [ 18 ] [ 19 ] . Estos compuestos se han asociado con la inhibición de la alfa-amilasa, que también podrían contribuir al efecto hipoglucemiante. A pesar de la gran diversidad de compuestos presentes en las bayas doradas, los posibles impactos en la salud después del consumo de frutas aún no se pueden atribuir a una molécula o grupo de compuestos específicos.Esto podría potencialmente potencialmente de los efectos sinérgicos de muchos de estos metabolitos secundarios.The fruit of Physalis peruviana L. contains a wide diversity of biochemical compounds. withanolides and their derivatives are the most emblematic metabolites of Physalis species, and they have been shown to exert a wide range of pharmacological activities in vitro, such as immunomodulatory, angiogenesis inhibitor, anticholinesterase, antioxidant, antibacterial, and antitumoral activities [9]. This family of compounds with a steroid backbone has attracted the attention of pharmacologists, as withanolides and derivatives are mostly concentrated in aerial parts of plants, such as the leaves. They were also detected in fruit pulp [10] but at low concentrations. Nonetheless, it is not clear whether such compounds could be bioaccessible and bioavailable for humans [11]. The fruit also contains an appreciable amount of lipids and carotenoids (essentially β-carotene [12]), with some lutein diesters [13], phytosterols [14], tocopherols [14][15], and flavonoids, essentially rutin [16]. Some of these compounds accumulate within diminutive seeds, which are probably not disrupted during passage through gastrointestinal tracts. However, in the case of golden berry, the levels of tocopherols and phytosterols are apparently much higher within the pulp and peel [14], which probably makes them more bioavailable. Therefore, compared with other fruit, golden berry is probably an important source of tocopherols (~17 mg/100 g of fruit FW, mainly γ, α, and β in order of importance) with high vitamin E activity and phytosterol content (~10 mg/100 g of fruit FW, mainly 5-avenasterol and campesterol) [14]. Additionally, it was recently shown that golden berry fruits could also be a source of trans-resveratrol, which is even richer than red wine [17]. On the other hand, specific disaccharide hydroxyesters have also been detected in golden berries [18][19]. These compounds have been associated with the inhibition of alpha-amylase, which could also contribute to the hypoglycaemic effect. Despite the high diversity of compounds present in golden berries, the potential health impacts after fruit consumption cannot yet be attributed to one specific molecule or group of compounds. This could potentially result from synergistic effects of many of these secondary metabolites.

2. Vía de señalización de la insulina2. Insulin Signalling Pathway

La vía de señalización de la insulina desempeña dos funciones importantes en las células, tanto metabólicas como mitogénicas. Primero, regula procesos metabólicos como el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. En segundo lugar, modula la división y el crecimiento celular a través de sus efectos mitogénicos [ 20 ] .The insulin signalling pathway plays two major roles in cells, both metabolic and mitogenic. First, it regulates metabolic processes such as carbohydrate, lipid, and protein metabolism. Second, it modulates cell division and growth through its mitogenic effects [20]. En el caso de la respuesta aguda al consumo de frutos rojos, el efecto sobre la vía de señalización de la insulina podría deberse a la fruta oa la comida ingerida. No obstante, la insulina también estuvo en el centro de la red biológica a mediano plazo, que comparó dos metabolomas plasmáticos en ayunas. Por lo tanto, aunque puede haber habido interferencias durante la intervención aguda, nuestros resultados reforzarán los resultados ya observados in vivo en modelos animales [ 5 ] [ 21 ] . En los mamíferos, la insulina juega un papel ubicuo clave en la homeostasis energética.Influye en la expresión y actividad de una variedad de canales y enzimas involucradas en los procesos metabólicos de transporte de glucosa, glucogénesis, glucogenólisis, glucólisis e inhibición de la gluconeogénesis en el hígado [ 20 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] . La alteración de estos mecanismos induce la resistencia a la insulina. Esta señalización deficiente de la insulina es un aspecto fundamental de la patogénesis del síndrome metabólico, la obesidad, la diabetes tipo 2 y la mayoría de las enfermedades crónicas y comorbilidades relacionadas con una dieta poco saludable, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares y cáncer [25 ] [ 26 ] [ 20 ] .In the case of the acute response to golden berry consumption, the effect on the insulin signalling pathway could be due either to the fruit or to the meal that was ingested. Nonetheless, insulin was also at the centre of the medium-term biological network, which compared two fasting plasma metabolomes. Thus, although there may have been interference during the acute intervention, our results seem to reinforce the results already observed in vivo in animal models [5][21]. In mammals, insulin plays a key ubiquitous role in energy homeostasis. It influences the expression and activity of a variety of channels and enzymes involved in the metabolic processes of glucose transport, glycogenesis, glycogenolysis, glycolysis, and inhibition of gluconeogenesis in the liver [20][22][23][24]. Disruption of these mechanisms induces insulin resistance. This poor insulin signalling is a foundational aspect of the pathogenesis of metabolic syndrome, obesity, type 2 diabetes, and most chronic diseases and comorbidities linked with an unhealthy diet, e.g., cardiovascular diseases and cancer [25][26][20]. A nivel molecular, las acciones de la insulina sobre los tejidos sensibles a la insulina, como el hígado, los músculos y los adipocitos, están mediadas por sus receptores de membrana. La activación de la tirosina quinasa del receptor de insulina (IR) refleja insulinemia y se asocia con una disminución de la glucemia. Tras la unión de la insulina al IR, el receptor se autofosforila para desencadenar posteriormente vías de señalización intracelular. Estas vías están organizadas en una compleja red de interacciones de proteínas y cascadas de fosforilación tanto a nivel citosólico como nuclear. Se movilizan dos vías principales: (1) la vía PI3K / Akt / mTOR a través de moléculas de acoplamiento de IRS pleiotrópicas y (2) la vía Shc / GRB2 / SOS / Ras / MAPK.Ambas vías controlan la mayoría de las acciones metabólicas de la insulina, como el metabolismo energético (carbohidratos, lípidos) y la expresión genética (proliferación, diferenciación y crecimiento celular). [ 27 ] [ 28 ] . Estos efectos celulares corresponden al doble potencial de la insulina, que se comporta tanto como hormona hipoglucemiante como como factor de crecimiento anabólico. La vía PI3K también tiene un papel clave en la integración de metabolitos regulados hacia arriba y hacia abajo para la activación de la vía de señalización de la insulina [ 28 ], lo que confirma los efectos significativos sobre la señalización de célula a célula, el movimiento celular, la señalización celular y la síntesis de proteínas. predicho por el software IPA.At the molecular level, insulin actions on insulin-sensitive tissues such as liver, muscle, and adipocytes are mediated by its membrane receptors. Activation of insulin receptor (IR) tyrosine kinase reflects insulinaemia and is associated with decreased glycaemia. Upon insulin binding to IR, the receptor is autophosphorylated to subsequently trigger intracellular signalling pathways. These pathways are organized into a complex network of protein interactions and phosphorylation cascades at both the cytosolic and nuclear levels. Two main pathways are mobilized: (1) the PI3K/Akt/mTOR pathway through pleiotropic IRS docking molecules and (2) the Shc/GRB2/SOS/Ras/MAPK pathway. Both pathways control most insulin metabolic actions, such as energy metabolism (carbohydrates, lipids) and gene expression (cell proliferation, differentiation, and growth) [27][28]. These cellular effects correspond to the dual potential of insulin, which behaves as both a hypoglycaemic hormone and an anabolic growth factor. The PI3K pathway also has a key role in the integration of up- and downregulated metabolites for the activation of the insulin signalling pathway [28], confirming the significant effects on cell-to-cell signalling, cell movement, cell signalling, and protein synthesis predicted by IPA software. Un estudio preclínico ya sugirió que el consumo de jugo de frutos rojos disminuyó la glucosa en sangre y la resistencia a la insulina y aumentó los niveles de insulina en ratas diabéticas [ 29 ]. . Sin embargo, la glucosa detectada en plasma no apareció como un metabolito discriminatorio, por lo que podemos suponer que el nivel de glucosa no se vio afectado significativamente. Sin embargo, informamos por primera vez que la relación en la vía de señalización de la insulina está respaldada por la integración en las redes relevantes de metabolitos plasmáticos que se modifican significativamente después de la ingestión aguda de la baya dorada. El efecto tiende a desaparecer después de suspender el consumo de las frutas.Incluso después del consumo de fruta a medio plazo, el efecto disminuyó 24 h después de la última ingestión (Día 19), permaneciendo significativamente alterado solo al nivel de PI3K / Akt / mTOR.A preclinical study already suggested that the consumption of golden berry juice decreased blood glucose and insulin resistance and increased insulin levels in diabetic rats [29]. Nevertheless, the glucose detected in plasma did not appear as a discriminating metabolite, so we can assume that glucose level was not significantly affected. However, we report for the first time that the relationship in the insulin signalling pathway is supported by integration into the relevant networks of plasma metabolites that are significantly modified after acute ingestion of golden berry fruit. The effect tends to fade after discontinuing consumption of the fruits. Even after medium-term fruit consumption, the effect declined 24 h after the last ingestion (Day 19), remaining significantly altered only at the level of PI3K/Akt/mTOR. Después de la ingestión de bayas de oro, las predicciones también mencionaron relaciones con el sistema inmunológico a través de la modulación de los niveles de cito, la inflamación y el canal de transducción de señales NFKB. Los procesos inflamatorios de bajo grado son comunes a las enfermedades asociadas con el metabolismo energético (síndrome metabólico, diabetes, obesidad, etc.), así como a la tumorigénesis [ 30 ] . Nuestros resultados sugieren una influencia moduladora de Physalis peruviana ingestión. La inflamación en las enfermedades metabólicas también es perjudicial para el sistema cardiovascular. Por tanto, es interesante observar que el análisis de la vía detallada una asociación con la arginasa.Se demostró que esta enzima modula los niveles de NO en las células endoteliales vasculares y los músculos vasculares lisos, lo que influye en la regulación de la presión arterial [ 31 ] . Además, nuestros resultados metabolómicos identificaron variaciones de norepinefrina. Este neurotransmisor endógeno del sistema nervioso autónomo simpático participa tanto en el gasto energético como en el control de la presión arterial a través de sus acciones sobre los receptores cardíacos beta-1 y los receptores vasculares alfa-1 [ 32 ]. .Estos resultados podrían indicar una combinación potencial de efectos con las vías del NO en el sistema cardiovascular en relación con el metabolismo de la glucosa y los lípidos.Following golden berry ingestion, predictions also mentioned relations with the immune system through modulation of cytokine levels, inflammation, and the NFKB signal transduction channel. Low-grade inflammatory processes are common to diseases associated with energy metabolism (metabolic syndrome, diabetes, obesity, etc.), as well as with tumorigenesis [30]. Our results suggest a modulatory influence of Physalis peruviana ingestion. Inflammation in metabolic diseases is also detrimental to the cardiovascular system. It is, therefore, interesting to note that the pathway analysis revealed an association with arginase. This enzyme was demonstrated to modulate NO levels in vascular endothelial cells and smooth vascular muscles, thereby impacting arterial blood pressure regulation [31]. Additionally, our metabolomic results identified norepinephrine variations. This endogenous neurotransmitter from the sympathetic autonomic nervous system is involved in both energy expenditure and blood pressure control through its actions on beta-1 cardiac receptors and alpha-1 vascular receptors [32]. These results could indicate a potential combination of effects with NO pathways on the cardiovascular system in relation to glucose and lipid metabolism. La investigación sobre los receptores de tirosina quinasa, como el EGFR, ver los mecanismos de activación por los ligandos del factor de crecimiento [ 33 ] . El canal principal de la red intracelular de tirosina quinasa EGFR es la vía Shc / GRB2 / SOS / Ras / MAPK. Esta cascada de señalización controla los procesos de proliferación y diferenciación celular. Además, EGFR también puede movilizar las vías PI3K / Akt / mTOR, p53, Ras / MAPK y NFKB para regular la proliferación / crecimiento celular, el metabolismo de los aminoácidos, la supervivencia / apoptosis celular y la morfología / motilidad celular.Además, se sabe que el EGFR induce el factor nuclear NFKB a través de la señalización PIK / Akt y MAPK para regular el sistema inmunológico y los procesos de inflamación asociados, así como la angiogénesis [ 34 ]. . En este contexto, nuestros resultados mostraron un impacto significativo de la ingestión aguda de frutos rojos en el EGFR. Casi todos los metabolitos discriminantes involucrados dentro de su red biológica cambiaron significativamente. Estos resultados muestran que el consumo de agudo de bayas de oro puede afectar la actividad de la tirosina quinasa EGFR.Además, numerosos estudios han demostrado las posibles contribuciones de las vías de señalización asociadas a EGFR en los procesos de oncogénesis, incluida la proliferación celular, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis [ 35 ]. . En este contexto, nuestros resultados sugirieron que el consumo de frutos rojos como parte de una dieta saludable podría influir negativamente en la señalización de EGFR. Estas observaciones combinadas están de acuerdo con informes anteriores que indican efectos antitumorales observados en un modelo de rata después de la ingestión de jugo de bayas doradas [ 36 ] . En conjunto, estos datos sugieren el potencial anti-oncogénico de Physalis peruviana. Según nuestros resultados, el consumo de frutas pareció influir en el EGFR, que se informó que está involucrado en una diversidad de tumores. Estos efectos podrían explicarse por una pérdida de afinidad de unión a EGFR, ya que este receptor está regulado por la proteína quinasa C [ 33 ] [ 37 ] . Alternativamente, otros mecanismos más complejos aún podrían implicar la modulación de las señales intracelulares de EGFR a través de la diafonía con la señalización de la insulina. Un elemento que puede apoyar esta hipótesis es el vínculo que nuestros resultados identificaron entre la señalización de EGFR y la proteína de unión al factor de crecimiento de la insulina 2 (IGFBP2).Este compuesto endógeno se considera actualmente uno de los principales metabolitos discriminantes, pero también regulador de la resistencia a la insulina y los procesos metabólicos asociados en relación con las cascadas de señalización de la insulina [ 37 ] .Research on tyrosine kinase receptors, such as EGFR, revealed the mechanisms of their activation by growth factor ligands [33]. The EGFR tyrosine kinase intracellular network main channel is the Shc/GRB2/SOS/Ras/MAPK pathway. This signalling cascade controls cell proliferation and differentiation processes. In addition, EGFR is also able to mobilize the PI3K/Akt/mTOR, p53, Ras/MAPK, and NFKB pathways to regulate cell proliferation/growth, amino acid metabolism, cell survival/apoptosis, and cell morphology/motility. In addition, EGFR is known to induce the nuclear factor NFKB via PIK/Akt and MAPK signalling to regulate the immune system and associated inflammation processes, as well as angiogenesis [34]. In this context, our results showed a significant impact of acute ingestion of golden berry fruit on EGFR. Almost all discriminant metabolites involved within its biological network were significantly changed. These results showed that acute consumption of golden berry may affect the activity of EGFR tyrosine kinase. Furthermore, numerous studies have shown the potential contributions of EGFR-associated signalling pathways in oncogenesis processes, including cell proliferation, angiogenesis, and resistance to apoptosis [35]. In this context, our results suggest that golden berry fruit consumption as part of a healthy diet could negatively influence EGFR signalling. These combined observations are in accordance with previous reports indicating antitumoral effects observed in a rat model after ingestion of golden berry juice [36]. Taken together, these data suggest the anti-oncogenic potential of Physalis peruviana. Based on our results, the consumption of the fruits appeared to influence EGFR, which was reported to be involved in a diversity of tumours. These effects might be explained by a loss of EGFR binding affinity, since this receptor is regulated by protein kinase C [33][37]. Alternatively, other more complex mechanisms yet to be discovered could involve modulation of EGFR intracellular signals through crosstalk with insulin signalling. One element that may support this hypothesis is in the link that our results identified between EGFR signalling and insulin-growth-factor binding protein 2 (IGFBP2). This endogenous compound is currently considered a major discriminant metabolites but also regulator of insulin resistance and associated metabolic processes in relation to insulin signalling cascades [37]. Una posible explicación de los resultados que obtuvimos puede residir en la composición de la baya dorada y el contenido relativo de varios compuestos bioactivos. Uno de estos compuestos, que no es específico de esta fruta, es el β-caroteno [ 12 ] . Esta molécula bioactiva puede conducir a la activación de la fosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina PI3K / Akt / mTOR [ 21 ] (a través del IRS-1), promoviendo la activación de la vía de señalización de la insulina y reduciendo así la resistencia a la insulina [ 38 ] .En este contexto, la evidencia también sugiere que una dieta enriquecida en carotenoides con funciones provitamina A, como el β-caroteno, mejora la función hepática, que es tejido sensible a la insulina [ 36 ]. [ 39 ] . El otro tipo de molécula, los withanólidos, está presente en Physalis sp. composición. Entre estos compuestos, la witangulatina-A ha demostrado previamente efectos estimulantes de la liberación de insulina en ratas con diabetes inducida, similar al fármaco de referencia glibenclamida (un bloqueador de los canales de potasio en las células secretoras de insulina de Langerhans endocrinas), lo que sugiere un potencial antidiabético a través de la modulación de los niveles de insulina y glucosa.homeostasis [ 40 ] . De manera relacionada, nuestro análisis del metaboloma también indicó un impacto potencial en los niveles de potasio ( Figura complementaria S1h ) después del consumo de frutos de baya dorada, pero no se midieron los niveles de potasio en plasma. Otros compuestos son mucho más específicos de Physalis peruviana. , como los peruviósidos, que son ésteres de sacarosa que presentan una importante inhibición de la α-amilasa [ 18 ] . Estos compuestos también podrían contribuir a la actividad hipoglucémica, afectando así a la insulina. Estos azúcares no se detectaron en el plasma.No obstante, un efecto sinérgico entre carotenoides, withanólidos y ésteres de sacarosa, junto con otros compuestos desconocidos, no debe descartarse y podría explicar nuestras observaciones. Nuestros hallazgos e hipótesis mecanicistas basados ​​en nuestro enfoque metabolómico están respaldados por un informe reciente de Pino-de-la Fuente et al. De hecho, los autores registraron efectos positivos de Physalis peruviana in vivo, es decir, mejora de la resistencia a la insulina y la inflamación en los músculos y el hígado en un modelo de ratón de obesidad inducida por la dieta. Estos datos apuntan en la misma dirección que los nuestros a nivel molecular y fisiológico en relación con las composiciones de la baya dorada, como sugerencia los autores [41 ] .A possible explanation for the results we obtained may lie in the golden berry fruit composition and relative contents of various bioactive compounds. One of these compounds, which is not specific to this fruit, is β-carotene [12]. This bioactive molecule can lead to the activation of PI3K/Akt/mTOR [21] insulin receptor substrate 1 (through IRS-1) phosphorylation, promoting insulin signalling pathway activation and thereby reducing insulin resistance [38]. In this context, evidence also suggests that a diet enriched in carotenoids with pro-vitamin A functions, such as β-carotene, improves liver function, which is insulin-sensitive tissue [36][39]. The other type of molecule, withanolides, is present in the Physalis sp. composition. Among these compounds, withangulatin-A has previously demonstrated insulin-release stimulatory effects in induced diabetic rats, similar to the reference drug glibenclamide (a potassium channel blocker on endocrine Langerhans insulin-secreting cells), suggesting antidiabetic potential through modulation of insulin levels and glucose homeostasis [40]. Relatedly, our metabolome analysis also indicated potential impact on potassium levels (Supplemental Figure S1h) after golden berry fruit consumption, but potassium levels in plasma were not measured. Other compounds are much more specific to Physalis peruviana, such as peruviosides, which are sucrose esters that exhibit important inhibition of α-amylase [18]. These compounds could also contribute to hypoglycaemic activity, thereby also affecting insulinaemia. These sugars were not detected in the plasma. Nonetheless, a synergistic effect between carotenoids, withanolides, and sucrose esters, along with other unknown compounds, should not be ruled out and could explain our observations. Our findings and mechanistic hypothesis based on our metabolomic approach are supported by a recent report from Pino-de-la Fuente et al. Indeed, the authors recorded positive effects of Physalis peruviana in vivo, i.e., insulin resistance and inflammation improvement in the muscles and liver in a mouse model of diet-induced obesity. These data point in the same direction as ours at the molecular and physiological levels in relation to the compositions of golden berry fruit, as suggested by the authors [41]. Teniendo en cuenta los metabolitos regulados alza ya la baja, así como los datos de la literatura, podrían integrarse tres redes biológicas, que involucren principalmente insulina, EGFR y PI3K / Akt / mTOR. La vía PI3K es común a la señalización de insulina y EGFR. Estas dos moléculas de factor de crecimiento también comparten la vía de señalización MAPK. Estas cascadas de señalización controlan los efectos metabólicos y mitogénicos de la insulina y el EGFR. Ambas redes biológicas intracelulares están muy interconectadas con la vía de señalización de la insulina. Se demostró previamente que la red de insulina interactúa con otras vías de señalización del factor de crecimiento, como EGF / EGFR, a través de diafonía bidireccional.Más específicamente, se informó que la red intracelular EGFR, la vía Shc / GRB2 / SOS / Ras / MAPK, estaba vinculada a la cascada de señalización de la insulina, [ 27 ] . Por lo tanto, nuestros resultados sugirieron que diferentes compuestos de Physalis peruviana podrían considerarse buenos candidatos para su como moduladores beneficiosos de los procesos fisiopatológicos que involucran la desregulación celular asociada a la insulina. Los frutos de baya dorada parecen movilizar las vías de señalización comunes a las dos moléculas anabólicas endógenas, a saber, insulina y EGFR, lo que lleva a su modulación directa o indirecta de la energía y la homeostasis del ciclo celular.Estos impactos y la tecnología utilizada en nuestra investigación señalan la interacción de la interacción entre los procesos metabólicos y mitogénicos, donde la señalización celular controla el metabolismo y controla recíprocamente la señal del metabolismo [ 42 ] . Esta modulación integradora de la homeostasis celular parece estar parcialmente orientada por los contenidos moleculares de Physalis Peruviana , no tiene una idea que explica los efectos beneficiosos de esta fruta sobre la salud.Taking into account up- and downregulated metabolites, as well as data from the literature, three biological networks could be integrated, involving mainly insulin, EGFR, and PI3K/Akt/mTOR. The PI3K pathway is common to insulin and EGFR signalling. These two growth factor molecules also share the MAPK signalling pathway. These signalling cascades control the metabolic and mitogenic effects of insulin and EGFR. Both biological intracellular networks are highly interconnected with the insulin signalling pathway. The insulin network was previously demonstrated to interact with other growth factor signalling pathways, such as EGF/EGFR, through bidirectional crosstalk. More specifically, the EGFR intracellular network, the Shc/GRB2/SOS/Ras/MAPK pathway, was reported to be linked to the insulin signalling cascade, with insulin regulating early signalling events of EGFR [27]. Therefore, our results suggest that different compounds from Physalis peruviana could be considered good candidates for use as beneficial modulators of pathophysiological processes involving insulin-associated cell dysregulation. Golden berry fruits seem to mobilize the signalling pathways common to the two endogenous anabolic molecules, namely, insulin and EGFR, leading to their direct or indirect modulation of energy and cell cycle homeostasis. These impacts and the technology used in our investigation point out the complex interplay between metabolic and mitogenic processes, wherein cell signalling controls metabolism and reciprocally controls metabolism signalling [42]. This integrative modulation of cell homeostasis appears to be partially oriented by the molecular contents of Physalis Peruviana, providing some insight explaining the beneficial effects of this fruit on health.

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