Tetrasubstituted α-Aminophosphonic Acid Derivatives

Tetrasubstituted α-Aminophosphonic Acid Derivatives: Comparison

Please note this is a comparison between Version 6 by Xabier Del Corte and Version 5 by Adrián López-Francés.

Debido a su similitud estructural con los α-aminoácidos naturales, los derivados del ácido α-aminofosfónico son moléculas biológicamente activas conocidas. En vista de la relevancia de los carbonos tetrasustituidos en la naturaleza y la medicina y la fuerte dependencia de la actividad biológica de las moléculas quirales en su configuración absoluta, la síntesis de α-aminofosfonatos que llevan carbonos tetrasustituidos de manera asimétrica ha ganado interés en las últimas décadas. . En las siguientes líneas, se resume la bibliografía existente para la síntesis de α-aminofosfonatos tetrasustituidos ópticamente activos, que comprenden enfoques diastereoselectivos y enantioselectivos.

Due to their structural similarity with natural α-amino acids, α-aminophosphonic acid derivatives are known biologically active molecules. In view of the relevance of tetrasubstituted carbons in nature and medicine and the strong dependence of the biological activity of chiral molecules into their absolute configuration, the synthesis of α-aminophosphonates bearing tetrasubstituted carbons in an asymmetric fashion has grown in interest in the last decades. In the following lines, the existing literature for the synthesis of optically active tetrasubstituted α-aminophosphonates are summarized, comprising diastereoselective and enantioselective approaches.

asymmetric synthesis
α-aminophosphonic acid
tetrasubstituted carbons
diastereoselective

1. Introducctióon

Los α-aminoácidos son una e‑Amino acids are a key structura clave en lose in living organismos vivos como parte esencial des as the essential part of proteínas y péptidoins and peptides. Muchos derivados de ny α-aminoácidos se utilizan en la vida diaria, como el edulcorante acid derivatives are used in daily life, like the sweetener aspartamo, antibióticose, penicillin derivados de la penicilina o enalapriled antibiotics or antihiypertensivoe enalapril. Duebido a la to the relevancia de lose of α-aminoácidos en la naturaleza, se han desarrollado una gran cantidad de métodos para la síntesis de α-aminoácidos acids in nature, a vast number of methods for the synthesis of naturales y no and non-naturales α‑amino acids have been developed [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] . DeWithintro de los miméticos de α-aminoácidos más relevantes, los ácidos α-aminofosfónicos son el the most relevant α‑amino acid mimetics, α‑aminophosphonic acids are the resultado de una sustitución bioisostérica del ácido carboxílico plano por un grupo de ácido fosfónico en las e of a bioisosteric substitution of the planar carboxylic acid by a phosphonic acid group in α‑amino acid structuras de α-aminoácidos ( es (Figurae 1 ).

FFigure 1.

Structural analogy of α‑amino acids and α‑aminophosphonic acids.

Thiguras 1. Analisogía estructural de α-aminoácidos y ácidos α-aminofosfónicos.

Eseric replacement is of great interesta sustitución isostérica es de gran interés ya que, debido a laince, due to the tetrahedral configuración tetraédrica del átomo de fósforo, los derivados del ácido α-aminofosfónico pueden comportarse como análogos etion of the phosphorus atom, α‑aminophosphonic acid derivatives can behave as stables del estado d analogues of the transición para la escisión de péptidos, tion state for the cleavage of peptides, thus inhibiendo así las enzimating enzymes involucradas en los procesos de proteólisis y, en consecuencia, presentan una variedad deved in proteolysis processes and, consequently, they display assorted biological actividadties biológicas [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] . EIn particular, varios derivados del ácido α-aminofosfónico han encontrado aplicaciones como agroquímicoa number of α‑aminophosphonic acid derivatives have found applications as agrochemicals [ 8 ] [ 9 ] , así well comoas antimicrobianosl [ 10 ] [ 11] [ 12 ] , antioxidantes antioxidant ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] or agentes antnticancerígenos ( agents (Figurae 2 ) [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] .}

Figura 2. Algunos Figure 2.

Some examples of biologically active α-aminophosphonic acid derivatives.

Thejemplos de derivados del ácido α-aminofosfónico biológicamente activos.

El desthalidomide disastere de la talidomida fue una sorprendente was a shocking revelación de la fuertetion of the strong dependencia de lae of the biological actividad biológica de los sustratos quirales en suty of chiral substrates into their absolute configuración absolutation. EThista dependencia también ese is also evidente para los derivados del ácido for α-aminofosfónico y, como ejemplos, la phosphonic acid derivatives and, as examples, ( R ) R)-fphosfpholeucinae exhibe unaits a stronger actividad más fuerte como ty as leucine-peptidase inhibidor de leucina-peptidasa que su enantiómero ( tor than its enantiomer (Figurae 3 ) [ 19 ] [ 20 ] , y el fosfopéptidoand the phosphopeptide ( S S) , ( R R) -‑alafosfalina tiene una actividadphosphalin has a more efficient antibiótica más eficiente que sus otros tres posibles isómerootic activity than its other three possible isomers [ 21 ] [ 22 ] .

Figura 3. Isómeros más activos de fosfoleucina y alafosfalina.Figure 3.

Most active isomers of phospholeucine and alaphosphalin.

Los ácidos α-aminofosfónicos se obtienen habitualmente a partir de la hidrólisis de sus ésteres de fosfonato y, por ello, el desarrollo de metodologías sintéticas eficientes para acceder a α-aminofosfonatos enantioenriquecidos se ha convertido en una tarea imperativa en la química orgánica. La Aminophosphonic acids are usually obtained from the hydrolysiteratura existente hasta la fecha en este campo está relacionada principalmente con la síntesis de α-aminofosfonatos trisustituidos y los ejemplos que ilustran estrategias asimétricas que conducen a la formación de sustratos tetrasustituidos son escasos [ 23 ] [ 24 ] . La formaciós of their phosphonate esters and, for this reason, eficiente de centros cuaternarios se conoce como un desafío crítico en la síntesis orgánica [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]y la forthe developmación de centros tetrasustituidos a partir de cetiminas fue durante mucho tiempo inalcanzable. El carácter electrónt of efilo deficiente del grupo cetimina y el obstáculo estérico adicional en el sustrato que da como resultado una reactividad disminuida son los dos desafíos principales a superar. Además, las synthetic methodologies to acaras enantiotópicas de los sustratos de cetimina no se discriminan tan fácilmente como las de las aldiminas si se requieren síntesis asimétricas [ 28 ] .

Los métodos existentess enantioenriches para la síntesis de α-aminofosfonatos tetrasustituidos se pueden clasificar en tres grupos principales, dependiendo del tipo de enlace creado en la reacción clave que conduce a su formación ( Figura 4 ). El α‑aminophosphonates has become an imprimero de esos enfoques implica el uso de estrategias que implican la formación de enlaces CC, ya sea mediante la adición de nucleófilos de carbono a iminas α-fosforiladas ( Figura 4 a) o funcionalización dative task in organic chemistry. The aniones α-aminofosfonatos con electrófilos ( Fxisting ligura 4 b). Además, el método más sencillo para la síntesis de α-aminofosfonatos comprende reacciones que implican la formación de enlaces CP mediante la adición de nucleófilos de fósforo a cetiminas ( Figura 4C). Otra alternativa a estas rutas crature to date in this field is monsiste en procesos que involucran la formación de enlaces CN, que se llevan a cabo principalmente a través de reacciones de aminación electrofílica ( Figura 4 d).

Figura 4. Enfoqutly related to thes sintéticos asimétricos para α-aminofosfonatos tetrasustituidos: ( a ) adición dynthesis of trisubstitute nucleófilos a iminas fosforiladas; ( b ) adición de α ‑aminofosfonatos a electrófilos;phosphonates ( c ) hidrofosfonilación de iminas; ( d ) aminación electrofílica.

En las siguienthes líneas de esta revisión se resumen las metodologías existentes con respecto a la síntesis asimétrica de α-aminofosfonatos tetrasustituidos. Las rutas sintéticas para la prexamples illustrating asymmetric strateparacgión de estos compuestos se clasifican en metodologías diastereoselectivas y enantioselectivas y se agrupan por el tipo de enlace formado en el paso clave.

2. Observaciones es leading to the formation ofinales

Aunque se than informado algunos ejemplos de síntesis estereocontrolada de α-aminofosfonatos tetrasustituidos, todavía son bastante limitados si se comparan con las reaccionese tetrasubstituted substrates are scarce homólogas[ para23 la] preparación[ de24 α-aminofosfonatos] trisustituidos. EnThe particular, durante los últimos años, los principales esfuerzos se han centrado en las transformaciones enantioselectivas, que se sabe que son más atractivas que las diastereoselectivas. Cabe señalaefficient formation of quaternar que la mayoría de las reacciones enantioselectivas resumidas en esta revisión se han publicado durante la última década y, por lo tanto, se esperan más artículos relacionados en los próximos años.

Uno de los centers is known as a critemas más prometedores está relacionado con las adiciones nucleofílicas a cetiminas α-fosforiladas, que han experimentado un importante crecimiento durante el último lustro. Otro tcal challema promngetedor es la adición enantioselectiva de nucleófilos de fósforo a cetiminas. Ha s in organido poco explorado, con solo algunos ejemplos reportados hasta la fecha pero, debido a la gran cantidad de protocolos sintético synthesis [ para25 la] preparación[ de26 iminas] conocidos[ en27 la]

and the formation of tetrasubstituted centres from ketimines was for a long time unachievable. The poor electrophilic character of the ketimine group and the additional steric hindrance on the substrate that results in a decreased reactivity are the two main challenges to overcome. In additon, the enantiotopic faces of ketimine substrates are not as easily discriminated as those of aldimines if asymmetric syntheses are required

literatura,[ el28 desarrollo] de.

The existing methods for the synthesis of tetrasubstituted α‑aminophosphonates can be classified in three main groups, depending on the type of bond created in the key reaction leading to their formation, (Figure 4). The first of those approaches implies the use of strategies that entail C-C bond formation, either through the addition of carbon-nucleophiles to α‑phosphorylated imines (Figure 4, a) or functionalization of α-aminophosphonate anions with electrophiles (Figure 4, b). In addition, the most straightforward method for the synthesis of α‑aminophosphonates comprises reactions that imply C-P bond formation through the addition of phosphorus nucleophiles to ketimines (Figure 4, c). Another alternative to these approaches consists in processes that involve C-N bond formation, that are carried out mainly through electrophilic amination reactions (Figure 4, d).

Figure 4. Asymmetric synthetic approaches to tetrasubstituted α‑aminophosphonates.

In this review, the existing methodologies regarding the asymmetric synthesis of tetrasubstituted α‑aminophosphonates are summarized. The synthetic routes for the preparation of these compounds are clasified into diastereoselective and enantioselective methodoligies and grouped by the type of bond formed in the key step.

2. nuevos protocolos enantFioselectivos para esta transformación representaría una mejora relevante para ampliar la diversidad estructural de los α-aminofosfonatos tetranal Remarksustituidos.

Even though some examples of stereocontrolled synthesis of tetrasubstituted α‑aminophosphonates have been reported, they are still rather limited if compared with the homologous reactions for the preparation of trisubstituted α‑aminophosphonates. In particular, during the last years, the main efforts have been focused in the enantioselective transformations, that are known to be more attractive than diastereoselective ones. It should be noted that most of the enantioselective reactions summarized in this review have been published during the last decade and, thus, more related articles are expected in the following years.

One of the most promising topics are related to nucleophilic additions to α‑phosphorylated ketimines, that have experinced an important grown during the last lustrum. Another promising topic is the enantioselective addition of phosphorus nucleophiles to ketimines. It has been slightly explored, with just a few examples reported to date but, due to the vast number of synthetic protocols for the preparation of imines known in the literature, the development of new enantioselective protocols for this transformation would represent a relevant improvement in order to expand the structural diversity of tetrasubstituted α‑aminophosphonates.

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