Las enfermedades cardiovasculares, como la oclusión de las arterias coronarias, las cardiopatías hipertensivas y los accidentes cerebrovasculares, la hipertensión arterial, el infarto de miocardio, la enfermedad cerebrovascular, la insuficiencia cardíaca, la cardiopatía reumática, la cardiopatía congénita y las miocardiopatías generan miles de pacientes con una alta mortalidad y morbilidad en todo el mundo. La aparición de estas enfermedades aumenta con el envejecimiento de la población. Además, estas enfermedades se complican por alguna comorbilidad que presentan los pacientes (sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus, etc.). La instalación y desarrollo de estas enfermedades están íntimamente ligadas a cambios metabólicos que generan un estado de estrés oxidativo, debido a la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS). Cardiovascular diseases such as coronary artery occlusion, hypertensive heart disease and stroke, high blood pressure, myocardial infarction, cerebrovascular disease, heart failure, rheumatic heart disease, congenital heart disease and cardiomyopathies generate thousands of patients with high mortality and morbidity worldwide. The appearance of these diseases increases with the aging of the population. In addition, these diseases are complicated by some comorbidity that patients present (overweight, obesity, diabetes mellitus, etc.). The installation and development of these diseases are closely linked to metabolic changes that generate a state of oxidative stress, due to the excessive production of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS).
1. Información general
1. General Information
Cardiovascular diseases (CVD) (such as coronary artery occlusion, hypertensive heart disease and stroke) are diseases that generate thousands of patients with a high mortality rate worldwide. Many of these cardiovascular pathologies, during their development, generate a state of oxidative stress that leads to a deterioration of the patient's conditions associated with the generation of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS). Within these reactive species we find superoxide anion (O2•-), hydroxyl radical (•OH), nitric oxide (NO•), as well as other species of non-free radicals such as hydrogen peroxide (H2O2), acid hypochlorous (HClO) and peroxynitrite (ONOO-). A molecule that actively participates in counteracting the oxidizing effect of reactive species is reduced glutathione (GSH), a tripeptide that is present in all tissues and that its synthesis and / or regeneration is very important to be able to respond to the increase in oxidizing agents. . In this review, we will address the role of glutathione, its synthesis in both the heart and liver, and its importance in preventing or reducing the deleterious effects of ROS in cardiovascular disease.
2. Cardiovascular diseases
Cardiovascular diseases such as coronary artery occlusion, hypertensive heart disease and stroke, high blood pressure, myocardial infarction, cerebrovascular disease, heart failure, rheumatic heart disease, congenital heart disease and cardiomyopathies generate thousands of patients with high mortality and morbidity worldwide [1, 2, 3, 4]. The occurrence of these diseases increases with the aging of the population [5, 6]. In addition, these diseases are complicated by some comorbidity that patients present (overweight, obesity, diabetes mellitus, etc.). The installation and development of these diseases are closely linked to metabolic changes that generate a state of oxidative stress, due to the excessive production of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) [7, 8]. The deficiency of antioxidant molecules in elderly humans has been shown to be due to a significant reduction in their synthesis. A diet enriched with cysteine and glycine, the precursors of glutathione, fully restores cellular glutathione synthesis and GSH concentration, reduces levels of oxidative stress, and thus prevents damage associated with oxidative stress and aging [ 9]. In the case of cardiovascular pathologies, the oxidative stress state leads to a deterioration of the patient's conditions associated with the generation of ROS and RNS. Superoxide anion (O2•-), hydroxyl radical (•OH), nitric oxide (NO•) and other species of non-free radicals such as hydrogen peroxide (H2O2), hypochlorous acid (HClO) and peroxynitrite (ONOO-) are all found within these reactive species [10]. NADPH oxidase (NOX), lipoxygenase, cyclooxygenase (COX), xanthine oxidase (XO), uncoupled nitric oxide synthases (NOS), cytochrome P450, and mitochondrial respiration are the most common enzymatic causes of ROS in CVD [11]. A molecule that is actively involved in counteracting the oxidizing effect of reactive species is reduced glutathione (GSH). In the present review, we describe the role that glutathione plays in preventing an increase in ROS and RNS responsible for the development of cardiovascular diseases. Specifically, the following aspects are described: (i) description of ROS and RNS and antioxidant defenses, (ii) the importance of reduced glutathione (GSH) as an antioxidant agent, (iii) the participation of GSH in the prevention of cardiovascular diseases, (iv) the relationship between the production of reactive species and the development of cardiovascular diseases. Since several cardiovascular diseases are closely related to an increase in reactive oxygen and nitrogen species.
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) (como la oclusión de las arterias coronarias, las cardiopatías hipertensivas y los accidentes cerebrovasculares) son enfermedades que generan miles de pacientes con una alta tasa de mortalidad a nivel mundial. Muchas de estas patologías cardiovasculares, durante su desarrollo, generan un estado de estrés oxidativo que conduce a un deterioro de las condiciones del paciente asociado a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS). Dentro de estas especies reactivas encontramos anión superóxido (O 2 • - ), radical hidroxilo ( • OH), óxido nítrico (NO • ), así como otras especies de radicales no libres como el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), ácido hipocloroso (HClO) y peroxinitrito (ONOO- ). Una molécula que participa activamente en contrarrestar el efecto oxidante de las especies reactivas es el glutatión reducido (GSH), un tripéptido que está presente en todos los tejidos y que su síntesis y / o regeneración es muy importante para poder responder al aumento de agentes oxidantes . En esta revisión, abordaremos el papel del glutatión, su síntesis tanto en el corazón como en el hígado, y su importancia para prevenir o reducir los efectos deletéreos de las ROS en las enfermedades cardiovasculares.3 Conclusions
2. Enfermedades cardiovasculares
Many diseases are due to an imbalance between the rate of oxidant production (free radicals or reactive species) and the activity of cellular antioxidant systems. Glutathione plays a central role as an antioxidant defense, as well as in the regulation of the pathways involved in cellular homeostasis, not only as a detoxifier of endogenous and exogenous compounds, but also through its participation in processes related to cell proliferation, apoptosis, gene expression, regulation of the immune system and metabolism of cellular compounds, among others. Alterations in GSH homeostasis are related to the etiology and / or progression of a variety of diseases in addition to the listed CVD.
Las enfermedades card
Fiovasculares, como la oclusión de las arterias coronarias, las cardiopatías hipertensivas y los accidentes cerebrovasculares, la hipertensión arterial, el infarto de miocardio, la enfermedad cerebrovascular, la insuficiencia cardíaca, la cardiopatía reumática, la cardiopatía congénita y las miocardiopatías generan miles de pacientes con una alta mortalidad y morbilidad en todo el mundo [ 1 , ure 2 , 3 , 4 ]. La aparición de estas enferImedades aumenta con el envejecimiento de la población [ 5 , 6]. Además, estas enfepormedades se complican por alguna comorbilidad que presentan los pacientes (sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus, etc.). La instalación y desarrollo de estas ence ofermedades están íntimamente ligadas a cambios metabólicos que generan un estado de estrés oxidativo, debido a la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) [ 7 , 8 ]. Se ha demostrado que la deficiencia de moléculas antioxidantes en humanos de edad avanzada se debe a una reducción significativa en su síntesis. Una dieta enriquecida con cisteína y glicina, los precursores del glutatión, restaura completamente la síntesis de glutatión celular y la concentración de GSH, reduce los niveles de estrés oxidativo y, por lo tanto, previene los daños asociados con el estrés oxidativo y el envejecimiento [ 9]. En el caso de patologías cardiovasculares, el estado de estrés oxidativo conduce a un deterioro de las condiciones del paciente asociado a la generación de ROS y RNS. El anión superóxido (O 2 • - ), el radical in thidroxilo ( • OH), el óxido nítrico (NO • ) y otras especies de radicales no libres como el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), el ácido hipocloroso (HClO) y peroxinitrito (ONOO - ) se encuentran todos dentro de estas especies reactievas [ 10 ]. NADPH oxidasa (NOX), lipoxigenasa, ciclooxigenasa (COX), xantina oxidasa (XO), óxido nítrico sintasas desacopladas (NOS), citocromo P450 y respiración mitocondrial son las causas enzimáticas más comunes de ROS en ECV [11]. Una molécula que participa activamente en contrarrestar el eon ofecto oxidante de las especies reactivas es el glutatión reducido (GSH). En la presente recardiovisión, describimos el papel que juega el glutatión en la prevención de un aumento de ROS y RNS responsables del desarrollo de enfermedades cardiovasculares.scular En concreto, se describen los siguientes aspectos: (i) descripción de ROS y RNS y defensas antioxidantes, (ii) la importancia del glutatión reducido (GSH) como agente antioxidante, (iii) la participación del GSH en la prevención de enfermedades cardiovasculares, (iv) la relación entre la producción de especies reactivas y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Dado que varias enfermedades cardiovasculares esiseases related to an increase in tán estrechamente relacionadas con un aumento de las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y,
3 Conclusiones
Muchas ene production ofermedades se deben a un desequilibrio entre la tasa de producción de oxidantes (radicales libres o especies reactivas) y la actividad de los sistemas antioxidantes celulares. El glutatión juega un papel central como defensa antioxidante, así como en la regulación de las vías involucradas en la homeostasis celular, no solo como desintoxicante de compuestos endógenos reactive oxy exógenos, sino también a través de su participación en procesos relacionados con la proliferación celular, apoptosis, expresión génica, regulación del sistema inmunológico y metabolismo de compuestos celulares, entre otros. Las alteraciones en la homeostasis del GSH están relacionadas con la etiología y / o la progresión de una variedad de enfermedades además de la ECV enumerada en este trabajo, como el cáncer species [ 163 , 164 ], la diabetes [ 165 , 166 , 167], fibrosis quística [ 168 , 169 ], enfermedad de Parkinson [ 170 , 171 , 172 ], enfermedad de Alzheimer [ 173 , 174 ], así como inflamatoria [ 175 ], inmunitaria [ 176 , 177 ], metabólica [ 178 ] y neurodegenerativa enfermedades [ 179 , 180 ], entre otras. Todas estas patologías comparten una reducción en la reserva de glutatión que suele coincidir con un aumento en la producción de ROS y RNS. Incluso el agotamiento de GSH se ha asociado con tasas más altas de enfermedad grave y muerte en pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID-19) [ 181, 182 , 183 ].
Otro aspecto a destacar es la importancia del metabolismo, distribución celular y transporte de dicho tiol. Los transportadores de glutatión son de suma importancia porque minimizan las fluctuaciones en las concentraciones de GSH, así como en el estado redox del glutatión, en los diferentes compartimentos celulares, mientras que su síntesis, degradación y reciclaje actúan de forma coordinada.
Por otro lado, es bien sabido que la deficiencia de glutatión contribuye al estrés oxidatid reactivo y tiene un papel importante en el envejecimiento, así como en la patogenia de diferentes enfermedades cardiovasculares. Todo esto hace que el estudio de este pequeño tripéptido sea aún más interesante. En resumen, la información de este artículo cubre el viaje desde los mecanismos fisiolónitrogicos básicos para la síntesis y regulación del glutatión hasta cómo el glutatión mejora los desequilibrios de los radicales libres a nivel del sistema de órganos ( Figura 2).). Sin embargo, es imn sportante señalar que a nivel poblacional, se ha demostrado la importancia de GSH en el desarrollo de ECV. Por ejemplo, un estudio de cohorte de ECV en la ciudad de Hisayama mostró que las personas con niveles plasmáticos reducidos de GSH tienen un mayor riesgo de ECV, especialmente para la enfermedad de vasos pequeños cerebrales cies [ 130 ]. De la misma forma, también se ha demostrado el impacto de la dieta en los niveles de GSH [ 184 ], así como en el desarrollo y progresión de la ECV en diferentes poblaciones o grupos de pacientes. Bettermann [ 185 ], por ejemplo, realizó un estudio transversal con 685 voluntarios, que mostró que la adherencia a la dieta mediterránea se asoció positivamente con niveles más altos de GSH en plasma. Asimismo, Yubero-Serrano et al. [ 186] en un ensayo clínico controlado con 1002 pacientes con enfermedad coronaria concluyó que la dieta mediterránea modula mejores funciones endoteliales, incluso más que las dietas bajas en grasas a diferencia de las dietas occidentales altas en glucosa que se asocian con un mayor riesgo de ECV (p. ej., [ 187 ] . Si la glucosa está disponible en exceso, la aldosa reductasa convierte la glucosa en sorbitol a través de la vía del poliol [ 188 ]. Dado que esta vía utiliza NADPH como donante de electrones, esto compromete la disponibilidad de esta coenzima para regenerar el glutatión reducido, lo que agrava el estrés oxidativo [ 189 ]. .
Figura 2. Importancia del GSH en la prevención de enfermedades cardiovasculares relacionadas con un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno [ROS] y especies reactivas de nitrógeno [RNS].
Aunque existe una gran cantidad de información sobre el glutatión, es evidente que aún queda mucho por descubrir sobre su función en la regulación celular. En los últimos años, los enfoques para diseñar terapias futuras consideran aspectos novedosos como, por ejemplo, la heredabilidad de los niveles de GSH en diferentes órganos / tejidos [ 190 ], la regulación de los mecanismos epigenéticos como respuesta a variaciones del nivel de glutatión o la ración de GSH / GSSG [ 191 ]. ; señalización redox a través de la formación de disulfuros mixtos estimulados por hormonas [ 192 ] o incluso, probando en modelos animales, una terapia de trasplante mitocondrial que podría aumentar el suministro de ATP y reducir los daños de ROS [ 193 ]. De hecho, Cowan et al. [ 194] informó con éxito la entrega mitocondrial exógena intracoronaria en un corazón isquémico para cardioprotección. Por lo tanto, el estudio del glutatión sigue siendo un campo de investigación importante y extenso que requiere un examen más detenido.Although there is a wealth of information on glutathione, it is clear that much remains to be discovered about its role in cell regulation. In recent years, approaches to designing future therapies consider novel aspects such as, for example, the heritability of GSH levels in different organs / tissues [190], the regulation of epigenetic mechanisms in response to variations in the level of glutathione or the GSH / GSSG ration [191]; redox signaling through hormone-stimulated mixed disulfide formation [192] or even, testing in animal models, a mitochondrial transplantation therapy that could increase ATP supply and reduce ROS damage [193]. In fact, Cowan et al. [194] successfully reported intracoronary exogenous mitochondrial delivery in an ischemic heart for cardioprotection. Therefore, the study of glutathione remains an important and extensive field of research that requires further examination.
Encyclopedia
