1. Introduction1. Introducción

α-Amino acids are a key structure in living organisms as the essential part of proteins and peptides. Many α-amino acid derivatives are used in daily life, such as the sweetener aspartame, penicillin-derived antibiotics or antihypertensive enalapril. Due to the relevance of α-amino acids in nature, a vast number of methods for the synthesis of natural and non-natural α-amino acids have been developed ^[1][2][3]. Within the most relevant α-amino acid mimetics, α-aminophosphonic acids are the result of a bioisosteric substitution of the planar carboxylic acid by a phosphonic acid group in α-amino acid structures (Figure 1).Los α-aminoácidos son una estructura clave en los organismos vivos como parte esencial de proteínas y péptidos. Muchos derivados de α-aminoácidos se utilizan en la vida diaria, como el edulcorante aspartamo, antibióticos derivados de la penicilina o enalapril antihipertensivo. Debido a la relevancia de los α-aminoácidos en la naturaleza, se han desarrollado una gran cantidad de métodos para la síntesis de α-aminoácidos naturales y no naturales [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] . Dentro de los miméticos de α-aminoácidos más relevantes, los ácidos α-aminofosfónicos son el resultado de una sustitución bioisostérica del ácido carboxílico plano por un grupo de ácido fosfónico en las estructuras de α-aminoácidos ( Figura 1 ).

Figure 1. Structural analogy of α-amino acids and α-aminophosphonic acids.Figura 1.  Analogía estructural de α-aminoácidos y ácidos α-aminofosfónicos.

This isosteric replacement is of great interest since, due to the tetrahedral configuration of the phosphorus atom, α-aminophosphonic acid derivatives can behave as stable analogues of the transition state for the cleavage of peptides, thus inhibiting enzymes involved in proteolysis processes and, consequently, they display assorted biological activities ^[4][5][6][7]. In particular, a number of α-aminophosphonic acid derivatives have found applications as agrochemicals ^[8][9], as well as antimicrobial ^[10][11][12], antioxidant ^[13][14][15] or anticancer agents (Figure 2) ^[16][17][18].Esta sustitución isostérica es de gran interés ya que, debido a la configuración tetraédrica del átomo de fósforo, los derivados del ácido α-aminofosfónico pueden comportarse como análogos estables del estado de transición para la escisión de péptidos, inhibiendo así las enzimas involucradas en los procesos de proteólisis y, en consecuencia, presentan una variedad de actividades biológicas [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] . En particular, varios derivados del ácido α-aminofosfónico han encontrado aplicaciones como agroquímicos [ 8 ] [ 9 ] , así como antimicrobianos [ 10 ] [ 11] [ 12 ] , antioxidantes [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] o agentes anticancerígenos ( Figura 2 ) [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] .

Figure 2. Some examples of biologically active α-aminophosphonic acid derivatives.Figura 2.  Algunos ejemplos de derivados del ácido α-aminofosfónico biológicamente activos.

The thalidomide disaster was a shocking revelation of the strong dependence of the biological activity of chiral substrates into their absolute configuration. This dependence is also evident for α-aminophosphonic acid derivatives and, as examples, (R)-phospholeucine exhibits a stronger activity as leucine-peptidase inhibitor than its enantiomer (Figure 3) ^[19][20], and the phosphopeptide (S),(R)-alaphosphalin has a more efficient antibiotic activity than its other three possible isomers ^[21][22].El desastre de la talidomida fue una sorprendente revelación de la fuerte dependencia de la actividad biológica de los sustratos quirales en su configuración absoluta. Esta dependencia también es evidente para los derivados del ácido α-aminofosfónico y, como ejemplos, la ( R ) -fosfoleucina exhibe una actividad más fuerte como inhibidor de leucina-peptidasa que su enantiómero ( Figura 3 ) [ 19 ] [ 20 ] , y el fosfopéptido ( S ) , ( R ) -alafosfalina tiene una actividad antibiótica más eficiente que sus otros tres posibles isómeros [ 21 ] [ 22 ] .

Figure 3. Most active isomers of phospholeucine and alaphosphalin.Figura 3.  Isómeros más activos de fosfoleucina y alafosfalina.

α-Aminophosphonic acids are usually obtained from the hydrolysis of their phosphonate esters and, for this reason, the development of efficient synthetic methodologies to access enantioenriched α-aminophosphonates has become an imperative task in organic chemistry. The existing literature to date in this field is mostly related to the synthesis of trisubstituted α-aminophosphonates and the examples illustrating asymmetric strategies leading to the formation of the tetrasubstituted substrates are scarce ^[23][24]. The efficient formation of quaternary centers is known as a critical challenge in organic synthesis ^[25][26][27] and the formation of tetrasubstituted centers from ketimines was for a long time unachievable. The poor electrophilic character of the ketimine group and the additional steric hindrance on the substrate that results in a decreased reactivity are the two main challenges to overcome. In addition, the enantiotopic faces of ketimine substrates are not as easily discriminated as those of aldimines if asymmetric syntheses are required ^[28].Los ácidos α-aminofosfónicos se obtienen habitualmente a partir de la hidrólisis de sus ésteres de fosfonato y, por ello, el desarrollo de metodologías sintéticas eficientes para acceder a α-aminofosfonatos enantioenriquecidos se ha convertido en una tarea imperativa en la química orgánica. La literatura existente hasta la fecha en este campo está relacionada principalmente con la síntesis de α-aminofosfonatos trisustituidos y los ejemplos que ilustran estrategias asimétricas que conducen a la formación de sustratos tetrasustituidos son escasos [ 23 ] [ 24 ] . La formación eficiente de centros cuaternarios se conoce como un desafío crítico en la síntesis orgánica [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]y la formación de centros tetrasustituidos a partir de cetiminas fue durante mucho tiempo inalcanzable. El carácter electrófilo deficiente del grupo cetimina y el obstáculo estérico adicional en el sustrato que da como resultado una reactividad disminuida son los dos desafíos principales a superar. Además, las caras enantiotópicas de los sustratos de cetimina no se discriminan tan fácilmente como las de las aldiminas si se requieren síntesis asimétricas [ 28 ] .

The existing methods for the synthesis of tetrasubstituted α-aminophosphonates can be classified in three main groups, depending on the type of bond created in the key reaction leading to their formation Figure 4). The first of those approaches implies the use of strategies that entail C-C bond formation, either through the addition of carbon nucleophiles to α-phosphorylated imines (Figure 4a) or functionalization of α-aminophosphonate anions with electrophiles (Figure 4b). In addition, the most straightforward method for the synthesis of α-aminophosphonates comprises reactions that imply C-P bond formation through the addition of phosphorus nucleophiles to ketimines (Figure 4c). Another alternative to these routes consists of processes that involve C-N bond formation, which are carried out mainly through electrophilic amination reactions (Figure 4d).Los métodos existentes para la síntesis de α-aminofosfonatos tetrasustituidos se pueden clasificar en tres grupos principales, dependiendo del tipo de enlace creado en la reacción clave que conduce a su formación (  Figura 4 ). El primero de esos enfoques implica el uso de estrategias que implican la formación de enlaces CC, ya sea mediante la adición de nucleófilos de carbono a iminas α-fosforiladas ( Figura 4 a) o funcionalización de aniones α-aminofosfonatos con electrófilos ( Figura 4 b). Además, el método más sencillo para la síntesis de α-aminofosfonatos comprende reacciones que implican la formación de enlaces CP mediante la adición de nucleófilos de fósforo a cetiminas ( Figura 4C). Otra alternativa a estas rutas consiste en procesos que involucran la formación de enlaces CN, que se llevan a cabo principalmente a través de reacciones de aminación electrofílica ( Figura 4 d).

Figure 4. Asymmetric synthetic approaches to tetrasubstituted α-aminophosphonates: (a) addition of nucleophiles to phosphorylated imines; (b) addition of α aminophosphonates to electrophiles; (c) hydrophosphonylation of imines; (d) electrophilic amination.Figura 4.  Enfoques sintéticos asimétricos para α-aminofosfonatos tetrasustituidos: ( a ) adición de nucleófilos a iminas fosforiladas; ( b ) adición de α aminofosfonatos a electrófilos; ( c ) hidrofosfonilación de iminas; ( d ) aminación electrofílica.

In the following lines of this review, the existing methodologies regarding the asymmetric synthesis of tetrasubstituted α-aminophosphonates are summarized. The synthetic routes for the preparation of these compounds are classified into diastereoselective and enantioselective methodologies and grouped by the type of bond formed in the key step.En las siguientes líneas de esta revisión se resumen las metodologías existentes con respecto a la síntesis asimétrica de α-aminofosfonatos tetrasustituidos. Las rutas sintéticas para la preparación de estos compuestos se clasifican en metodologías diastereoselectivas y enantioselectivas y se agrupan por el tipo de enlace formado en el paso clave.