Tetrasubstituted α-Aminophosphonic Acid Derivatives

Tetrasubstituted α-Aminophosphonic Acid Derivatives: Comparison

Please note this is a comparison between Version 5 by Adrián López-Francés and Version 6 by Xabier Del Corte.

Due to their structural similarity with natural α-amino acids, α-aminophosphonic acid derivatives are known biologically active molecules. In view of the relevance of tetrasubstituted carbons in nature and medicine and the strong dependence of the biological activity of chiral molecules into their absolute configuration, the synthesis of α-aminophosphonates bearing tetrasubstituted carbons in an asymmetric fashion has grown in interest in the last decades. In the following lines, the existing literature for the synthesis of optically active tetrasubstituted α-aminophosphonates are summarized, comprising diastereoselective and enantioselective approaches.

Debido a su similitud estructural con los α-aminoácidos naturales, los derivados del ácido α-aminofosfónico son moléculas biológicamente activas conocidas. En vista de la relevancia de los carbonos tetrasustituidos en la naturaleza y la medicina y la fuerte dependencia de la actividad biológica de las moléculas quirales en su configuración absoluta, la síntesis de α-aminofosfonatos que llevan carbonos tetrasustituidos de manera asimétrica ha ganado interés en las últimas décadas. . En las siguientes líneas, se resume la bibliografía existente para la síntesis de α-aminofosfonatos tetrasustituidos ópticamente activos, que comprenden enfoques diastereoselectivos y enantioselectivos.

asymmetric synthesis
α-aminophosphonic acid
tetrasubstituted carbons
diastereoselective

1. Introductcioón

Los α‑Amino acids are a key -aminoácidos son una estructure in livinga clave en los organisms as the essential part of proteins and peptideos vivos como parte esencial de proteínas y péptidos. Muchos derivanydos de α-amino acid derivatives are used in daily life, like the sweetenerácidos se utilizan en la vida diaria, como el edulcorante aspartame, penicillino, antibióticos derived antibiotics orados de la penicilina o enalapril antihyipertensive enalaprilo. Due to thebido a la relevance ofia de los α-amino acids in nature, a vast number of methods for the synthesis ofácidos en la naturaleza, se han desarrollado una gran cantidad de métodos para la síntesis de α-aminoácidos natural and non-nes y no natural α‑amino acids havees been developed [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] . Dentro de Wlos mithin the mostméticos de α-aminoácidos más relevant α‑amino acid mimetics, α‑aminophosphonic acids are the es, los ácidos α-aminofosfónicos son el result of a ado de una sustitución bioisosteric substitution of the planar érica del ácido carboxylic acid by a phosphonic acid group in α‑amino acid ílico plano por un grupo de ácido fosfónico en las estructures (as de α-aminoácidos ( Figurea 1 ).

Figure 1. Structural analogy of α‑amino acids and α‑aminophosphonic acids.

ThFisgura 1. is Analosteric replacement is of great ingía estructural de α-aminoácidos y ácidos α-aminofosfónicos.

Esterea sust since, due to the tetrahedralitución isostérica es de gran interés ya que, debido a la configuration of the phosphorus atom, α‑aminophosphonic acid derivatives can behave as stable analogues of thción tetraédrica del átomo de fósforo, los derivados del ácido α-aminofosfónico pueden comportarse como análogos estables del estado de transition state for the cleavage of peptides, thus ción para la escisión de péptidos, inhibiting enzymeendo así las enzimas involved in proteolysis processes and,ucradas en los procesos de proteólisis y, en consequently, they display assorted biological activitiecuencia, presentan una variedad de actividades biológicas [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] . IEn particular, a number of α‑aminophosphonic acid derivatives have found applications as agrochemicalvarios derivados del ácido α-aminofosfónico han encontrado aplicaciones como agroquímicos [ 8 ] [ 9 ] , así well as acomo antimicrobialnos [ 10 ] [ 11] [ 12 ] , antioxidant antioxidantes [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] or agentes anticancer agents (ígenos ( Figurea 2 ) [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] .

Figure 2. Some examples of biologically active α-aminophosphonic acid derivatives.

ThFigura 2. Algunos ejemplos de thderivalidomide dos del ácido α-aminofosfónico biológicamente activos.

El diesaster was a shockingre de la talidomida fue una sorprendente revelation of the strong ción de la fuerte dependence of the biologicalia de la activity of chiral substrates into their absolutedad biológica de los sustratos quirales en su configurationción absoluta. ThiEsta dependence is alsoia también es evident for e para los derivados del ácido α-aminophosphonic acid derivatives and, as examples, fosfónico y, como ejemplos, la (R) R ) -phfosphfoleucinea exhibits a stronger activity ase una actividad más fuerte como inhibidor de leucinea-peptidase inhibitor than itsa que su enantiomer (ómero ( Figurea 3 ) [ 19 ] [ 20 ] , and the phosphopeptidey el fosfopéptido (S S ) , (R R )‑ -alaphosphalin has a more efficientfosfalina tiene una actividad antibiotic activity than its other three possible isomerótica más eficiente que sus otros tres posibles isómeros [ 21 ] [ 22 ] .

Figure 3. Most active isomers of phospholeucine and alaphosphalin.

Figura 3. Isómeros más activos de fosfoleucina y alafosfalina.

Los ácidos α-Aminophosphonic acids are usually obtained from aminofosfónicos se obtienen habitualmente a partir de la hidrólisis de sus ésteres de fosfonato y, por ello, el desarrollo de metodologías sintéticas eficientes para acceder a α-aminofosfonatos enantioenriquecidos se ha convertido en una tarea imperativa en la química orgánica. La literatura existente he hydrolysis of their phosphonate esters and, for this asta la fecha en este campo está relacionada principalmente con la síntesis de α-aminofosfonatos trisustituidos y los ejemplos que ilustran estrategias asimétricas que conducen a la formación de sustratos tetrasustituidos son escasos [ 23 ] [ 24 ] . La formación eason, the ficiente de centros cuaternarios se conoce como un desafío crítico en la síntesis orgánica [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]y la formación dev centros telopment otrasustituidos a partir de cetiminas fue durante mucho tiempo inalcanzable. El carácter electrófilo efdeficient synthetic methodologies toe del grupo cetimina y el obstáculo estérico adicional en el sustrato que da como resultado una reactividad disminuida son los dos desafíos principales a superar. Además, laccess enantioenrichs caras enantiotópicas de los sustratos de cetimina no se discriminan tan fácilmente como las de las aldiminas si se requieren síntesis asimétricas [ 28 ] .

Los métodos existentes para la síntesis d α‑aminophosphonates has become α-aminofosfonatos tetrasustituidos se pueden clasificar en tres grupos principales, dependiendo del tipo de enlace creado en la reacción clave que conduce a su formación ( Figura 4 ). El primero an imperative task in orde esos enfoques implica el uso de estrategias que implican la formación de enlaces CC, ya sea mediante la adición de nucleófilos de carbono a iminas α-fosforiladas ( Figura 4 a) o funcic chemistryonalización de aniones α-aminofosfonatos con electrófilos ( Figura 4 b). Además, The existing literature to date in thisl método más sencillo para la síntesis de α-aminofosfonatos comprende reacciones que implican la formación de enlaces CP mediante la adición de nucleófilos de fósforo a cetiminas ( Figura f4C). Otra alternativa a eld is mostly related to thstas rutas consiste en procesos que involucran la formación de enlaces CN, que se llevan a cabo principalmente a través de reacciones de aminación electrofílica ( Figura 4 d).

Figura 4. Enfoques synthesis of trisubstitutintéticos asimétricos para α-aminofosfonatos tetrasustituidos: ( a ) adición de nucleófilos a iminas fosforiladas; ( b ) adición de α‑ aminophosphonatesfosfonatos a electrófilos; ( c ) hidrofosfonilación de iminas; ( d ) aminación electhrofílica.

En las siguientes líneas de exstamples illustrating asymmetric revisión se resumen las metodologías existentes con respecto a la síntesis asimétrica de α-aminofosfonatos tetrasustituidos. Las rutas sintrategies leading to théticas para la preparación de estos compuestos se clasifican en metodologías diastereoselectivas y enantioselectivas y se agrupan por el tipo de enlace formado en el paso clave.

2. Observaciones finales

Aunque se han informado algunos ejemplos de síntesion of thes estereocontrolada de α-aminofosfonatos tetrasubstituted substrates are scarstituidos, todavía son bastante limitados si se comparan con las reacciones homólogas para la preparación de α-aminofosfonatos trisustituidos. En particular, durante [los 23últimos ]años, [los 24principales ]esfuerzos .se The efficient fohan centrado en las transformaciones enantioselectivas, que se sabe que son más atractivas que las diastereoselectivas. Cabe señalar que la mation of quaternary cenyoría de las reacciones enantioselectivas resumidas en esta revisión se han publicado durante la última década y, por lo tanto, se esperan más artículos relacionados en los próximos años.

Uno de los temas más prs is known as a critiometedores está relacionado con las adiciones nucleofílicas a cetiminas α-fosforiladas, que han experimentado un importante crecimiento durante el último lustro. Otro tema prometedor es la adición enal challengntioselectiva de nucleófilos de fósforo a cetiminas. Ha sido poco explorado, in organic synthesicon solo algunos ejemplos reportados hasta la fecha pero, debido a la gran cantidad de protocolos sintéticos para la preparación de iminas conocidos [ en la literatura, el desarrollo de nuevos 25protocolos ]enantioselectivos [para 26esta ]transformación [representaría 27una ]

and the formation of tetrasubstituted centres from ketimines was for a long time unachievable. The poor electrophilic character of the ketimine group and the additional steric hindrance on the substrate that results in a decreased reactivity are the two main challenges to overcome. In additon, the enantiotopic faces of ketimine substrates are not as easily discriminated as those of aldimines if asymmetric syntheses are required

mejora [relevante 28para ]ampliar .

The existing methods for the synthesis of tetrasubstituted α‑aminophosphonates can be classified in three main groups, depending on the type of bond created in the key reaction leading to their formation, (Figure 4). The first of those approaches implies the use of strategies that entail C-C bond formation, either through the addition of carbon-nucleophiles to α‑phosphorylated imines (Figure 4, a) or functionalization of α-aminophosphonate anions with electrophiles (Figure 4, b). In addition, the most straightforward method for the synthesis of α‑aminophosphonates comprises reactions that imply C-P bond formation through the addition of phosphorus nucleophiles to ketimines (Figure 4, c). Another alternative to these approaches consists in processes that involve C-N bond formation, that are carried out mainly through electrophilic amination reactions (Figure 4, d).

Figure 4. Asymmetric synthetic approaches to tetrasubstituted α‑aminophosphonates.

In this review, the existing methodologies regarding the asymmetric synthesis of tetrasubstituted α‑aminophosphonates are summarized. The synthetic routes for the preparation of these compounds are clasified into diastereoselective and enantioselective methodoligies and grouped by the type of bond formed in the key step.

2.la Fdiversinal Remarkdad estructural de los α-aminofosfonatos tetrasustituidos.

Even though some examples of stereocontrolled synthesis of tetrasubstituted α‑aminophosphonates have been reported, they are still rather limited if compared with the homologous reactions for the preparation of trisubstituted α‑aminophosphonates. In particular, during the last years, the main efforts have been focused in the enantioselective transformations, that are known to be more attractive than diastereoselective ones. It should be noted that most of the enantioselective reactions summarized in this review have been published during the last decade and, thus, more related articles are expected in the following years.

One of the most promising topics are related to nucleophilic additions to α‑phosphorylated ketimines, that have experinced an important grown during the last lustrum. Another promising topic is the enantioselective addition of phosphorus nucleophiles to ketimines. It has been slightly explored, with just a few examples reported to date but, due to the vast number of synthetic protocols for the preparation of imines known in the literature, the development of new enantioselective protocols for this transformation would represent a relevant improvement in order to expand the structural diversity of tetrasubstituted α‑aminophosphonates.

References

Duthaler, R.O. Recent developments in the stereoselective synthesis of α-aminoacids. Tetrahedron 1994, 50, 1539–1650.
Nájera, C.; Sansano, J.M. Catalytic asymmetric synthesis of α-amino acids. Chem. Rev. 2007, 107, 4584–4671.
O’Donnell, M.J. The enantioselective synthesis of α-amino acids by phase-transfer catalysis with achiral Schiff base esters. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506–517.
Berlicki, L.; Kafarski, P. Computer-Aided Analysis and Design of Phosphonic and Phosphinic Enzyme Inhibitors as Potential Drugs and Agrochemicals. Curr. Org. Chem. 2005, 9, 1829–1850.
Sieńczyk, M.; Winiarski, Ł.; Kasperkiewicz, P.; Psurski, M.; Wietrzyk, J.; Oleksyszyn, J. Simple phosphonic inhibitors of human neutrophil elastase. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 1310–1314.
Vassiliou, S.; Węglarz-Tomczak, E.; Berlicki, Ł.; Pawełczak, M.; Nocek, B.; Mulligan, R.; Joachimiak, A.; Mucha, A. Structure-guided, single-point modifications in the phosphinic dipeptide structure yield highly potent and selective inhibitors of neutral aminopeptidases. J. Med. Chem. 2014, 57, 8140–8151.
Arya, T.; Reddi, R.; Kishor, C.; Ganji, R.J.; Bhukya, S.; Gumpena, R.; McGowan, S.; Drag, M.; Addlagatta, A. Identification of the molecular basis of inhibitor selectivity between the human and streptococcal type i methionine aminopeptidases. J. Med. Chem. 2015, 58, 2350–2357.
Veera Narayana Reddy, M.; Balakrishna, A.; Anil Kumar, M.; Chandra Sekhar Reddy, G.; Uma Ravi Sankar, A.; Suresh Reddy, C.; Murali Krishna, T. One-step synthesis and bioassay of N-phosphoramidophosphonates. Chem. Pharm. Bull. 2009, 57, 1391–1395.
Che, J.Y.; Xu, X.Y.; Tang, Z.L.; Gu, Y.C.; Shi, D.Q. Synthesis and herbicidal activity evaluation of novel α-amino phosphonate derivatives containing a uracil moiety. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 1310–1313.
Narayana Reddy, M.V.; Siva Kumar, B.; Balakrishna, A.; Reddy, C.S.; Nayak, S.K.; Reddya, C.D. One-pot synthesis of novel α-amino phosphonates using tetramethylguanidine as a catalyst. Arkivoc 2007, 2007, 246–254.
Dake, S.A.; Raut, D.S.; Kharat, K.R.; Mhaske, R.S.; Deshmukh, S.U.; Pawar, R.P. Ionic liquid promoted synthesis, antibacterial and in vitro antiproliferative activity of novel α-aminophosphonate derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2527–2532.
Sivala, M.R.; Devineni, S.R.; Golla, M.; Medarametla, V.; Pothuru, G.K.; Chamarthi, N.R. A heterogeneous catalyst, SiO2-ZnBr2: An efficient neat access for α-aminophosphonates and antimicrobial activity evaluation. J. Chem. Sci. 2016, 128, 1303–1313.
Rao, K.U.M.; Swapna, S.; Manidhar, D.M.; Reddy, K.M.K.; Reddy, C.S. Efficient synthesis of α-aminophosphonates and evaluation of significance of PO group towards antioxidant activity. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2015, 190, 232–239.
Cassien, M.; Petrocchi, C.; Thétiot-Laurent, S.; Robin, M.; Ricquebourg, E.; Kandouli, C.; Asteian, A.; Rockenbauer, A.; Mercier, A.; Culcasi, M.; et al. On the vasoprotective mechanisms underlying novel β-phosphorylated nitrones: Focus on free radical characterization, scavenging and NO-donation in a biological model of oxidative stress. Eur. J. Med. Chem. 2016, 119, 197–217.
Damiche, R.; Chafaa, S. Synthesis of new bioactive aminophosphonates and study of their antioxidant, anti-inflammatory and antibacterial activities as well the assessment of their toxicological activity. J. Mol. Struct. 2017, 1130, 1009–1017.
Li, Y.J.; Wang, C.Y.; Ye, M.Y.; Yao, G.Y.; Wang, H.S. Novel coumarin-containing aminophosphonatesas antitumor agent: Synthesis, cytotoxicity, DNA-Binding and apoptosis evaluation. Molecules 2015, 20, 14791–14809.
Huang, R.Z.; Wang, C.Y.; Li, J.F.; Yao, G.Y.; Pan, Y.M.; Ye, M.Y.; Wang, H.S.; Zhang, Y. Synthesis, antiproliferative and apoptosis-inducing effects of novel asiatic acid derivatives containing α-aminophosphonates. RSC Adv. 2016, 6, 62890–62906.
Wang, Q.; Yang, L.; Ding, H.; Chen, X.; Wang, H.; Tang, X. Synthesis, X-ray crystal structure, DNA/protein binding and cytotoxicity studies of five α-aminophosphonate N-derivatives. Bioorg. Chem. 2016, 69, 132–139.
Stamper, C.; Bennett, B.; Edwards, T.; Holz, R.C.; Ringe, D.; Petsko, G. Inhibition of the aminopeptidase from Aeromonas proteolytica by l-leucinephosphonic acid. Spectroscopic and crystallographic characterization of the transition state of peptide hydrolysis. Biochemistry 2001, 40, 7035–7046.
Kafarski, P.; Lejczak, B.; Szewczyk, J. Optically active 1-aminoalkanephosphonic acids. Dibenzoyl-l-tartaric anhydride as an effective agent for the resolution of racemic diphenyl 1-aminoalkanephosphonates. Can. J. Chem. 1983, 61, 2425–2430.
Solodenko, V.A.; Kukhar, V.P. Stereoselective papain-catalyzed Synthesis of Alafosfalin. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6917–6918.
Poliak, M.S. Antibiotics of the phosphonic acid group. Antibiot. Med Biotechnol. 1987, 32, 66–75.
Ordóñez, M.; Sayago, F.J.; Cativiela, C. Synthesis of quaternary α-aminophosphonic acids. Tetrahedron 2012, 68, 6369–6412.
Bera, K.; Namboothiri, I.N.N. Asymmetric Synthesis of Quaternary α-Amino Acids and Their Phosphonate Analogues. Asian J. Org. Chem. 2014, 3, 1234–1260.
Shimizu, M. Construction of asymmetric quaternary carbon centers with high enantioselectivity. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5998–6000.
Hawner, C.; Alexakis, A. Metal-catalyzed asymmetric conjugate addition reaction: Formation of quaternary stereocenters. Chem. Commun. 2010, 46, 7295–7306.
Christoffers, J.; Baro, A. Quaternary Stereocenters: Challenges and Solutions for Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, USA, 2006; ISBN 3527311076.
Riant, O.; Hannedouche, J. Asymmetric catalysis for the construction of quaternary carbon centres: Nucleophilic addition on ketones and ketimines. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 873–888.