Biological Medicinal Products | Encyclopedia MDPI

Biological Medicinal Products: Comparison

Please note this is a comparison between Version 2 by Aleksandra Zygmuntowicz and Version 1 by Aleksandra Zygmuntowicz.

Biologiczne produkty lecznicze (BMP) różnią się w zależności od źródła. BMP są wytwarzane przy użyciu złożonych procesów biologicznych / biotechnologicznych z udziałem żywych linii komórkowych, tkanek i organizmów, takich jak mikroorganizmy, rośliny, ludzie, a nawet zwierzęta.

Definitions of biological medicinal products (BMPs) vary depending on the source. BMPs are

manufactured using complex biological/biotechnological processes involving living cell lines, tissues

and organisms such as microorganisms, plants, humans and even animals.

biological medicinal products,bio-similar drugs

1. Wstęp1. Introduction

Biological medicinal products (BMPs) are a group of medicines which are developing rapidly

owing to the progress of biotechnological methods. In terms of structure, these are proteins with

pharmacological activity, derived from living cells or obtained by genetic engineering methods.

The action of BMPs involves mimicking the function of normal animal proteins. Moreover, they act as

modulators of immune response, because they mobilize the immune potential of the patient in the

fight against the disease [1]. Biological drugs include the following groups: vaccines, blood proteins,

toxins, recombinant proteins, monoclonal antibodies, growth hormone, insulins, erythropoietin,

interferons, growth factors and interleukins. BMPs are used in the treatment or prevention of

cardiological, dermatological, rheumatological and oncological diseases, Turner’s syndrome, diabetes,

anemia, oncological and neutropenia [2]. According to the United States Department of Agriculture (USDA), veterinary biological products include the following groups: antibody products, bacterins

and bacterial extracts, toxoids, bacterin-toxoids, antitoxins, vaccines, vaccines with bacterins/bacterial

extracts/toxoids, diagnostic products and miscellaneous [3]. This review is limited mainly to recombinant proteins, monoclonal antibodies and mesenchymal stem cells [approved by European Medicines Agency (EMA)], and miscellaneous group (approved by the USDA).

2. Definition of Biological Medicinal Products

The definition of BMPs has been changing with the progress of knowledge. According to the

1902 definition presented by the Food and Drug Administration (FDA), traditional BMPs include

therapeutic vaccines, viruses, serums, blood, blood components, toxins and anti-toxins. According

to the current FDA definition, biological medicinal products are substances obtained from living

organisms (humans, plants, microorganisms, and even animals) by biotechnological methods and

by genetic engineering, applied in therapy of both humans and animals [4]. The USDA defines

veterinary biological products as products derived from living organisms and produced during

biological processes. They are used to prevent, diagnose or treat animal diseases and function through an immune process [5]. The EMA defines BMPs as medicinal products which contain one or more active substances produced by, or obtained from, a living organism [6]. The first BMP produced

through recombinant DNA technology was insulin. This peptide hormone was discovered in 1921 and

from the following year, was obtained from porcine and bovine pancreases for therapeutic purposes [7]. It is noteworthy that a one-year therapy of one patient with diabetes requires insulin isolated from

100 porcine pancreases. Without recombinant insulin, 20 billion pigs would have to be kept globally

to cover the annual demand for insulin for 200 million patients [8]. The world population of pigs

decreased from 766.6 million in the previous year to 677.6 million in January 2020 [9]. Owing to the

progress in molecular biology and genetic engineering techniques of the 1970s, researchers could

conduct studies aimed at obtaining insulin by culturing genetically modified bacteria, Escherichia coli,

and yeast, Saccharomyces cerevisiae and Pichia pastoris, (by incorporating a plasmid with the gene

encoding human insulin into the genome) which resulted in introducing the first recombinant drug

on the market in 1982 [10,11]. Increasing importance of recombinant medicines is testified to by the

fact that in 2019 EMA approved 66 new therapeutic drugs, 18 of which were recombinant drugs,

including 11 monoclonal antibodies [12]. In addition, the FDA approved 48 new drugs, 9 of which were

recombinant drugs, including 8 monoclonal antibodies [13]. The above drugs have been used to treat

people. The only monoclonal antibody used to treat animals is lokivetmab (Zoetis, Louvain-la-Neuve,

Belgium), marketed in 2017. Lokivetmab is used in treatment of atopic dermatitis in dogs.

In Europe the marketing authorization applications of BPMs are handled solely through

the centralized marketing authorization process, which is co-ordinated by EMA (Regulation (EC)

No 726/2004) [14,15]. The assessment of the quality and manufacturing data of BPMs are centered

to Biologics Working Party (BWP) at the EMA, whereas the Committee for Human Medicinal

Products (CHMP) has the overall responsibility of the marketing authorization applications (MAA)

assessment [16]. In the USA, the FDA Veterinary Medicine Center (CVM) oversees the approval and

introduction of new animal medicines [17]. However, veterinary biologics, including vaccines for

animal diseases, are regulated by the U.S. Department of Agriculture (USDA) Animal and Plant Health

Inspection Service (APHIS) [18].

In the production of subsequent biological or biosimilars, non-patented production processes

must be used. The drugs received are referred to as “follow-on biologics” or “biosimilars” depending

on how they were approved by the FDA. However, they are not referred to as “bioidentical” or

“generic” because although they are similar, they are not identical to the reference product, which

is the original biological drug, and may show differences in immunogenicity, efficacy and safety.

The term “generic” refers to drugs that are identical to the active ingredient of an innovative drug

and are the result of chemical reactions, not biological processes. In addition, the FDA developed the

Public Health Service Act (PHS Act), which specifies two levels of biosimilar drugs [19]. The first is biosimilar medicine, defined as a biological product that is FDA approved because it is similar to an

FDA approved biological reference product and has been shown to have no clinical differences from

this product [17]. The first biosimilar drug approved by EMA and placed on the European market in

2006 was the human recombinant growth hormone in the Omnitrope (Sandoz GmbH, Langkampfen,

Austria) product, which is a generic drug for Genotropin. The second level, however, is interchangeable biosimilar products, defined as a biosimilar product to an FDA approved reference medicine and it is possible that they have the same clinical effect as the reference medicine and can therefore be used interchangeably [20]. However, no interchangeable biosimilar products have been approved.

3. Classification of Biological Medicinal Products

There are several groups of BMPs: monoclonal antibodies, stem cells, fusion (chimeric) proteins,

recombinant proteins and antisense oligonucleotides [1,21].

3.1. Monoclonal Antibodies

Monoclonal antibodies are immunoglobulins, which specifically bind to proteins located on

the surface of cells and contribute to the immune response. They act as immunosuppressants

or immunostimulants [22]. The first monoclonal antibodies were of murine origin; however,

when introduced to the human body, they produced an immune response against the foreign-species

murine immunoglobin (HAMA—human anti-mouse antibody response). For this reason, attempts at

humanization of antibodies were made to reduce their immunogenicity [1]. They resulted in obtaining

chimeric antibodies, which were in 65–90% human antibodies (the percentages relate to amino acid

sequence conservation), by replacing a fixed region of the heavy and light chain of the murine antibody with similar fragments of the human antibody—that is, only the replaced regions are of murine origin. Subsequently, humanized antibodies were produced which were 90–95% human; they were obtained by leaving only the antigen-binding regions in the murine antibody molecule. Currently, fully human antibodies are available, produced by transgenic mice, in which loci of murine DNA were replaced with DNA encoding human immunoglobulins [23]. The names of monoclonal antibodies end with -ab; apart from that, the name ending identifies the antibody type: chimeric antibodies, -ximab; humanized antibodies, -zumab; human antibodies, -umab [1,21].

The monoclonal antibody (mAb) timing system has been developed, resulting in an international

non-proprietary name (INN) introduced at the request of the World Health Organization (WHO) or

name adoption (USAN) at the request of the American Medical Association (AMA) in the United

States [24–26]. According to these guidelines, the name mAb consists of the prefix chosen, the target

sub-element and the end of the universal core “-mab”. For monoclonal antibodies used in veterinary

medicine, the target element is ‘vet’ [27].

3.2. Stem Cells

Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent cells, with capacity for self-renewal and

differentiation that derive from the embryonic layer of the mesoderm and under certain conditions

they can differentiate into can myocytes, neural cells, osteoblasts, chondrocytes [28]. In animals,

two classes of stem cells have been identified: embryonic stem cells (ESC) and adult stem cells

(ASC) [29], which include hematopoietic stem cells, mesenchymal stem cells and progenitor cells [30].

In veterinary medicine, MSCs are used for treatment of tendon and ligament injuries, and joint diseases, with significant clinical relevance in horses and for orthopedic applications in dogs. Most often, MSCs are isolated from: adipose tissue, peripheral blood, umbilical cord, muscle, bone marrow,

synovium [31]. The low immunogenicity of these cells suggests that MSCs can be transplanted

universally without matching between donors and recipients. The transplantation possibilities for

peripheral blood MSCs include allogeneic stem cells being injected from another donor animal from

the some species, autologous stem cell being injected within the same animal and xenogeneic stem cell being injected from another donor animal from another species [32].

3.3. Fusion Proteins

The molecules of fusion proteins consist of two elements which make up a structure resembling

an antibody. The first part has two binding domains which recognize a specific receptor protein.

The other part is the Fc fragment of human immunoglobulin and it stabilizes the whole structure.

The immunogenicity of these proteins is very low [22]. The names of fusion proteins end with -cept [1,33]. However, fusion proteins are not used in veterinary medicine.

3.4. Recombinant Proteins

Recombinant proteins are replicas of natural proteins or their fragments. They act specifically

through cell receptors, inducing a precise immune response. This group includes interferons,

interleukins, growth factors and protein hormones [22]. The names of recombinant proteins start with

prefix rhu- [1,34].

Biologiczne produkty lecznicze (BMP) to grupa leków, które szybko się rozwijają dzięki postępowi metod biotechnologicznych. Pod względem budowy są to białka o aktywności farmakologicznej, pochodzące z żywych komórek lub uzyskane metodami inżynierii genetycznej. Działanie BMP polega na naśladowaniu funkcji normalnych białek zwierzęcych. Ponadto pełnią funkcję modulatorów odpowiedzi immunologicznej, ponieważ mobilizują potencjał immunologiczny pacjenta w walce z chorobą [ 1]. Leki biologiczne obejmują następujące grupy: szczepionki, białka krwi, toksyny, białka rekombinowane, przeciwciała monoklonalne, hormon wzrostu, insuliny, erytropoetyna, interferony, czynniki wzrostu i interleukiny. BMP są stosowane w leczeniu lub profilaktyce chorób kardiologicznych, dermatologicznych, reumatologicznych i onkologicznych, zespołu Turnera, cukrzycy, anemii, onkologicznej i neutropenii [ 2 ]. Według Departamentu Rolnictwa Stanów Zjednoczonych (USDA) weterynaryjne produkty biologiczne obejmują następujące grupy: produkty z przeciwciał, bakterie i ekstrakty bakteryjne, toksoidy, toksoidy bakteryjne, antytoksyny, szczepionki, szczepionki z bakteriami / wyciągami bakteryjnymi / toksoidami, produkty diagnostyczne i różne [ 3]. Przegląd ten ogranicza się głównie do rekombinowanych białek, przeciwciał monoklonalnych i mezenchymalnych komórek macierzystych (zatwierdzonych przez Europejską Agencję Leków (EMA)) oraz grupy różnych (zatwierdzonych przez USDA).

3.5. Antisense Oligonucleotide

The antisense oligonucleotide group contains few drugs. These are short synthetic molecules,

12–30 nucleotides long, whose mechanism of action involves inhibition of gene expression as a result

of blocking the relevant matrix RNA (mRNA) by an external complementary fragment of RNA, which

binds selectively with mRNA of the gene of interest, blocks it and, in effect, prevents production

of the relevant protein [35]. These drugs are indicated in selected neurodegenerative diseases [36],

viral infections [37], cancers [38] and familial hypercholesterolemia [39].

2. Definicja biologicznych produktów leczniczych

Definicja BMP zmieniała się wraz z postępem wiedzy. Zgodnie z definicją z 1902 roku przedstawioną przez Food and Drug Administration (FDA), tradycyjne BMP obejmują szczepionki terapeutyczne, wirusy, surowice, krew, składniki krwi, toksyny i środki przeciwtoksyczne. Zgodnie z aktualną definicją FDA biologiczne produkty lecznicze to substancje pozyskiwane z organizmów żywych (ludzi, roślin, mikroorganizmów, a nawet zwierząt) metodami biotechnologicznymi i inżynierią genetyczną, stosowane w terapii zarówno ludzi, jak i zwierząt [ 4 ]. USDA definiuje weterynaryjne produkty biologiczne jako produkty pochodzące z organizmów żywych i wytwarzane podczas procesów biologicznych. Służą do zapobiegania, diagnozowania lub leczenia chorób zwierząt i działają poprzez proces immunologiczny [ 5]. EMA definiuje BMP jako produkty lecznicze, które zawierają jedną lub więcej substancji czynnych wytwarzanych przez żywy organizm lub z niego otrzymywanych [ 6 ]. Pierwszym BMP wyprodukowanym za pomocą technologii rekombinacji DNA była insulina. Ten hormon peptydowy został odkryty w 1921 roku i od następnego roku był pozyskiwany w celach terapeutycznych z trzustki wieprzowej i wołowej [ 7 ]. Warto zauważyć, że roczna terapia jednego chorego na cukrzycę wymaga insuliny wyizolowanej ze 100 trzustek wieprzowych. Bez rekombinowanej insuliny na całym świecie trzeba by trzymać 20 miliardów świń, aby pokryć roczne zapotrzebowanie na insulinę dla 200 milionów pacjentów [ 8 ]. Światowa populacja świń zmniejszyła się z 766,6 mln w roku poprzednim do 677,6 mln w styczniu 2020 roku [ 9]. Dzięki postępowi w biologii molekularnej i technikach inżynierii genetycznej w latach siedemdziesiątych XX wieku naukowcy mogli prowadzić badania mające na celu otrzymanie insuliny poprzez hodowlę bakterii modyfikowanych genetycznie Escherichia coli oraz drożdży Saccharomyces cerevisiae i Pichia pastoris (poprzez włączenie plazmidu z genem kodującym insuliny ludzkiej do genomu), co zaowocowało wprowadzeniem do obrotu pierwszego leku rekombinowanego w 1982 roku [ 10 , 11 ]. O rosnącym znaczeniu leków rekombinowanych świadczy fakt, że w 2019 roku EMA zatwierdziła 66 nowych leków terapeutycznych, z czego 18 to leki rekombinowane, w tym 11 przeciwciał monoklonalnych [ 12]. Ponadto FDA zatwierdziła 48 nowych leków, z których 9 to leki rekombinowane, w tym 8 przeciwciał monoklonalnych [ 13 ]. Powyższe leki były stosowane w leczeniu ludzi. Jedynym przeciwciałem monoklonalnym stosowanym w leczeniu zwierząt jest lokivetmab (Zoetis, Louvain-la-Neuve, Belgia), wprowadzony na rynek w 2017 r. Lokivetmab jest stosowany w leczeniu atopowego zapalenia skóry u psów.

W Europie wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dotyczące BPM są rozpatrywane wyłącznie w ramach scentralizowanego procesu wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, który jest koordynowany przez EMA (rozporządzenie (WE) nr 726/2004) [ 14 , 15 ]. Ocena jakości i danych produkcyjnych BPM skupia się na Biologics Working Group (BWP) w EMA, podczas gdy Komitet ds. Produktów Leczniczych dla Ludzi (CHMP) ponosi ogólną odpowiedzialność za ocenę wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) [ 16 ]. W USA FDA Veterinary Medicine Center (CVM) nadzoruje zatwierdzanie i wprowadzanie nowych leków dla zwierząt [ 17]. Jednak weterynaryjne leki biologiczne, w tym szczepionki przeciwko chorobom zwierząt, są regulowane przez Służbę Inspekcji Zdrowia Zwierząt i Roślin (APHIS) Departamentu Rolnictwa Stanów Zjednoczonych (USDA) [ 18 ].

Przy produkcji kolejnych leków biologicznych lub biopodobnych należy stosować nieopatentowane procesy produkcyjne. Otrzymane leki nazywane są „lekami biologicznymi stosowanymi w następstwie leczenia” lub „lekami biopodobnymi”, w zależności od tego, jak zostały zatwierdzone przez FDA. Jednak nie są one określane jako „bioidentyczne” lub „generyczne”, ponieważ chociaż są podobne, nie są identyczne z produktem referencyjnym, który jest oryginalnym lekiem biologicznym i mogą wykazywać różnice w immunogenności, skuteczności i bezpieczeństwie. Termin „generyczny” odnosi się do leków, które są identyczne z substancją czynną innowacyjnego leku i są wynikiem reakcji chemicznych, a nie procesów biologicznych. Ponadto FDA opracowała ustawę o publicznej służbie zdrowia (ustawa PHS), która określa dwa poziomy leków biopodobnych [ 19]. Pierwszym jest lek biopodobny, zdefiniowany jako produkt biologiczny, który jest zatwierdzony przez FDA, ponieważ jest podobny do biologicznego produktu referencyjnego zatwierdzonego przez FDA i nie wykazano żadnych różnic klinicznych w stosunku do tego produktu [ 17 ]. Pierwszym lekiem biopodobnym zatwierdzonym przez EMA i wprowadzonym na rynek europejski w 2006 roku był ludzki rekombinowany hormon wzrostu zawarty w produkcie Omnitrope (Sandoz GmbH, Langkampfen, Austria), który jest lekiem generycznym preparatu Genotropin. Drugi poziom to jednak wymienne produkty biopodobne, definiowane jako produkt biopodobny do leku referencyjnego zatwierdzonego przez FDA i jest możliwe, że mają one takie same działanie kliniczne jak lek referencyjny i dlatego mogą być stosowane zamiennie [ 20]. Jednak żadne wymienne produkty biopodobne nie zostały zatwierdzone.

3. Klasyfikacja biologicznych produktów leczniczych

Istnieje kilka grup BMP: przeciwciała monoklonalne, komórki macierzyste, białka fuzyjne (chimeryczne), białka rekombinowane i oligonukleotydy antysensowne [ 1 , 21 ].

3.1. Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne to immunoglobuliny, które specyficznie wiążą się z białkami znajdującymi się na powierzchni komórek i przyczyniają się do odpowiedzi immunologicznej. Działają jako immunosupresanty lub immunostymulanty [ 22 ]. Pierwsze przeciwciała monoklonalne były pochodzenia mysiego; jednakże po wprowadzeniu do organizmu ludzkiego wytworzyły odpowiedź immunologiczną przeciwko mysiej immunoglobinie obcego gatunku (HAMA - ludzka odpowiedź przeciwciał przeciwko mysim przeciwciałom). Z tego powodu podjęto próby humanizacji przeciwciał w celu zmniejszenia ich immunogenności [ 1]. W rezultacie uzyskano chimeryczne przeciwciała, które były w 65–90% ludzkich przeciwciał (wartości procentowe odnoszą się do zachowania sekwencji aminokwasów), poprzez zastąpienie ustalonego regionu ciężkiego i lekkiego łańcucha mysiego przeciwciała podobnymi fragmentami ludzkiego przeciwciała— to znaczy, tylko zastąpione regiony są pochodzenia mysiego. Następnie wyprodukowano humanizowane przeciwciała, które w 90–95% były ludzkie; uzyskano je przez pozostawienie tylko regionów wiążących antygen w cząsteczce przeciwciała mysiego. Obecnie dostępne są w pełni ludzkie przeciwciała, wytwarzane przez myszy transgeniczne, w których loci mysiego DNA zastąpiono DNA kodującym ludzkie immunoglobuliny [ 23]. Nazwy przeciwciał monoklonalnych kończą się na -ab; poza tym końcówka nazwy identyfikuje typ przeciwciała: przeciwciała chimeryczne, -ximab; humanizowane przeciwciała, -zumab; ludzkie przeciwciała -umab [ 1 , 21 ].

Opracowano system pomiaru czasu przeciwciał monoklonalnych (mAb), w wyniku czego powstała międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN) wprowadzona na prośbę Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub przyjęcie nazwy (USAN) na prośbę Amerykańskiego Stowarzyszenia Medycznego ( AMA) w Stanach Zjednoczonych [ 24 , 25 , 26 ]. Zgodnie z tymi wytycznymi nazwa mAb składa się z wybranego przedrostka, podelementu docelowego i końca uniwersalnego rdzenia „-mab”. W przypadku przeciwciał monoklonalnych stosowanych w weterynarii elementem docelowym jest „weterynarz” [ 27 ].

3.2. Komórki macierzyste

Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) są komórkami multipotencjalnymi, posiadającymi zdolność do samoodnawiania i różnicowania, które wywodzą się z warstwy embrionalnej mezodermy iw pewnych warunkach mogą różnicować się w miocyty puszki, komórki nerwowe, osteoblasty, chondrocyty [ 28 ]. U zwierząt zidentyfikowano dwie klasy komórek macierzystych: embrionalne komórki macierzyste (ESC) i dorosłe komórki macierzyste (ASC) [ 29 ], które obejmują hematopoetyczne komórki macierzyste, mezenchymalne komórki macierzyste i komórki progenitorowe [ 30].]. W medycynie weterynaryjnej MSC są stosowane w leczeniu urazów ścięgien i więzadeł oraz chorób stawów, o istotnym znaczeniu klinicznym u koni i do zastosowań ortopedycznych u psów. Najczęściej MSC izolowane są z: tkanki tłuszczowej, krwi obwodowej, pępowiny, mięśnia, szpiku kostnego, błony maziowej [ 31 ]. Niska immunogenność tych komórek sugeruje, że MSC mogą być przeszczepiane uniwersalnie bez dopasowywania dawców i biorców. Możliwości przeszczepu w przypadku MSC krwi obwodowej obejmują allogeniczne komórki macierzyste wstrzyknięte od innego dawcy z określonego gatunku, autologiczne komórki macierzyste wstrzyknięte do tego samego zwierzęcia oraz ksenogeniczne komórki macierzyste wstrzyknięte od innego dawcy z innego gatunku [ 32 ].

3.3. Białka fuzyjne

Cząsteczki białek fuzyjnych składają się z dwóch elementów, które tworzą strukturę przypominającą przeciwciało. Pierwsza część ma dwie domeny wiążące, które rozpoznają specyficzne białko receptorowe. Druga część to fragment Fc ludzkiej immunoglobuliny i stabilizuje całą strukturę. Immunogenność tych białek jest bardzo niska [ 22 ]. Nazwy białek fuzyjnych kończą się na -cept [ 1 , 33 ]. Jednak białka fuzyjne nie są stosowane w weterynarii.

3.4. Rekombinowane białka

Rekombinowane białka to repliki naturalnych białek lub ich fragmentów. Działają specyficznie poprzez receptory komórkowe, indukując precyzyjną odpowiedź immunologiczną. Do tej grupy należą interferony, interleukiny, czynniki wzrostu i hormony białkowe [ 22 ]. Nazwy rekombinowanych białek rozpoczynają się od przedrostka rhu- [ 1 , 34 ].

3.5. Oligonukleotyd antysensowny

Grupa antysensownych oligonukleotydów zawiera kilka leków. Są to krótkie cząsteczki syntetyczne o długości 12–30 nukleotydów, których mechanizm działania polega na hamowaniu ekspresji genów w wyniku blokowania odpowiedniego macierzy RNA (mRNA) przez zewnętrzny komplementarny fragment RNA, który wiąże się wybiórczo z mRNA genu zainteresowanie, blokuje je iw efekcie zapobiega wytwarzaniu odpowiedniego białka [ 35 ]. Leki te są wskazane w wybranych chorobach neurodegeneracyjnych [ 36 ], infekcjach wirusowych [ 37 ], nowotworach [ 38 ] i rodzinnej hipercholesterolemii [ 39 ].