2. The Role of the Intestine Microbiome in Depression2. Rola mikrobiomu jelitowego w depresji

One of the newest theories of the pathophysiology of depression focuses on research into the gut microbiome ^[10]. It has been observed that the gut and brain work in a bi-directional manner and can affect each other’s functions and significantly impact stress and depression ^[11]. A healthy gut microflora is known to transmit signals to the brain via pathways involved in neurotransmission, neurogenesis, microglia activation, and behavioral control under both normal and stressful conditions. Studies into the effects of the gut microbiota on behavior and neurobiology, called the microbiome–gut–brain axis (MGBA), began with the observation of patients suffering from inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome (IBS) ^[12][13][14]. It has been noticed that the composition of the intestinal microflora in patients with depression differs from that in healthy people, as confirmed in animal models of depression ^[15][16]. The influence of intestinal microflora on depressive behavior was also demonstrated in studies carried out on rats and mice born and raised in a microflora-free environment and in animals with specific pathogen-free (SPF) gut microbiota ^[17][18][19]. Colonization of pathogen-free animals with SPF intestinal microbiota has been shown to ameliorate their behavior ^[20][21]. Some bacteria have been observed to produce neuromodulatory substances such as those found in the nervous system of animals: acetylcholine, dopamine, serotonin, GABA, norepinephrine ^[22][23].Jedna z najnowszych teorii patofizjologii depresji skupia się na badaniach mikrobiomu jelitowego [ 42 ]. Zaobserwowano, że jelita i mózg działają dwukierunkowo i mogą wzajemnie wpływać na swoje funkcje oraz znacząco wpływać na stres i depresję [ 43 ]. Wiadomo, że zdrowa mikroflora jelitowa przekazuje sygnały do ​​mózgu szlakami odpowiedzialnymi za neurotransmisję, neurogenezę, aktywację mikrogleju i kontrolę behawioralną zarówno w normalnych, jak i stresujących warunkach. Badania nad wpływem mikrobioty jelitowej na zachowanie i neurobiologię, zwaną osią mikrobiom - jelito - mózg (MGBA), rozpoczęto od obserwacji pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit i zespołem jelita drażliwego (IBS) [ 44 , 45 ,46 ]. Zauważono, że skład mikroflory jelitowej u pacjentów z depresją jest inny niż u osób zdrowych, co potwierdzają zwierzęce modele depresji [ 47 , 48 ]. Wpływ mikroflory jelitowej na zachowania depresyjne wykazano również w badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach urodzonych i hodowanych w środowisku wolnym od mikroflory oraz u zwierząt ze specyficzną mikroflorą jelitową wolną od patogenów (SPF) [ 49 , 50 , 51 ]. Wykazano, że kolonizacja zwierząt wolnych od patogenów przez mikroflorę jelitową SPF poprawia ich zachowanie [ 52 , 53]. Zaobserwowano, że niektóre bakterie wytwarzają substancje neuromodulujące, takie jak te występujące w układzie nerwowym zwierząt: acetylocholina, dopamina, serotonina, GABA, norepinefryna [ 54 , 55 ].

The adult human gut microbiome includes about 10¹³–10¹⁴ microorganisms, including: bacteria, viruses, fungi, archaea, and protozoa ^[24]. The composition of the microbiota is unique for each individual and is the result of various factors related to changes in the intestinal environment, lifestyle, and dietary habits ^[25]. The functions of the gut microbiota can be defined in three categories, i.e., metabolic, trophic, and protective functions. The metabolic function is carried out by decomposition of undigested food residues and production of B vitamins and vitamin K ^[26]. The trophic functions include controlling the tightness of the intestinal epithelium by participating in processes related to the maturation and exchange of enterocytes, while the interaction of the microbiota in terms of activity is another example of gastrointestinal (GI) motor skill functioning ^[27][28][29].Jelito mikrobiomu dorosłego człowieka zawiera około 10 13 -10 14  drobnoustrojów, w tym: bakterie, wirusy, grzyby, archeowce i pierwotniaki [ 56 ]. Skład mikrobioty jest unikalny dla każdego człowieka i jest wypadkową różnych czynników związanych ze zmianami środowiska jelitowego, stylu życia i nawyków żywieniowych [ 57 ]. Funkcje mikroflory jelitowej można podzielić na trzy kategorie, tj. Funkcje metaboliczne, troficzne i ochronne. Funkcja metaboliczna odbywa się poprzez rozkład niestrawionych resztek jedzenia i produkcję witamin z grupy B oraz witaminy K [ 58]. Funkcje troficzne obejmują kontrolę szczelności nabłonka jelit poprzez udział w procesach związanych z dojrzewaniem i wymianą enterocytów, a interakcja mikrobioty w zakresie aktywności jest kolejnym przykładem funkcjonowania motoryki przewodu pokarmowego (GI) [ 59 , 60 , 61 ].

Intestinal bacteria are also a source of vitamins, including vitamin K-2 and B vitamins (niacin, biotin, folic acid, and pyroxidine) ^[30][31][32]. Studies have shown low levels of folate in the blood serum of patients with depression. This deficiency is believed to be related to the response to antidepressant therapy and may lead to exacerbation of depressive symptoms ^[33]. In turn, pyroxidine is an essential cofactor of enzymes that are altered in people with depression. Such enzymes are involved in the kynurenine pathway and depressed individuals have increased susceptibility to pyroxidine deficiency, which is demonstrated by disease-free animals ^[34].Bakterie jelitowe są również źródłem witamin, w tym witaminy K-2 i witamin z grupy B (niacyna, biotyna, kwas foliowy, piroksydyna) [ 62 , 63 , 64 ]. Badania wykazały niski poziom kwasu foliowego w surowicy krwi pacjentów z depresją. Uważa się, że niedobór ten ma związek z odpowiedzią na leczenie przeciwdepresyjne i może prowadzić do zaostrzenia objawów depresji [ 65 ]. Z kolei piroksydyna jest niezbędnym kofaktorem enzymów zmienianych u osób z depresją. Takie enzymy biorą udział w szlaku kinureninowym, a osoby z depresją mają zwiększoną podatność na niedobór piroksydyny, co wykazują zwierzęta wolne od choroby [ 66 ].

Despite the significant role attributed to microorganisms that make up the microbiota, it is believed that this environment also affects the immune and nervous system. Each permutation in the composition of the gut microbiome results in the production of lipopolysaccharides (LPS) by the microorganisms, which in turn activates inflammatory responses. The produced cytokines send signals to the vagus nerve, thus, connecting to the HPA axis. Behavioral effects are a consequence of these processes. It has also been shown that GI inflammation can lead to inflammation of the nervous system, which in turn drives the action of microglia, triggers the kynurenine pathway and, consequently, may contribute to the development of depression ^[35]. Most importantly, this influences the production of pro-inflammatory cytokines and the functioning of the nervous system through participation in the synthesis of neurotransmitters. The synthesis of GABA, serotonin, glutamate and BDNF is important in affecting the nervous system ^[6]. Over the course of several years, it has been determined that the microbiota influences the shaping and modulation of the functioning of the gut–brain axis. Studies carried out with germ-free (GF) mice and rats (animals kept in sterile conditions, without intestinal microbiota) have shown that the intestinal microbiome has a significant influence on the formation of neural networks of the enteric nervous system (ENS), as well as the neuronal connections between the ENS and the central nervous system (CNS) ^[36]. In the early stages of life, a lack of specific microbes in the gut results in an overactive stress response later in life. ^[37]. Importantly, the intestinal microbiota is involved in the processes of myelination of neurons in the prefrontal cortex and is involved in the development of the amygdala and hippocampus ^[38].Pomimo znaczącej roli przypisywanej mikroorganizmom tworzącym mikrobiotę, uważa się, że środowisko to oddziałuje również na układ odpornościowy i nerwowy. Każda permutacja w składzie mikrobiomu jelitowego powoduje wytwarzanie przez mikroorganizmy lipopolisacharydów (LPS), co z kolei aktywuje reakcje zapalne. Wytworzone cytokiny wysyłają sygnały do ​​nerwu błędnego, łącząc się w ten sposób z osią HPA. Konsekwencją tych procesów są skutki behawioralne. Wykazano również, że zapalenie przewodu pokarmowego może prowadzić do stanu zapalnego układu nerwowego, co z kolei napędza działanie mikrogleju, wyzwala szlak kinureninowy iw konsekwencji może przyczyniać się do rozwoju depresji [ 67]. Przede wszystkim wpływa to na produkcję cytokin prozapalnych i funkcjonowanie układu nerwowego poprzez udział w syntezie neuroprzekaźników. Synteza GABA, serotoniny, glutaminianu i BDNF jest ważna w oddziaływaniu na układ nerwowy [ 6 ]. Na przestrzeni kilku lat ustalono, że mikrobiota wpływa na kształtowanie i modulację funkcjonowania osi jelitowo-mózgowej. Badania przeprowadzone na myszach i szczurach wolnych od zarazków (GF) (zwierzęta trzymane w warunkach sterylnych, bez mikrobioty jelitowej) wykazały, że mikrobiom jelitowy ma znaczący wpływ na tworzenie się sieci neuronowych jelitowego układu nerwowego (ENS), m.in. a także połączenia neuronalne między ENS a ośrodkowym układem nerwowym (OUN) [ 68]. We wczesnych stadiach życia brak określonych drobnoustrojów w jelitach powoduje nadmierną reakcję na stres w późniejszym okresie życia. [ 69 ]. Co ważne, mikrobiota jelitowa bierze udział w procesach mielinizacji neuronów kory przedczołowej oraz bierze udział w rozwoju ciała migdałowatego i hipokampu [ 35 ].

Research on the intestinal microbiota has brought a new perspective on the pathomechanism of many diseases. In the context of depression, it has become a topic of interest for determining the composition of the microbiota in those suffering from this disorder. Indeed, many studies have indicated that people with depression are disturbed by both the composition and the number of strains that make up the gut microbiome ^[39].Badania mikrobioty jelitowej przyniosły nowe spojrzenie na patomechanizm wielu chorób. W kontekście depresji stał się przedmiotem zainteresowania przy określaniu składu mikroflory u osób cierpiących na tę chorobę. Rzeczywiście, wiele badań wskazuje, że osoby z depresją są zaniepokojone zarówno składem, jak i liczbą szczepów tworzących mikrobiom jelitowy [ 70 ].

Liu et al. evaluated the gut microflora of 90 young American adults by comparing the intestinal microflora of 43 participants with (MDD) and 47 healthy individuals in the control group. The study found that people with MDD had significantly different gut microbiota compared to the control group. People suffering from MDD had lower levels of Firmicutes and higher levels of Bacteroidetes, with similar trends in class (Clostridia and Bacteroidia) and row (Clostridiales and Bacteroidales). At the genus level, the MDD group showed lower levels of Faecalibacterium and other related members of the Ruminococcaceae family, which were also lower compared to healthy controls. In addition, participants with MDD enriched the Gammaproteobacteria class. The study authors conclude that the difference in the abundance of these bacterial strains resulted in a reduced ability to produce short-chain fatty acids (SCFA) in people with MDD ^[40].Liu i in. ocenili mikroflorę jelitową 90 młodych dorosłych Amerykanów, porównując mikroflorę jelitową 43 uczestników z (MDD) i 47 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Badanie wykazało, że osoby z MDD miały znacząco różną mikroflorę jelitową w porównaniu z grupą kontrolną. Osoby cierpiące na MDD miały niższe poziomy  Firmicutes  i wyższe poziomy  Bacteroidetes , z podobnymi trendami w klasie ( Clostridia  i  Bacteroidia ) i rzędzie ( Clostridiales  i  Bacteroidales ). Na poziomie rodzaju grupa MDD wykazała niższe poziomy  Faecalibacterium  i innych pokrewnych przedstawicieli  Ruminococcaceae rodziny, które były również niższe w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Dodatkowo uczestnicy z MDD wzbogacili   klasę Gammaproteobacteria . Autorzy badania doszli do wniosku, że różnica w liczebności tych szczepów bakteryjnych skutkowała zmniejszoną zdolnością do wytwarzania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) u osób z MDD [ 71 ].

In a separate study, Huang et al., using rRNA 16S sequencing and bioinformatics analysis, assessed the composition of the gut microbiota. The study material consisted of fecal samples taken from 54 people (27 patients with MDD). The results showed that patients with depression have a serious disorder of the composition of the intestinal microbiota. The authors observed a significant decrease in the amount of Firmicutes ^[41]. Analysis of the results of the two above studies led to the conclusion that reducing the amount of Firmicutes results in a decrease in SCFA. Firmicutes bacteria contribute to the fermentation of carbohydrates into SCFA ^[42]. It is claimed that SCFA deficiency may weaken the function of the intestinal barrier ^[43]. It is noteworthy that the leakage of the intestinal barrier contributes to pathogens and their metabolites crossing the barrier This process induces an immune response, which may be linked to the occurrence and development of depression ^[44]. To confirm this relationship, a separate study was carried out. This study eventually showed a significant correlation between stress-induced behavioral changes in mice and Firmicutes disorder in the gut microflora ^[45]. With the decline of Firmicutes, the protective factors of the intestinal barrier weaken and the body is additionally exposed to the risk of inflammation ^[41].W osobnym badaniu Huang i wsp., Korzystając z sekwencjonowania rRNA 16S i analizy bioinformatycznej, ocenili skład mikroflory jelitowej. Materiał do badań stanowiły próbki kału pobrane od 54 osób (27 pacjentów z MDD). Wyniki pokazały, że pacjenci z depresją mają poważne zaburzenie składu mikroflory jelitowej. Autorzy zaobserwowali znaczny spadek ilości  Firmicutes  [ 72 ]. Analiza wyników dwóch powyższych badań doprowadziła do wniosku, że zmniejszenie ilości  Firmicutes  skutkuje spadkiem SCFA.  Bakterie Firmicutes biorą udział w fermentacji węglowodanów do SCFA [ 73]. Uważa się, że niedobór SCFA może osłabiać funkcję bariery jelitowej [ 74 ]. Warto zauważyć, że przeciekanie bariery jelitowej sprzyja przenikaniu przez nią patogenów i ich metabolitów. Proces ten wywołuje odpowiedź immunologiczną, która może być związana z występowaniem i rozwojem depresji [ 75 ]. Aby potwierdzić ten związek, przeprowadzono osobne badanie. To badanie ostatecznie wykazało istotną korelację między wywołanymi stresem zmianami behawioralnymi u myszy a   zaburzeniem Firmicutes w mikroflorze jelitowej [ 76 ]. Wraz z zanikiem  Firmicutes osłabiają się czynniki ochronne bariery jelitowej, a organizm dodatkowo narażony jest na ryzyko zapalenia [72 ].

The comprehensive meta-analysis in patients with MDD has indicated that several taxa at the family and type level were reduced, particularly within the Prevotellaceae, Corprococcus and Faecalibacterium families compared to the control group. The study also confirmed the beneficial aspect of using probiotics, which improved the symptoms of depression ^[46]. A separate meta-assessment of adults over 18 years of age suffering from MDD and healthy adults, reviewed disorders in the composition of the microbiota. Differences in α and β microbiota occurred in people with depression compared to healthy control subjects at the level of the Bacteroidetes, Firmicutes and Proteobacteria. The high abundance of Fusobacteria and Actinobacteria was observed in people suffering from depression. In patients with depression, the high abundance of Actinomycineae, Bifidobacteriaceae, Clostridiales incertae sedis, Clostridiaceae, Eubacteriaceae, Fusobacteriaceae, Lactobacillaceae XI, Nocardiaceae, Porphyromonadaceae, Streptomycetaceae, Thermoanaerobacteriaceae and low abundance of Bacteroidaceae, Chitinophagaceae, Marniabilaceae, Oscillospiraceae, Streptococcaceae, Sutterellaceae and Veillonellaceae at the family level was observed. In turn, at the genus level, a high abundance of Actinomyces, Anaerofilum, Anaerostipes, Asaccharobacter, Atopobium, Blautia, Clostridium IV, Clostridium XIX, Desulfovibrio, Eggerthella, Erysipelotrichaceae incertae sedis, Eubacterium, Gelria, Holdemania, Klebsiella, Olsenella, Oscillibacter, Parabacteroides, Paraprevotella, Parasutterella, Parvimonas, Streptococcus, Turicibacter, Veillonella, and low abundance of Clostridium XlV, a Coprococcus, Dialister, Escherichia/Shigella, Lactobacillus, Howardella, Pyramidobacter and Sutterella was found in depressed patients ^[47].Kompleksowa metaanaliza pacjentów z MDD wykazała, że ​​kilka taksonów na poziomie rodziny i typu zostało zredukowanych, szczególnie w   rodzinach Prevotellaceae ,  Corprococcus  i  Faecalibacterium w porównaniu z grupą kontrolną. Badanie potwierdziło również korzystny aspekt stosowania probiotyków, który łagodził objawy depresji [ 77 ]. Osobna metaocena dotycząca osób dorosłych w wieku powyżej 18 lat cierpiących na MDD i osób zdrowych dotyczyła zaburzeń w składzie mikrobioty. Różnice w mikrobiocie α i β wystąpiły u osób z depresją w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi na poziomie  Bacteroidetes, Firmicutes  i  Proteobacteria. U  osób cierpiących na depresję zaobserwowano dużą liczebność  Fusobacteria  i  Actinobacteria . U pacjentów z depresją, wysokiej liczebności  Actinomycineae ,  Bifidobacteriaceae ,  Clostridiales incertae sedis ,  Clostridiaceae ,  Eubacteriaceae ,  Fusobacteriaceae ,  Lactobacillaceae XI ,  Nocardiaceae ,  Porphyromonadaceae ,  Streptomycetaceae ,  Thermoanaerobacteriaceae  i niską zawartość  Bacteroidaceae ,  Chitinophagaceae ,  Marniabilaceae,  Oscillospiraceae ,  Streptococcaceae ,  Sutterellaceae  i  Veillonellaceae  na poziomie rodzin. Z kolei na poziomie rodzaju duża liczebność  Actinomyces ,  Anaerofilum ,  Anaerostipes ,  Asaccharobacter ,  Atopobium ,  Blautia ,  Clostridium IV ,  Clostridium XIX ,  Desulfovibrio ,  Eggerthella ,  Erysipelotrichaceae incertae sedis ,  Eubacterium ,  Gelria ,  Holdemania , Klebsiella ,  Olsenella ,  Oscillibacter ,  Parabacteroides ,  Paraprevotella ,  Parasutterella ,  Parvimonas ,  Streptococcus ,  Turicibacter ,  Veillonella , i niską zawartość  Clostridium XLV ,  w Coprococcus ,  Dialister ,  Escherichia / Shigella ,  Lactobacillus ,  Howardella ,  Pyramidobacter  i  Sutterella  stwierdzono w depresji u pacjentów [ 78 ].

3. The Role of Metabolites of the Intestinal Microbiome in Depression3. Rola metabolitów mikrobiomu jelitowego w depresji

Nutrients derived from food can be metabolized into small-molecule compounds such as SCFA, indoles and its analogues, or acortic acids. The above compounds do not only elicit local actions, but also affect distant tissues and organs ^[48]. Metabolites of the intestinal microbiota are a source of energy for colonocytes and, by acting as nuclear receptors, modulate a number of immune processes and affect the course of inflammatory reactions and the synthesis of neurotransmitters. There is a great deal of evidence that the above products have a potential association with the occurrence of depression ^[49][50][51]. Products of metabolism of the intestinal microbiota also include SCFA. With the participation of bacteria in the GI tract, acetate, butyrate and propionate are formed, which—according to research—yield promising benefits. These compounds are linked to the occurrence of pain, depression or neurodegenerative diseases. The above action is realized through the participation of SCFA in anti-inflammatory processes. SCFA interact with NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3) inflamasome cells in the intestinal epithelial cells. This relationship increases the production of IL-8 and improves the tightness of the intestinal barrier ^[52][53]. The cells of the immune system are also targeted by SCFA. Butylan and propionate have been shown to inhibit the formation and differentiation of dendritic cells, which are responsible for immune dysfunctions ^[54]. The study of transplantation Bacterioides thetaiotaomicron (manufacturer of acetate) to GF mice can promote the production of mucin and affect the integrity of the intestinal barrier. SCFA may reduce the production of pro-inflammatory cytokines from neutrophils and lipopolysaccharide activated macrophages (LPS) by inhibiting HDAC (histone deacetylases) ^[55]. Such a broad effect of SCFA affects their involvement in eliminating pain reactions and depressive states. In addition, butylan has the potential to maintain the integrity of the BBB. It should be emphasized that colonization with a bacterium producing buttermilk (Clostridium tyrobutyricum) and oral administration of sodium buttermilk (1000 mg/kg for 3 days) can fix the BBB leak. These changes are related to increasing the expression of proteins with close connections ^[56]. Based on new research determining the role of buttermilk, it is claimed that this compound affects the behavior, memory and levels of neurotrophic factors in a rat model of chronic mild stress. This study shows antidepressant effects ^[57]. In addition to the effect on the regulation of neurotrophic factors, butyric acid usually inhibits the deacetylation of histones and prevents activation in the hippocampus. Butyrate, which is a by-product of the metabolism of intestinal bacteria modulates the synthesis of dopamine and norepinephrine. Butyrate affects the change in the expression of the gene that encodes tyrosine hydroxylesis ^[58].Składniki odżywcze pochodzące z pożywienia mogą być metabolizowane do drobnocząsteczkowych związków, takich jak SCFA, indole i ich analogi lub kwasy akortowe. Powyższe związki nie tylko wywołują działania miejscowe, ale także oddziałują na odległe tkanki i narządy [ 79 ]. Metabolity mikrobioty jelitowej są źródłem energii dla kolonocytów i działając jako receptory jądrowe modulują szereg procesów immunologicznych oraz wpływają na przebieg reakcji zapalnych i syntezę neuroprzekaźników. Istnieje wiele dowodów na to, że powyższe produkty mają potencjalny związek z występowaniem depresji [ 80 , 81 , 82]. Produkty metabolizmu mikrobioty jelitowej obejmują również SCFA. Przy udziale bakterii w przewodzie pokarmowym powstają octany, maślany i propionian, które - według badań - dają obiecujące korzyści. Związki te są powiązane z występowaniem bólu, depresji czy chorób neurodegeneracyjnych. Powyższe działanie realizowane jest poprzez udział SCFA w procesach przeciwzapalnych. SCFA oddziałują z NLRP3 (rodzina receptorów NOD-podobnych, domena pirynowa zawierająca 3) komórki zapalne w komórkach nabłonka jelit. Zależność ta zwiększa produkcję IL-8 i poprawia szczelność bariery jelitowej [ 83 , 84]. Komórki układu odpornościowego są również celem SCFA. Wykazano, że butylan i propionian hamują tworzenie i różnicowanie się komórek dendrytycznych, które są odpowiedzialne za dysfunkcje immunologiczne [ 85 ]. Badanie przeszczepu  Bacterioides thetaiotaomicron  (producent octanu) myszom GF może promować produkcję mucyny i wpływać na integralność bariery jelitowej. SCFA może zmniejszać produkcję cytokin prozapalnych z neutrofili i makrofagów aktywowanych lipopolisacharydami (LPS) poprzez hamowanie HDAC (deacetylazy histonów) [ 86]. Tak szerokie działanie SCFA wpływa na ich udział w niwelowaniu reakcji bólowych i stanów depresyjnych. Ponadto butylan może zachować integralność BBB. Należy podkreślić, że kolonizacja bakterią wytwarzającą maślankę ( Clostridium tyrobutyricum ) i doustne podanie maślanki sodowej (1000 mg / kg przez 3 dni) może naprawić wyciek BBB. Zmiany te są związane ze zwiększeniem ekspresji białek o bliskich powiązaniach [ 87 ]. Na podstawie nowych badań określających rolę maślanki stwierdza się, że związek ten wpływa na zachowanie, pamięć i poziom czynników neurotroficznych w szczurzym modelu przewlekłego łagodnego stresu. Badanie to wykazuje działanie przeciwdepresyjne [ 88]. Oprócz wpływu na regulację czynników neurotroficznych, kwas masłowy zwykle hamuje deacetylację histonów i zapobiega aktywacji w hipokampie. Maślan, który jest produktem ubocznym metabolizmu bakterii jelitowych, moduluje syntezę dopaminy i noradrenaliny. Maślan wpływa na zmianę ekspresji genu kodującego hydroksylezę tyrozyny [ 89 ].

One of the fine-particle products of microbiota metabolism is secondary bile acids. Bile acids are synthesized from cholesterol in the liver and then metabolized into other bile acids by colon bacteria through numerous enzymatic pathways ^[59]. Secondary, cholic acids formed by the use of intestinal bacteria include lithocholic acid, deoxycholic acid and ursodeoxycholic acid. These compounds are formed by decoumination and 7α-dehydroxylation ^[60][61]. Over the years, scientific studies have shown that bile acids have extensive physiological effects, elicited by activating specific receptors in the nucleus and cell membrane ^[60]. These receptors can mediate various pathophysiological processes, including glucose homeostasis, and inflamed and sensory transduction. Bile acids can affect nuclear receptors (farnezoid X receptor (FXR), preganate X receptor and vitamin D receptor) and surface receptors (for example, bile acid receptor coupled with G protein—GPBAR1 (G-Protein Coupled Bile Acid Receptor 1)) or TGR5, sphingosine phosphate receptor 2 and musculature receptors 2 and 3). In the case of pathogenesis of depression, activation of the FXR ligand is particularly important. A recent study showed that over-expression of hippocampal FXR causes depression-like symptoms and reduces BDNF expression in the hippocampus in naïve rats ^[61]. Similarly, treatment with tauroursodeoxycholic acid could prevent the depressive behavior caused by LPS. This possibly occurs through weakening neural system inflammation and oxydonitrozative stress ^[60]. In this regard, it has been shown that the inhibition of nuclear glycelic factor-κB (NF-κB) and the activation of TGR5 in microglial mediates the effect of tauroursodeoxycholic acid on the production of pro-inflammatory cytokines ^[62].Jednym z drobnocząsteczkowych produktów metabolizmu mikrobioty są wtórne kwasy żółciowe. Kwasy żółciowe są syntetyzowane z cholesterolu w wątrobie, a następnie metabolizowane do innych kwasów żółciowych przez bakterie okrężnicy poprzez liczne szlaki enzymatyczne [ 90 ]. Wtórne kwasy cholowe powstające w wyniku działania bakterii jelitowych obejmują kwas litocholowy, kwas dezoksycholowy i kwas ursodeoksycholowy. Związki te powstają w wyniku dekuminacji i 7α-dehydroksylacji [ 91 , 92 ]. Przez lata badania naukowe wykazały, że kwasy żółciowe mają rozległe skutki fizjologiczne, wywoływane przez aktywację określonych receptorów w jądrze i błonie komórkowej [ 91]. Receptory te mogą pośredniczyć w różnych procesach patofizjologicznych, w tym w homeostazie glukozy oraz w transdukcji czuciowej i zapalnej. Kwasy żółciowe mogą wpływać na receptory jądrowe (receptor farnezoidu X (FXR), receptor preganianu X i receptor witaminy D) i receptory powierzchniowe (na przykład receptor kwasu żółciowego sprzężony z białkiem G - GPBAR1 (receptor kwasu żółciowego sprzężonego z białkiem G 1)) lub TGR5, receptor fosforanu sfingozyny 2 i receptory mięśniowe 2 i 3). W przypadku patogenezy depresji szczególnie ważna jest aktywacja liganda FXR. Niedawne badanie wykazało, że nadekspresja hipokampowego FXR powoduje objawy podobne do depresji i zmniejsza ekspresję BDNF w hipokampie u naiwnych szczurów [ 92]. Podobnie leczenie kwasem tauroursodeoksycholowym może zapobiegać zachowaniom depresyjnym wywołanym przez LPS. Dzieje się tak prawdopodobnie poprzez osłabienie zapalenia układu nerwowego i stresu oksydonitrozatywnego [ 91 ]. W związku z tym wykazano, że hamowanie jądrowego czynnika glikelowego κB (NF-κB) i aktywacja TGR5 w mikrogleju pośredniczy w wpływie kwasu tauroursodeoksycholowego na produkcję cytokin prozapalnych [ 93 ].

The metabolism of the intestinal microbiota is associated with the existence of many pathways, metabolic processes and assumes the activity of many enzymes. A wide range of biochemical metabolites, formed by transformation, affects the functioning of the human body. In addition, the wide role of the microbiota also assumes its involvement in the processes of modification of amino acids. Many scientific publications indicate that tryptophan (TRP) is a key amino acid associated with the metabolism of the gut microbiota. Bacteria of the Firmicutes, Clostridium sporogenes and Ruminococcus gnavus families convert TRP into a biogenic amines after birth. These amines are structurally similar to serotonin. It is worth noting that this reaction occurs using the tryptophan decarboxylase enzyme ^[63]. Ruminococcus gravus is a common bacterium and is common in adults ^[64] and infants ^[65]. Tryptamine is a product of metabolism that maintains normal intestinal homeostasis ^[66].Metabolizm mikrobioty jelitowej wiąże się z istnieniem wielu szlaków, procesów metabolicznych i zakłada aktywność wielu enzymów. Szeroka gama biochemicznych metabolitów, powstających w wyniku przemian, wpływa na funkcjonowanie organizmu człowieka. Ponadto szeroka rola mikrobioty zakłada również jej udział w procesach modyfikacji aminokwasów. Wiele publikacji naukowych wskazuje, że tryptofan (TRP) jest kluczowym aminokwasem związanym z metabolizmem mikroflory jelitowej. Bakterie  Firmicutes ,  Clostridium sporogenes  i  Ruminococcus gnavus rodziny przekształcają TRP w aminy biogenne po urodzeniu. Te aminy są strukturalnie podobne do serotoniny. Warto zauważyć, że reakcja ta zachodzi przy użyciu enzymu dekarboksylazy tryptofanu [ 94 ]. Ruminococcus gravus  to pospolita bakteria występująca często u dorosłych [ 95 ] i niemowląt [ 96 ]. Tryptamina jest produktem metabolizmu, który utrzymuje prawidłową homeostazę jelit [ 97 ].

Nevertheless, the most important metabolite of the intestinal microbiota is indole, which is wiped out by many Gram-positive and negative bacteria ^[67]. Indole and its derivatives are produced by the bacterial enzyme tryptophanase ^[68][69][70]. The above compound is a signaling molecule that stimulates enteroendocrine L cells to “separate” glucagon-like peptide 1 (GLP-1). GLP-1 in turn stimulates the aferent activity of the vagus nerve in the colon ^[71][72]. Indole also regulates the permeability of the intestinal barrier ^[73]. In the context of behavioral disorders, excessive amounts of indole cause a negative effect, increasing anxiety and depressive behaviors in rats. In addition, indole is associated with the sensitivity of mice exposed to chronic stress and interferes with the biosynthesis of catecholoamins in the adrenal core ^[74]. Jaglin et al. determined the effect of indole on physiology and behavior in rats ^[75]. Following acute administration, there was a significant reduction in the mobility and accumulation of indole metabolites in the brain. This study suggests a possible effect of indole on central receptors. Chronic exposure to indole, achieved by the colonization of GF rats by E. coli, increased anxiety and helplessness behavior (i.e., depressive behavior). On the other hand, separate studies have shown that indole and its derivatives (e.g., Indoxyl-3-sulphate (I3S), indole-3-propionic acid (IPA) and indole-3-aldehyde (IAld)) are capable of activating the aryl hydrocarbon receptor (AhR). This action has a subsequent inhibitory effect on the nervous system ^[76]. Rothhammer et al. demonstrated that neural system inflammation was reduced by activating AhR on astrocytes in mice. These mice were either supplemented with indole or related compounds ^[77]. These activities described above make it difficult to understand the physiological and pathological role of indole. The reason for this, is the existence of a large number of indole derivatives with diverse and dynamic effects ^[78].Niemniej jednak najważniejszym metabolitem mikrobioty jelitowej jest indol, który jest niszczony przez wiele bakterii Gram-dodatnich i ujemnych [ 98 ]. Indol i jego pochodne są wytwarzane przez bakteryjny enzym tryptofanazę [ 99 , 100 , 101 ]. Powyższy związek jest cząsteczką sygnałową, która stymuluje komórki enteroendokrynne L do „oddzielania” glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). GLP-1 z kolei stymuluje inną aktywność nerwu błędnego w okrężnicy [ 102 , 103 ]. Indol reguluje również przepuszczalność bariery jelitowej [ 104]. W kontekście zaburzeń behawioralnych nadmierne ilości indolu wywołują negatywny efekt, zwiększając lęk i zachowania depresyjne u szczurów. Ponadto indol jest związany z wrażliwością myszy narażonych na przewlekły stres i zaburza biosyntezę katecholoamin w rdzeniu nadnerczy [ 105 ]. Jaglin i in. określili wpływ indolu na fizjologię i zachowanie szczurów [ 106 ]. Po doraźnym podaniu doszło do znacznego zmniejszenia ruchomości i akumulacji metabolitów indolu w mózgu. To badanie sugeruje możliwy wpływ indolu na receptory centralne. Przewlekła ekspozycja na indol, osiągnięta przez kolonizację szczurów GF przez  E. coli, zwiększony niepokój i zachowanie związane z bezradnością (tj. zachowanie depresyjne). Z drugiej strony, odrębne badania wykazały, że indol i jego pochodne (np. 3-siarczan indoksylu (I3S), kwas indolo-3-propionowy (IPA) i indolo-3-aldehyd (IAld)) są zdolne do aktywowania receptor węglowodoru arylowego (AhR). To działanie ma następnie hamujący wpływ na układ nerwowy [ 107 ]. Rothhammer i in. wykazali, że zapalenie układu nerwowego zostało zmniejszone poprzez aktywację AhR na astrocytach u myszy. Myszom tym podawano suplementację indolem lub związkami pokrewnymi [ 108]. Opisane powyżej działania utrudniają zrozumienie fizjologicznej i patologicznej roli indolu. Powodem tego jest istnienie dużej liczby pochodnych indolu o zróżnicowanych i dynamicznych efektach [ 109 ].

Studies on animal models have shown that the gut microbiota affects the levels of amino acids in the blood. This also has an impact on the occurrence of depression. Analysis of the fecal metabolome in rats exhibiting depressive behavior revealed changes in AA levels of L-treonine, isoleucin, alanine, serine, tyrosine and oxidized proline. Changes in amino acid levels in the plasma—correlated with both the phylogenetic composition of bacteria and changes in amino acid levels—were observed in fecal metabolomy ^[79]. In view of the above, it is considered that metabolites of arginine catabolism have an effect on depression. Many studies have highlighted the antidepressant and anxiolytic effects of putrescin and agmatine. These compounds naturally occur as a result of arginine decarboxylation ^[80].Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że mikroflora jelitowa wpływa na poziom aminokwasów we krwi. Ma to również wpływ na występowanie depresji. Analiza metabolomu kału u szczurów wykazujących zachowania depresyjne ujawniła zmiany w poziomach AA L-treoniny, izoleucyny, alaniny, seryny, tyrozyny i utlenionej proliny. Zmiany poziomów aminokwasów w osoczu - skorelowane zarówno ze składem filogenetycznym bakterii, jak i zmianami poziomu aminokwasów - obserwowano w metabolomii kału [ 110 ]. W związku z powyższym uważa się, że metabolity katabolizmu argininy mają wpływ na depresję. W wielu badaniach podkreślono przeciwdepresyjne i przeciwlękowe działanie putrescyny i agmatyny. Związki te naturalnie występują w wyniku dekarboksylacji argininy [ 111].

Additionally, a product of microbiota metabolism is lactate, which is formed by the fermentation of dietary fiber by lactic acid bacteria (e.g., Lactobacillus lactis, Lactobacillus gasseri and Lactobacillus reuteri), Bifidobacteria and Proteobacteria. ^[81] Lactate is used as an energy substrate by neurons in the brain because it crosses the BBB ^[82]. In addition, its ability to convert into glutamine contributes to the formation of synaptic plasticity. This plasticity is crucial in the formation of memory pathways ^[83][84][85]. In the context of depression, both animal model studies and clinical trials have determined that there is an apparent relationship between lactate disorders and the onset of symptoms of depression. Thus, elevated levels of lactate in urine were observed in patients suffering from severe MDD compared to the control group ^[86]. Carrard and others (2018) have also demonstrated the antidepressant effects of acute and chronic intraitoneal L-lactate injections in a mouse model of depression with corticosterone. These behavioral effects followed an increase in L-lactate concentrations in the hippocampus and were dependent on changes in the expression of several genes associated with depression pathophysiology ^[87].Dodatkowo produktem metabolizmu mikrobioty jest mleczan, który powstaje w wyniku fermentacji błonnika pokarmowego przez bakterie kwasu mlekowego (np.  Lactobacillus lactis, Lactobacillus gasseri  i  Lactobacillus reuteri ),  Bifidobacteria  i  Proteobacteria . [ 112 ] Mleczan jest używany jako substrat energetyczny przez neurony w mózgu, ponieważ przenika przez BBB [ 113 ]. Ponadto jego zdolność do przekształcania się w glutaminę przyczynia się do tworzenia plastyczności synaps. Ta plastyczność jest kluczowa w tworzeniu ścieżek pamięci [ 114 , 115 , 116 ].W trakcie pobytu obserwacje na modelach zwierzęcych, badania kliniczne, jak i badania kliniczne, że istnieje związek między interwencjami mleczanowymi a początkiem depresji. W związku z tym u pacjentów z ciężkim MDD obserwowano podwyższone poziomy mleczanu w moczu w porównaniu z oceną kontrolną [ 117 ]. Carrard i inni (2018) wykazali również działanie przeciwdepresyjne ostrych i przewlekłych dootrzewnowych wstrzyknięć L-mleczanu w mysim modelu depresji z kortykosteronem. Te efekty behawioralne następowały po wzroście L-mleczanu w hipokampie i były zależne od zmian w ekspresji kilku genów i patofizjologią depresji [ 118 ].