1. Introduction 

1. Introducción

Amblyopia of the eye, also called “lazy eye”, is a disorder of sight defined as a decreased best corrected visual acuity (BCVA) of one or both eyes without any organic abnormality or pathology of the globe. Clinically, monocular amblyopia is defined as a BCVA of two or more lines less than the fellow eye [

Amblyopia comprises a limited visual function including a compromised form, color, and motion perception [ ]. 

Generally, amblyopia is caused by strabismus (loss of ocular alignment), anisometropia (loss of focus), visual deprivation (loss of form vision), or reverse amblyopia (due to too aggressive amblyopia therapy) [6,7]. A mixed amblyopia is common since strabismus and anisometropia can take place together. 

2.1. Anisometropic Amblyopia 

Anisometropia is the condition in which both eyes have unequal refractive power. Generally, a difference in two or more diopters is the accepted threshold to label the mentioned condition [8]. It can be present in myopic, hyperopic, or astigmatic patients. Moreover, is possible to have an isoametropic amblyopia if both eyes have a similar uncorrected high refractive error and both become amblyopic. Severity of the refractive error and the amblyopia are directly related. According to Hashemi et al. [3], the most common cause of amblyopia was anisometropia (61.6%). 

2.2. Strabismic Amblyopia 

Strabismus occurs when one eye is not properly aligned, so it may turn inwards (esotropia), outwards (exotropia), downwards (hypotropia), or upwards (hypertropia). The strabismus can be present some of the time (intermittent) or all the time (constant). Constant strabismus led to more severe amblyopia than intermittent ones [2]. 

Strabismic amblyopia is secondary to strabismus. The brain suppresses the image of the deviating eye as a result of a process to avoid double vision developing anomalous retinal correspondence occasionally [ ]. 

2.3. Deprivation Amblyopia 

Deprivation amblyopia is the most unusual and, typically, the most severe form of amblyopia. It develops when the visual axis is covered. Various causes of stimulus deprivation include eyelid ptosis, cornea opacities, cataracts, and vitreous hemorrhage, among others [5]. An early treatment of the deprivation etiology is essential to avoid or soften this form of amblyopia. 

2.4. Reverse Amblyopia 

Finally, other infrequent cause of amblyopia is reverse amblyopia. It is a special case of iatrogenic deprivation amblyopia following the patching or atropine excess of the dominant eye and becoming amblyopic as a result [ ]. Los puntos retinianos de los ojos derecho e izquierdo, que reciben estímulos de un objeto en el espacio, tienen la misma dirección visual a pesar de una desviación motora manifiesta. Los pacientes con correspondencia retiniana anómala podrían tener cierto grado de fusión periférica y estereopsis torpe. 

3. Classical Treatments 

3.1. Optical Correction 

Treatment of the refractive errors is probably the first-line management for amblyopia. For many decades, the Pediatric Eye Disease Investigators Group (PEDIG), the Monitored Occlusion Treatment of Amblyopia Study Cooperative Group (MOTAS Cooperative), and other authors claimed that optical treatment is a good first-line therapy for both anisometropic and strabismic amblyopia [11–13]. The amblyopic eye improves the BCVA rapidly during the first 15 weeks when a plateau in visual curve is reached, after which BCVA improves only slowly [1 ]. Las directrices de la Academia Estadounidense de Oftalmólogos [ 1]. 

A meta-analysis based on 29 articles indicated that although refractive adaptation can improve visual acuity in amblyopic eyes, its effect is significantly decreased with older age. Moreover, visual acuity improves as treatment progresses and a better initial acuity is associated with a higher improvement effect [14]. 

3.2. Patching 

Patching is usually an effective second-line treatment for amblyopia. This treatment is based on patching the fellow eye for some hours per day depending on the degree of amblyopia. Usually, the patient has been previously motivated to do near tasks as those activities stimulate the visual system. In 2008, the PEDIG group in a randomized clinical trial found that near and distance tasks had similar effects on amblyopia treatment success [15]. Guidelines from the American Academy of Ophthalmologists [16] and the Royal College of Ophthalmologists [ ] y el Real Colegio de Oftalmólogos [ 17] advised to use a 6 h patching for severe amblyopia and 2 h occlusion for moderate ones. 

In 20 ] aconsejan utilizar un parche de 6 h para la ambliopía grave y una oclusión de 2 h para la moderada. 

3.3. Pharmacological Treatment 

Pharmacological treatment is an alternative treatment for amblyopia when the visual acuity is not fully improved by optical correction, patching is not possible, or a low compliance is detected. The most used drugs are topical atropine and oral levodopa-carbidopa. Their mechanism of action acts by blurring the non-amblyopic eye. Levodopa is converted to dopamine; for the retinal mechanism of action and for cortical mechanism, it has been suggested that increased dopamine levels lead to shrinkage in the size of the receptive field and produce a reduction in the size of the suppression scotoma, respectively, improving visual acuity [19]. 

In  ]. 

Afterwards, the PEDIG evaluated the effect of daily topical atropine prescribed for the dominant eye in 195 children from 3 years old to younger than 7 years of age with moderate amblyopia. A beneficial effect was demonstrated with atropine treatment, and in 55 children who did not respond properly to atropine alone, a plano spectacle lens was prescribed to improve visual acuity [21]. 

Moreover, Repka et al. [ ] comparó el tratamiento con atropina diaria con atropina los fines de semana para 168 niños menores de 7 años con ambliopía moderada. En resumen, el tratamiento con atropina diario y de fin de semana proporcionó una mejora similar de la agudeza visual. 

Seol et al. [23] assessed the efficacy of intermittent atropine penalization (one drop in the dominant eye twice a week) for 4 months in 41 children where the mean age was 5.59 ± 1.5 ] evaluó la eficacia de la penalización intermitente de atropina (una gota en el ojo dominante dos veces por semana) durante 4 meses en 41 niños en los que la edad media era 5,59 ± 1,52 años. Para todos los niños incluidos en este estudio, la terapia con parche había fallado anteriormente. 

Regarding levodopa as a treatment, Repka et al. [24] compared the efficacy of levodopa as adjunctive treatment to patching by comparing its effect against with treatment with placebo and patching. They found that the group treated with levodopa and patching improved 0.6 and 0. ] comparó la eficacia de la levodopa como tratamiento complementario al parche comparando su efecto con el tratamiento con placebo y parche. Descubrieron que el grupo tratado con levodopa y parche mejoró 0,6 y 0,2 líneas logMAR en el grupo de placebo y parche, respectivamente. 

Likewise, Sofi et al. [25] compare the efficacy of levodopa versus placebo plus occlusion therapy in 50 patients between 5 and  ] compararon la eficacia de levodopa versus placebo más terapia de oclusión en 50 pacientes entre 5 y 20 años. Como conclusión, la agudeza visual mejoró en ambos grupos, pero más en el grupo tratado con levodopa. Por esa razón, llegaron a la conclusión de que la levodopa-carbidopa se puede utilizar como complemento de la terapia de oclusión convencional en la ambliopía, especialmente en niños mayores y en casos graves de ambliopía, y se tolera bien. 

3.4. Perceptual Learning 

Perceptual learning is another treatment for children and adults with amblyopia. Patients are often trained on contrast sensitivity tasks with occlusion of the non-amblyopic eye. Perceptual tasks are conducted with the Cambridge Visual Stimulator (CAM), a technology from the 1970s using a rotating disc on which high-contrast sine-wave gratings of six different spatial frequencies are displayed. The first grating used is the finest on which the patient can distinguish the orientation of the stripes. After some training, the grating frequencies are being increased, while the visual acuity is improved [26, , 27].  

The use of perceptual learning was fairly limited, some studies such as Willshaw et al. [ ]. 

Recently, an adaptative optics perceptual learning (AOPL) system has been used to measure and correct the high order aberrations in amblyopic eyes [ ]. Concluyeron que las mejoras no fueron significativamente diferentes y que los cambios en la visión podrían atribuirse a la oclusión a corto plazo. 

In addition, two different types of perceptual learning have shown to be effective in clinical research: Gabor’s patches and letter optotypes by training monocularly [ ], la corrección adaptativa puede mejorar las cualidades ópticas de los ojos ambliopes. 

Recently, a neuro-modulatory technique, high-frequency transcranial random noise stimulation (hf-tRNS), had been developed and combined with perceptual learning. In a pilot study of Campana et al. [ ]. 

The boredom associated with repetition of a perceptual task over many hours, the dedicated time required for treatment, and need of training systems have limited the use of perceptual learning. An important drawback of this treatment is that the improvements are specific to the trained task and do not transfer easily to novel tasks. Duration of training depends on the severity of the amblyopia without a rule about the specific treatment time required [ ] usando solo los parches de Gabor durante más semanas. 

4. Modern Treatments 

The interest and the technological improvements had been developing different treatments for amblyopic patients. Use of interactive devices have been a topic of interest among researchers and clinicians. The aim of binocular treatment is to not only improve visual acuity of the amblyopic eye but also restore binocular fusion and stereopsis. Dichoptic treatment is based on the fact that visual tasks can only be solved if both eyes are working together [39].  

Currently, there are different ways to improve the visual acuity of the amblyopic eye using videogames or movies. Some of them use red-green anaglyphic glasses, another shutter glasses, others polarized glasses, and another a low-pass filtering that decrease luminance in the fellow eye. The most known binocular treatments are developed below. 

 ]. En consecuencia, las mejoras tecnológicas han desarrollado nuevos tratamientos binoculares con videojuegos y películas. 

4.1. Dig Rush 

Dig Rush, an action-oriented adventure game, is played on iPad® (Apple® Inc) with a touch-sensitive screen while the patient wears red-green anaglyphic glasses. The game consists in miners digging for gold. The patient has to use a finger to manipulate both miners and their surroundings to dig for gold and return it to a cart as quick as possible while avoiding obstacles such as fire, lava, and monsters [40]. There are 42 levels increasing in difficulty and the patient can earn up to three stars per level (maximum star count, 126). Gold can be used to purchase more miners and digging tools, as well as to dig faster and carry more gold. 

4. Tratamientos modernos

The game is played while the patient is wearing red-green anaglyphic glasses that separate game elements seen by each eye. Reduced contrast elements (e.g., gold and fire) are seen by the fellow eye, high-contrast elements (e.g., miners and monsters) are seen by the amblyopic eye, and high-contrast background elements (e.g., ground and rocks) are seen by both eyes (Figure 1). 

El interés y las mejoras tecnológicas están desarrollando diferentes tratamientos para pacientes ambliopes. El uso de dispositivos interactivos ha sido un tema de interés entre investigadores y clínicos. El objetivo del tratamiento binocular es no solo mejorar la agudeza visual del ojo ambliope, sino también restaurar la fusión binocular y la estereopsis. El tratamiento dicóptico se basa en el hecho de que las tareas visuales solo pueden resolverse si ambos ojos están trabajando juntos [ 39 ].

Actualmente, existen diferentes formas de mejorar la agudeza visual del ojo ambliope utilizando videojuegos o películas. Algunos usan lentes anaglíficos rojo-verde, otros lentes obturadores, otros lentes polarizados y otros un filtro de paso bajo que disminuyen la luminancia en el otro ojo. Los tratamientos binoculares más conocidos se desarrollan a continuación.

4.1. Dig Rush

Dig Rush, un juego de aventura orientada a la acción, se juega en el iPad ® (Apple ® Inc. Cupertino, CA, EE.UU.) con una pantalla táctil, mientras que el paciente usa lentes anaglifos rojo-verde. El juego consiste en que los mineros excaven en busca de oro. El paciente tiene que usar un dedo para manipular tanto a los mineros como a sus alrededores para excavar en busca de oro y devolverlo a un carro lo más rápido posible mientras evita obstáculos como fuego, lava y monstruos [ 40 ]. Hay 42 niveles que van aumentando la dificultad donde el paciente puede ganar hasta tres estrellas por nivel (número máximo de estrellas, 126). El oro se puede utilizar para comprar más mineros y herramientas de excavación, así como para excavar más rápido y transportar más oro. 

Mientras juega, el paciente lleva gafas anaglíficas de color rojo-verde que separan los elementos del juego que ve cada ojo. El ojo dominante ve los elementos de contraste reducido (p. ej., oro y fuego), el ojo ambliope ve los elementos de alto contraste (p. ej., mineros y monstruos) y los elementos de fondo de alto contraste (p. ej., suelo y rocas) son vistos por ambos ojos ( Figurea 1. Illustration of Dig Rush. High-contrast red elements (miners and fireball) are seen by the amblyopic eye. Low-contrast blue elements (gold and platforms) are seen by the fellow eye. Gray elements (rocks and ground) are seen by both eyes.  ). 

Figura 1. Ilustración de Dig Rush. Los elementos rojos de alto contraste (mineros y bola de fuego) son vistos por el ojo ambliope. Los elementos azules de bajo contraste (oro y plataformas) son vistos por el otro ojo. Los elementos grises (rocas y suelo) se ven con ambos ojos.

Para tener éxito en el juego, ambos ojos deben ver sus componentes del juego. El contraste del ojo ambliope siempre se mantiene al 100%, mientras que el contraste del otro ojo empieza en un 20% pero va aumentando a medida que se juega con éxito (una estrella obtenida) o disminuye si el juego no tiene éxito. Esto hace que el ojo ambliope trabaje duro junto con el otro ojo. 

In order to succeed playing the game, both eyes must see their respective game components. Amblyopic eye contrast remained at 100% contrast, while fellow eye contrast started at 20% but increased with game success (a star earned) or decreased if game play was not successful. This makes the amblyopic eye works hard together with the fellow eye. 

4.2. Falling Blocks

4.2. Falling Blocks 

Este es uno de los juegos de renombre para el tratamiento binocular. Para jugar se necesita un dispositivo iPod Touch a la distancia de lectura habitual del paciente mientras usa lentes anaglíficos rojo-verde sobre una corrección refractiva adecuada. Cuando el ojo ambliope mira a través del filtro verde, este ojo solo ve los elementos verdes. De la misma manera, el otro ojo solo ve los elementos rojos cuando mira a través del filtro rojo. Además, hay elementos marrones, que son vistos por ambos ojos. Los elementos del juego se presentan al 100% para el ojo ambliope y con menor contraste para el otro ojo. Se requiere un trabajo binocular para jugar con éxito el videojuego. A medida que el paciente mejora la ejecución, se incrementa el contraste en el ojo no dominante [ 43 ]. 

This is one of the renowned games for binocular treatment. The game was played using an iPod Touch device at the patient’s habitual reading distance while wearing red-green anaglyphic glasses over an appropriate refractive correction. When the amblyopic eye looked through the green filter, only green elements were seen by this eye. In the same way, the fellow eye could see red elements when looked through the red filter. In addition, there were brown elements, which were seen by both eyes. Game elements were presented at 100% to the amblyopic eye and at lower contrast to the fellow eye. Binocular combination was required to successfully play the active video game. Thereby, contrast in the fellow eye was increased, as long as the performance was successful [43]. 

4.3. I-BiT

4.3. I-BiT 

Otra variante del tratamiento binocular de la ambliopía es el sistema I-BiT ™ (tratamiento binocular interactivo). I-BiT ™, desarrollado por el equipo de Nottingham [ 48 ], se basa en tres mecanismos diferentes: primero, presentando un estímulo fino y móvil al ojo ambliope y los objetivos fijos o el fondo al ojo dominante; segundo, mostrando la mitad de una imagen a cada ojo simultáneamente; y tercero, mostrando imágenes idénticas en ambos ojos con una pequeña disparidad retiniana. La fusión binocular está garantizada gracias a la presentación simultánea de estímulos en ambos ojos. Este sistema da la posibilidad de ajustar su iluminación y contraste de la imagen según la agudeza visual del paciente. Durante el tratamiento, el participante tiene que usar unas gafas con obturador, que se aclaran y oscurecen en sincronía con el monitor, pero más rápido de lo que el usuario puede percibir. Esto permite presentar un fondo común a ambos ojos y presentar una imagen “enriquecida” solo al ojo ambliope, es decir, estimulación dicóptica. 

A variant modality of amblyopia therapy is interactive binocular treatment (I-BiT™). I-BiT™, developed by the Nottingham team [48], is based on three different mechanisms: first, by presenting fine and movable stimulus to the amblyopic eye and the fixed targets or background to the dominant eye; second, by showing the half of one image to each eye simultaneously; and third, by demonstrating identical images to both eyes with small retinal disparity. Binocular fusion is guaranteed thanks to the simultaneous stimulus presentation to both eyes. This system gives the possibility of adjusting its illumination and image contrast according to the patient’s visual acuity. During the treatment, the participant wore a shutter glasses, which lighten and darken in synchrony with the monitor but faster than the user can perceive. This allows a common background to be presented to both eyes and an “enriched” image to be presented only to the amblyopic eye, i.e., dichoptic stimulation. 

4.4. Occlu-Pad or Occlu-Tab 

4.4. Occlu-Pad o Occlu-Tab

Occlu-pad is a device that processes images presented selectively to the amblyopic eye under open binoculars. Occlu-pad uses white-screen technology and polarized glasses. The white-screen technology involves peeling off the polarizing film layer of a liquid crystal panel of an iPad, and, by attaching this peeled film to glasses, viewing videos is only possible when the subject is wearing the polarized glasses. For example, if the film is attached to the right-eye lens of glasses, the subject can view the image only in the right eye (Figure 3). During training using the Occlu-pad, the patient played an arbitrary game requiring eye-hand coordination [51]. In Japan, this device is named “Occlu-pad” but outside Japan, it is named “Occlu-tab” [52]. 

Occlu-pad es un dispositivo que procesa imágenes presentadas selectivamente al ojo ambliope en condiciones binoculares (sin tapar el ojo no dominante). Occlu-pad utiliza tecnología de pantalla blanca y gafas polarizadas. La tecnología de pantalla blanca implica quitar la capa de película polarizadora de un panel de cristal líquido de un iPad y, al colocar esta película despegada en las gafas, solo es posible ver videos cuando el sujeto usa las gafas polarizadas. Por ejemplo, si la película se coloca en la lente del ojo derecho de las gafas, el sujeto puede ver la imagen solo en el ojo derecho ( Figura 3 ). Durante el entrenamiento con Occlu-pad, el paciente jugó un juego arbitrario que requería coordinación ojo-mano [ 51]. En Japón, este dispositivo se llama "Occlu-pad", pero fuera de Japón, se llama "Occlu-tab" [ 52 ]. 

Figura 3. Aspecto del Occlu-pad. Solo el ojo derecho puede ver la imagen del terminal de la tableta, mientras que el ojo izquierdo no.

4.5. Vivid Vision

Por último, pero no menos importante, mencionar el videojuego llamado Diplopia Game (Vivid Vision, San Francisco, CA, EE. UU.), que se ejecuta en la pantalla de realidad virtual Oculus Rift OC DK2 montada en la cabeza (Oculus VR) [ 55 ]. Al principio, había dos juegos disponibles: un juego espacial, en el que los sujetos volaban una nave espacial a través de un sistema de anillos, y un juego de ruptura, Breaker, que es un juego de ruptura de bloques típico, pero jugado en un entorno 3D de realidad virtual. A continuación, se incorporó Hoopie, un juego donde el objetivo es atrapar o rechazar algunos objetos usando el aro, y Bubbles, donde el objetivo del juego es hacer estallar las burbujas flotantes en orden de más cercano a más lejano. Como algunos objetos se ven con el ojo ambliope y otros con el otro ojo, el juego obliga al cerebro a usar ambos ojos a la vez (Figura 4). 

Figure 3. Appearance of the Occlu-pad. Only the right eye can see the image of the tablet terminal, while the left eye cannot. 

4.5. Vivid Vision 

Last but not least, mention the computer game called Diplopia Game (Vivid Vision, San Francisco, CA, USA), which was run in the Oculus Rift OC DK2 virtual reality head mounted display (Oculus VR) [55]. At first, two games were available, i.e., a space game, in which subjects were flying spaceship through a system of rings, and a breaker game, which is a typical block breaker game, but played in a virtual reality 3D setting. Next, they incorporated Hoopie, a game where the aim is to catch or refuse some objects using the hoop, and Bubbles, where the objective of the game is pop the floating bubbles in order from closest to farthest away. As some objects are seen with the amblyopic eye and others are seen with the fellow eye, the game forces the brain to use both eyes together (Figure 4).  

Figura 4. Ilustración de cuatro juegos proporcionados por Vivid Vision.

Figure 4. Illustration of four games provided by Vivid Vision. 

4.6. Películas dicópticas

4.6. Movies Está claro que no todos los pacientes saben o quieren usar videojuegos y, además, algunos de ellos son tan ambliopes que les resulta imposible jugar. Las películas dicópticas pasivas son una buena alternativa en esos casos.  

It is clear than not all the patients know how or want to play video games, and moreover, some patients are so amblyopic that it is not possible to play video games. Passive dichoptic movies are a good alternative in those cases. En las imágenes vistas por el ojo ambliope se aplica una máscara digital compuesta de manchas de forma irregular, y en el otro ojo una máscara inversa. Por lo tanto, el procedimiento se basa en la presentación de imágenes complementarias en los dos ojos mientras el paciente usa gafas polarizadas. Por lo tanto, para percibir una imagen coherente completa, es necesario combinar la información vista por ambos ojos. La forma y ubicación de las manchas varían dinámicamente cada 10 segundos. El contraste de la imagen que ve el ojo ambliope se fija al máximo, y el contraste de la imagen que ve el otro ojo se basa en los resultados de la medición de la línea de base de la sensibilidad al contraste del equilibrio binocular. Si el sujeto percibe la imagen completa de la película durante una sesión, el contraste en el otro ojo se incrementará para la siguiente sesión. 

A digital mask composed of irregularly shaped blobs is applied on the images seen by the amblyopic eye, and an inverse mask was applied to the images seen by the fellow eye. So, the procedure is based on the presentation of complementary images in the two eyes while the patient wears polarized glasses. Thus, to perceive a completed coherent picture, it is necessary to combine information seen by both eyes. The shape and location of the blobs vary dynamically every 10 s. The contrast of the image seen by the amblyopic eye is fixed to its maximum, and the contrast of the image seen by the fellow eye is based on the results of the binocular balance contrast sensitivity baseline measure. If the subject perceives the full picture of the movie during a session, the contrast in the fellow eye was increased for the next session.