Encyclopedia
Please note this is a comparison between Version 2 by Ekaterina Mikhalitskaya and Version 1 by Ekaterina Mikhalitskaya.
ДепрессивныеDepressive disorders расстройства представляют собой гетерогенную группу заболеваний. Этиология, точные патофизиологические механизмы, ответ на лечение и исход депрессивных расстройств до сих пор плохо изучены. Цитокиновая гипотеза депрессии предполагает, что провоспалительные цитокины, действующие как нейромодуляторы, являются ключевым фактором, опосредующим поведенческие, нейроэндокринные и нейрохимические изменения при этом заболеванииare a heterogeneous group of diseases. The etiology, precise pathophysiological mechanisms, response to treatment, and outcome of depressive disorders are still poorly understood. The cytokine hypothesis of depression proposes that pro-inflammatory cytokines acting as neuromodulators are a key factor mediating behavioral, neuroendocrine, and neurochemical changes in this disease.
- cytokines
- SNP
- depressive disorder
- mental disorders
- neuroinflammation
- polymorphisms
1. Введение Introduction
ПсихическиеMental disorders расстройства считаются мультифакторными заболеваниями. Они проявляются клинически значимыми нарушениями когнитивных функций, регуляции эмоций и поведения и могут варьироваться от легких до тяжелыхare considered multifactorial diseases. They manifest as clinically significant impairments in cognition, emotion regulation, and behavior and can range from mild to sever [ 1] .]. Serious mental illnesses or severe mental illnesses limit one or more major life activities, interfere with quality of life, and can lead to disability. Mental disorders involve general neurobiological processes, such as disruption of the nervous tissue and the blood-brain barrier, autoimmune processes, and neurodegenerative processes. Glial and neuronal changes, metabolic changes in cellular processes, and molecular mechanisms lead to impaired expression of neurospecific proteins. The mechanism of immune response is manifested in changes in levels of hormones and neuromodulators, disruption of psychoendocrine processes, and neurotransmitter systems. Studies of the pathophysiology of severe mental disorders have traditionally emphasized dysregulation of the glutamatergic and monoaminergic systems. However, the mechanisms that cause these neurotransmitter abnormalities are still not clear. Accumulating evidence suggests the interaction of neuroinflammation with the serotonergic, dopaminergic, and glutamatergic systems and the pathogenic role of neuroinflammation in mental disorders [2,3,4,5].
Neuroinflammation includes changes in microglia, astrocytes, cytokines, and chemokines in the central nervous system. There are over 300 cytokines, including chemokines, interleukins, interferons, and growth factors, which play an important role in regulating immune and inflammatory responses [6]. Inflammation plays a role in psychiatric disorders such as bipolar disorder (BD) [7], major depressive disorder (MDD) [8], substance use disorder [9], schizophrenia (SCZ) [10,11,12] and post-traumatic stress disorder [13]. Emerging research suggests that genetic vulnerability could be involved in immune activation in psychiatric disorders [14,15].
The results of bidirectional Mendelian randomization analysis of genome-wide association studies (GWAS) indicate the causative relationship between inflammatory regulators and the risk of mental disorders including MDD, SCZ, and BD [16]. However, the most replicated and relevant genetic variants of cytokines include polymorphisms in the IL1B, IL6, and IL10 genes [17,18]. Many studies have revealed dysregulation of the concentration of genetically associated cytokines in the blood of patients with MDD [19,20,21], BD [22], and SCZ [23,24]. There is evidence that genetic polymorphisms affect the expression of pro-inflammatory cytokine genes [25]. Dysregulation of cytokine gene expression has been identified in mental disorders [26]. Nevertheless, the results of studies of the associations of cytokine gene variants with severe mental disorders are heterogeneous and require systematization.
2. Depression Is Associated with Polymorphic Variants of Cytokines Genes
Identifying a common genetic substrate for depression and immune activation will help unravel the link between neuroinflammation and depression. This section describes the association of inflammatory cytokine genes with depression, and polymorphisms that increase or decrease this association. Current research indicates that individual polymorphisms play a role in susceptibility to depression and outcome.
Gene polymorphisms encoding cytokines and their receptors can influence their functional activity. Available data on the genetic association of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in cytokines and their receptor genes with depression is presented in Table 1.
Table 1. Association of cytokine and their receptor gene polymorphisms with depressive disorders.
| Research | Analyzed Polymorphisms | Sample | Results |
|---|---|---|---|
| Kim et al. (2017) [29] | TNFA: rs1799724 (−850C/T; −308G/A); IL1B: rs16944 (−511C/T), +3953C/T |
286 patients with PSD | −511C/T polymorphism was associated with primary depression and PSD at 2 weeks; higher TNF-α levels were associated with PSD at 2 weeks in in patients carried −850T allele. |
| Tartter et al. (2015) [30] | IL6: rs1800795 (−174G/C); IL1B: rs16944 (−511C/T); TNF: rs1800629 (−308G/A) |
444 young adults whose exposure to chronic stress in the past 6 months; Australian cohort | Patients with the −174G allele had fewer depressive symptoms after interpersonal stress compared with CC homozygotes with equal exposure to interpersonal stress. The −511C allele in IL1B was associated with more severe depression after chronic interpersonal stress compared with TT homozygotes. |
| Lezheiko et al. (2018) [31] | IL1B: rs16944 (−511T/C); TNFA: rs1800629 (−308A/G) |
139 patients with depression vs. 530 HS; Russian cohort | The −511T/C and −308A/G polymorphisms were associated with depression; CC genotype and GG genotype are the risk factors of depression. |
| McQuaid et al. (2019) [32] | IL1B: rs16944; IL6: rs1800795; TNFA: rs1800629 |
475 university students | Depressive symptoms were higher among individuals who experienced childhood adversity with the GG genotype of the IL1B rs16944. |
| Kovacs et al. (2016) [33] | IL1B: rs16944, rs1143643 | 1053 persons; Hungarian cohort | The rs16944*A allele was associated with childhood adversity increasing anxiety and depressive symptoms. The A allele of rs1143643 demonstrated protective effect against depressive symptoms after recent life stress. |
| Bialek et al. (2020) [18] | IL1B: rs1143623 (−1560G/C), rs1143627 (−118C/T); IL1A: rs17561 (c.340G/T); TNFA: rs1799964 (−1211T/C), rs1800629 (−488G/A) |
270 patients with depression vs. 231 HS; Polish cohort | It was shown an association between the T allele and the TT genotype of rs1799964 TNFA and low effectiveness of pharmacotherapy; the C allele and CT genotype were associated with good response to therapy. Carryer of GC and CC genotypes of rs1143623 IL1B showed varying levels of disease severity ccording to the HDRS. The combined genotypes of rs1143627–rs17561, rs1143627–rs1799964 and rs1143623–rs1799964, decreased the risk of depression occurrence, rs1143627–rs1800629 increased the risk. |
| Kang et al. (2017) [34] | IL1B: rs16944 (−511C/T), +3953C/T | 969 patients at 2 weeks after ACS, 711—at 1 year later | Depression during the acute ACS was associated with the −511T allele and the IL-1β levels. There was no association with depression in chronic ACS. There was no association with depression in the acute or chronic phase and the +3953C/T genotype. |
| Draganov et al. (2019) [35] | 41 SNPs in IL1B, IL2, IL6, IL6R, IL10, IL18, TNFA, IFNG | 153 patients with MDD | Polymorphic variant rs1143643 of IL1B was associated with MSM scores. Allelic distribution of rs57569414 IL6R demonstrates a trend to significance with MSM scores. Combinations of alleles of IL1B and IL10 were associated with response to treatment. |
| Kim et al. (2013) [36] | TNFA: rs1800629 (−308G/A); IL10: rs1800896 (−1082A/G); IFNG: rs2430561 (+874T/A) |
301 patients with MDD (204 attempted suicide, 97 not attempted suicide); Korean cohort | Among patients with MDD the TNFA −308GG genotype was associated with an increased risk of suicide; IL10-1082A/G were not associated with that risk. |
| Tsai et al. (2023) [37] | GWAS involving 684,616 SNPs | 65 patients with TRD; Chinese cohort | Two SNPs (rs2540315 and rs75746675) in IL1R1 were associated with a rapid (within 240 min) antidepressant effect of ketamine infusion in patients with TRD. |
| Kim et al. (2013) [38] | TNFA: rs1799724 (−850C/T); IL1B: rs16944 (−511C/T), +3953C/T; IL6: rs1800795 (−174G/C); IL8: −251T/A; IL4: +33T/C; IL10: rs1800896 (−1082A/G) |
309 women with breast cancer at one week after surgery, 244 (79%)—at one year later. | IL1B-511TT was associated with depression at one week after surgery with breast cancer and persistent depression at one year follow-up. |
| Luckhoff et al. (2016) [39] | TNFA: rs1800629 (−308G/A) | 94 patients with MDD vs. 97 HS; South African cohort | The rs1800629*A-allele in TNFA was associated with early-onset of MDD. |
| Lu et al. (2023) [40] | IL6: rs1800795; rs1800796 | 114 patients with depression vs. 110 HS; Han Chinese cohort | The CC genotype and the C allele of rs1800796 were associated with depression. |
| Golimbet et al. (2017) [41] | IL4: −589C/T; IL6: rs1800795 (−174G/C); TNFA: rs1800629 (−308G/A); CRP: −717A/G |
78 male CHD patients with depression; 91—without depression; 127 HS; Russian cohort | IL6-174GThe /C был связан с депрессией ,IL6-174G/C сопутствующейwas ИБС. IL4-589C /T был связан с ИБСassociated with depression comorbid to CHD. The . НетIL4-589C/T was associated with CHD. No association связиbetween междуthe TNFA -308G/A иand the CRP -717A/G с депрессией при ИБСwith depression in CHD. |
| КовачKovacs и дрet al. (2016) [ 42 ] | ИЛIL6 : rs1800795 | 1053 волонтераvolunteers; Венгерская когортаHungarian cohort | IL6The rs1800795 вместе с различными стрессорами увеличивает риск депрессии и оказывает большее влияние, измеряемое симптомами ZSDS .IL6 rs1800795 in common with various stressors increases the risk of depression and has a greater impact measured by the ZSDS symptoms. |
| ГалGal и др.et al (2023) [ 43 ] | ИЛIL6 : rs1800795 | БиобанкUK ВеликобританииBiobank, n = 277 501 |
The rs1800795 был связан с недавним стрессом, вызванным текущими депрессивными симптомами и пожизненной депрессиейwas associated with recent stress on current depressive symptoms and lifetime depression. |
| УдинаUdina и дрet al. (2013) [ 44 ] | ИЛIL6 : rs1800795 | 385 больныхpatients with хроническим гепатитом; Кавказская когортаchronic hepatitis; Caucasian cohort | The rs1800795 IL6 incrs1800795 увеличивает риск индуцированной IFN депрессии и тревоги. Это было связано с показателями утомляемости у пациентов с хроническим гепатитом С до леченияeases the risk of induced by IFN depression and anxiety. It was associated with fatigue rates in patients with chronic hepatitis C before treatment. |
| ЧжанZhang и дрet al. (2016) [ 45 ] | ИЛIL6 : 1800797 | 772 пациентаpatients с БДР противwith MDD vs. 759 HS; Когорта ханьских китайцевHan Chinese cohort | СвязьAssociation междуbetween rs1800797 и риском БДР and the risk of MDD. |
| МацюкевичMaciukiewicz и дрet al. (2015) [ 46 ] | ДвадцатьTwenty SNP вs in IL1B , IL2 , IL6 , TSPO иand BDNF | ПациентыMDD с БДР, получавшие дулоксетинpatients treated with duloxetine (n = 215) или плацебоor placebo (n = 235) | АссоциацияAssociation IL6 (-−63G/A, rs2066992; +1984T/G, rs10242595) с ответом на терапию дулоксетином у пациентов с БДРwith response to duloxetine therapy in MDD patients. IL6 rs2066992 иand rs10242595 были связаны с реакцией на дулоксетин.were associated with duloxetine response. The rs2066992 был связан с реакцией на плацебоwas associated with placebo response. |
| ХандакерKhandaker и дрat al. (2018) [ 47 ] | IL6R: rs2228145 (Asp358Ala) | 9912 невыбранныхunselected участников из когорты рождения participants from the ALSPAC birth cohort | Asp358Ala былwas associated with связан со сниженным риском тяжелой депрессии и/или психозаa reduced risk of severe depression and/or psychosis. Asp358Ala не был связан с общей оценкой депрессии и с факторами риска, связанными с воспалением, депрессией или психозомwas not associated with total depression score and with the risk factors related with inflammation, depression or psychosis. |
| ДаннDunn и дрet al. (2013) [ 48 ] | 104 SNPs и гаплотипа в 15 генах цитокиновand haplotypes in 15 cytokine genes | 167 онкологическихoncology больных с раком предстательной железы, молочной железы, легких или головного мозга и 85 их ФКpatients with prostate, breast, lung, or brain cancer and 85 of their FCs | ВыявленыSignificant associations of cytokine gene значимые ассоциации вариантов генов цитокинов с траекториями депрессивных симптомов у онкологических больных и их ФК. Две из этих ассоциаций были связаны с генами с противовоспалительными функциями variants with trajectories of depressive symptoms in cancer patients and their FC have been identified. Two of these associations were in genes with anti-inflammatory functions ( IL1R2 , IL10 ), а одна — с геном с провоспалительными функциямиand one was with a gene with proinflammatory functions ( TNFA ). |
| ДунDoong и дрet al. (2015) [ 49 ] | 82 SNPs в 15 генах цитокиновin 15 genes of cytokine | 398 больныхbreast раком молочной железыcancer patients | ЗначимыеSignificant ассоциации междуassociations between IL6 rs2069845, IL13 rs1295686, иand TNFA rs18800610 сwith a symptom кластером симптомов боли, нарушения сна, усталости и депрессииcluster of pain, sleep disturbance, fatigue and depression. |
| СантосSantos и дрet al. (2016) [ 50 ] | IL18: rs1946518 (-607A/C), rs187238 (-137C/G) | 80 пациентовMDD с БДР; когорта португальцевpatients; Portuguese cohort | IL18-607A -607A/C иand IL18-137C -137C/G былиwere associated with the связаны с эффектом терапии БА. Пациенты, несущие генотипы CA или AA effect of the AD therapy. Patients carrying CA or AA genotypes of -607A/C, и пациенты, несущие генотипы GC или CC and patients carrying GC or CC genotypes of -137C/G, были значительно более склонны к рецидивам после терапии и имели значительно более короткое время до рецидива were significantly more prone to relapse after therapy and present a significantly lower time to relapse. |
| СандовалSandoval-Каррильо и дрCarrillo et al. (2018) [ 51 ] | TNFA: rs1799724 (-857C/T), rs1800629 (-308G/A), rs361525 (-238G/A) | 153 беременныхpregnant женщины с депрессией противwomen with depression vs. 177 HS | ГенотипThe -−857CT повышал риск депрессии. Генотип -genotype increased the risk for depression. The −238GA снижает риск. Нет связи между полиморфизмом -genotype reduced the risk. No association between the −308G/A и риском депрессии. Гаплотипpolymorphism and depression risk. The C857-G308-A238 был связан со снижением риска депрессииhaplotype was associated with a decrease of depression risk. |
| СаадSaad и дрet al. (2014) [ 52 ] | 82 SNPs в 15 генах цитокиновin 15 cytokine genes | 155 пациентовpatients с резильентными и 180 пациентов с субсиндромальными депрессивными классами симптомовwith resilient and 180 patients with subsyndromal depressive symptom classes | УIn пациентов с раком молочной железы изменение трех генов цитокиновpatients with breast cancer variation in three cytokine genes IFNGR1 rs937626, IL6 rs2069840, TNFA rs1799964, предсказывает принадлежность к субсиндромальному классу по сравнению с устойчивым, а также возраст и функциональное состояниеpredicted membership in the Subsyndromal versus the Resilient class as well as age and functional status. |
| БиалекBialek и дрet al. (2020) [ 53 ] | TGFB1 : rs1800469 (g.41354391A/G); IRF : rs2070729 (g.132484229C/A); PTGS2 : rs5275 (186643058A/G); PTGS2 : rs4648308 (g.186640617C/T); TGF-α : rs2166975 (g.70677994G/A); ИКБКБ IKBKB: rs5029748 (гg.42140549Г/ТG/T). |
80 пациентовpatients с депрессией противwith depression vs. 180 HS | ГенотипThe AG genotype of rs2166975 TGFA былwas associated with связан с повышенным риском депрессии, генотип GG снижал риск. Генотип AG и аллель G an increased risk of depression, the GG genotype reduced the risk. The AG genotype and G allele of the rs2166975 TGFA was ассоциированы с повышенным риском развития депрессии у мужчин. Генотипassociated with increased risk of depression development in men. Genotype rs1800469*AA of TGFB1 was associated with ассоциировался с более ранним возрастом дебюта заболевания, генотип GG увеличивал тяжесть депрессивного эпизодаearlier age of onset of the disease, GG genotype increased severity of the depressive episode. |
| МихайловаMihailova и дрet al. (2016) [ 54 ] | TNFA , TGFB , IL10 , IL6 , IFNG | 80 пациентовpatients с депрессией противwith depression vs. 50 HS; Болгарская когортаBulgarian cohort | ГенотипThe TGFB + 869TT genotype (rs1800470) преобладал у больных по сравнению с HS. Комбинированный генотип TT-GC prevailed in patients compared with HS. The TT-GC combined genotype (+869T/C, +915G/C) ассоциировался с рецидивом заболеванияwas associated with disease recurrence. |
Сокращения: ПСД: постинсультная депрессия; HS: здоровые субъекты; HDRS: Шкала оценки депрессии Гамильтона; ОКС: острый коронарный синдром; БДР: большое депрессивное расстройство; МСМ: метод стадирования Мосдли; SNP: однонуклеотидный полиморфизм; GWAS: полногеномное ассоциативное исследование; TRD: резистентная к лечению депрессия; ИБС: ишемическая болезнь сердца; ZSDS: Шкала самооценки депрессии Цунга; FC: Семейные опекуны; АД: антидепрессантная терапия.Abbreviations: PSD: post-stroke depression; HS: healthy subjects; HDRS: Hamilton Depression Rating Scale; ACS: acute coronary syndrome; MDD: major depressive disorder; MSM: Mausdley Staging Method; SNP: single nucleotide polymorphism; GWAS: genome-wide association study; TRD: treatment-resistant depression; CHD: coronary heart disease; ZSDS: Zung Self-rating Depression Scale; FCs: Family Caregivers; AD: antidepressant therapy.
ГенThe IL1B являетсяgene is the most extensively examined наиболее широко изучаемым в области психиатрии среди полиморфизмов генов цитокинов. Генетические полиморфизмы в генеin the field of psychiatry among the cytokine gene polymorphisms. Genetic polymorphisms in the IL1B хорошоgene have been well изучены при депрессииstudied in depression. IL-1β вовлечен в патофизиологию большой депрессии. Недавние исследования выявили участие гена has been implicated in the pathophysiology of major depression. Recent studies have identified the involvement of the IL1B gene в депрессииin depression [ 29 , 34 ]. Среди полиморфизмов гена Among polymorphisms in the IL1B большеgene, more attention is given внимания уделяется -to the −511C/T (rs16944). Аллель -511C вThe −511C allele in IL1B былwas связан с болееassociated with higher высокой экспрессией ILB expression [ 30 ] и более высокими уровнями IL-1β. Полиморфизм -and higher IL-1β levels. The −511C/T был связан с депрессиейpolymorphism was associated with a depression [ 31]., 34 ]. Вариантом риска депрессии был генотип СС The risk variant for depression was the CC genotype ( рp = 0,.001, ОШ = 1,9 ДИ 1,3–2,OR = 1.9 CI 1.3–2.7) [ 31 ]. Существует много исследований, посвященных изучению вкладаThere is much research dedicated to studying the contribution of IL1B -511C/T в патогенез депрессивных расстройств. Так, было показано, что полиморфизм -in the pathogenesis of depression disorders. Thus, it was shown that −511C/T ассоциирован с первичной депрессией и постинсультной депрессией (ПСД) через 2 неделиpolymorphism is associated with primary depression and post-stroke depression (PSD) at 2 weeks [ 29 ], с траекторией депрессии после острого коронарного синдромаwith depression trajectory after acute coronary syndrome [ 34 ]. Аллель -511C также был связан с более тяжелой депрессией после хронического межличностного стрессаThe −511C allele was also associated with more severe depression following chronic interpersonal stress exposure [ 30 ], а аллель T был связан с положительной историей большой депрессииand the T allele was associated with a positive history of major depression [ 55] .]. Показано,It was shown that depression in что депрессия при остром коронарном синдроме достоверно связана с уровнемacute coronary syndrome was significantly associated with the level of IL-1β и аллеля -511Tand −511T allele [ 34 ]. В другом исследовании сообщалось, что генотип -Another study reported that the −511T/T был связан как с депрессией через неделю после операции по поводу рака молочной железы, так и с устойчивой депрессией в течение одного года наблюдения genotype was associated with both depression one week after surgery for breast cancer and persistent depression at one year of follow-up [ 38 ].
ВIn a study исследованииby McQuaid et al. (2019) [ 32], it was shown ] было показано, что выраженность депрессивных симптомов выше у лиц с генотипом GG полиморфизма генаthat the severity of depressive symptoms was higher in individuals with the GG genotype of the IL1B rs16944 gene polymorphism. Эти результаты согласуются с более ранними сообщениями о том, что носители генотипа GG имеют более выраженные симптомы депрессииThese results are consistent with earlier reports that carriers of the GG genotype have a greater severity of depressive symptoms [ 30 ]. The rs16944 IL1B былwas связан с жестоким обращением в детстве как предиктор показателей депрессии. В частности, после жестокого обращения в детстве у мужчин, несущих associated with childhood abuse as a predictor of depression scores. In particular, after childhood abuse, men carrying the rs16944*GG IL1B,of IL1B showed проявлялисьparticularly особенноsevere тяжелые симптомы депрессииsymptoms of depression [ 32] .]. In Таким образом, уровеньthis way, the level of IL-1β и генотип -and the −511C/T, по отдельности или вместе, могут быть биомаркерами депрессивного расстройства. Целенаправленные вмешательства для людей с более высоким уровнем genotype, alone or together, may be biomarkers of depressive disorder. Targeted interventions for people with higher levels of IL-1β и аллеляand the IL1B -511T могут снизить риск депрессивного расстройстваallele may reduce the risk of depressive disorder [ 34 ].
IL1B rs1143643 былwas в значительной степени связан с баллами по методу стадирования significantly associated with Mausdley для определения ответа на лечение при БДРStaging Method scores to determine treatment response in MDD [ 35 ]. В другом исследовании пациентов с депрессией в сочетании с детской травмой In another study of depressive patients combined with childhood trauma, rs1143643 не усиливал симптомы депрессии. Однако минорный аллель А показал защитный эффект против депрессивных симптомов после недавнего стрессаdid not increase depressive symptoms. However, the minor A allele showed a protective effect against depressive symptoms after recent life stress [ 33 ]. Пациенты с генотипами GC и CC Patients with GC and CC genotypes of rs1143623 ( IL1B -1560G/C) демонстрировали различные уровни тяжести заболевания по шкале оценки депрессии Гамильтона C) demonstrated different levels of disease severity as evaluated by the Hamilton Depression Rating Scale [ 18 ]. ДляFor the +3953C/T полиморфизмаpolymorphism of IL1B, не было обнаружено ассоциаций с депрессией ни в острой, ни в хронической фазахno associations were found with depression in either the acute or chronic phases [ 34 ].
РезультатыThe results of the GWAS, опубликованные в этом году, позволяют предположить, что специфические SNP, в том числе published this year, suggest that specific SNPs, including rs2540315 иand rs75746675 в гене рецептора in the IL-1 receptor gene IL1R1, , были связаны с быстрым (в течение 240 мин) антидепрессивным эффектом инфузии кетамина у пациентов с резистентной к терапии депрессией. were associated with a rapid (within 240 min) antidepressant effect of ketamine infusion in patients with treatment-resistant depression [ 37 ]. Важным ограничением исследования является небольшое количество обследованных (65 пациентов с терапевтически резистентной депрессией, разделенных на 3 группы An important limitation of the study is the small number of people examined (65 patients with treatment-resistant depression divided into 3 groups).
ИнтерлейкинInterleukin-6 (ИЛ-6) является мощным биомаркером депрессии, так как его повышенный уровень в плазме у пациентов с клинической депрессией был подтвержден рядом исследованийIL-6) is a potent biomarker for depression, as its elevated plasma levels in patients with clinical depression have been confirmed by a range of studies [ 19 , 42 , 45 ]. Генетически предсказуемый ИЛ-6 был связан с большой депрессией в многовариантном менделевском рандомизированном исследовании (ОШ = 1,Genetically-predicted IL-6 was associated with major depression in a multivariable mendelian randomization study (OR = 1.08; 95% ДИ, 1,03–1,C.I., 1.03–1.12) [ 56 ]. Было показано, что уровниIt has been shown that IL-6 коррелируют с полиморфизмомlevels are correlated with the IL6-634C -634C/G polymorphism (rs1800796), а полиморфизм G-C в положении -174 промоторной областиand a G to C polymorphism at the −174 position of the IL6 ,promoter по-видимому, влияет на транскрипциюregion appears to affect IL6 [ transcription [27 , 42] .]. ГенотипThe -−572CC и аллель C были в значительной степени связаны с депрессией в популяции ханьцевgenotype and C allele were significantly associated with depression in the Han Chinese population [ 40 ].
ТакжеIt is also сообщается, что полиморфизм -reported that the −174G/C polymorphism IL6 приin interaction with various stress взаимодействии с различными факторами стресса увеличивает риск депрессии и оказывает большее влияние на симптомы, измеряемые по Шкале самооценки депрессии Цунгаfactors increases the risk of depression and has a greater impact on symptoms measured by the Zung Self-rating Depression Scale [ 42 ]. Удина и дрUdina et al. (2013) обнаружили, что носительство СС генотипаfound that carrying the CC genotype of rs1800795 IL6 связаноis с менее тяжелой депрессией и тревогой, индуцированной IFN-α associated with less severe IFN-α-induced depression and anxiety [ 44 ]. Российские исследователи сообщают, что полиморфизм -Russian researchers report that −174G/C был связан с депрессией, сопутствующей ишемической болезни сердца. Частота аллеля G в этой группе была выше по сравнению с контролем polymorphism was associated with depression comorbid to coronary heart disease. The frequency of the allele G in this group was higher compared with controls [ 41 ]. Полиморфный вариантThe polymorphic variant rs1800795 ( IL6-174G/C) связанаis associated with с недавним стрессом на фоне текущих депрессивных симптомов и ассоциирована с пожизненной депрессией на номинальном уровне значимостиrecent stress on current depressive symptoms and is associated with lifetime depression at a nominal significance level [ 41 ].
ПолиморфныйThe polymorphic вариантvariant rs2228145 (Asp358Ala) гена рецептораof the IL-6 receptor gene ( IL6R) ) был связан со сниженным риском тяжелой депрессии и/или психоза; скорректированное 95% отношение шансов для пациентов с генотипом СС по сравнению с генотипом АА составило 0,38 (ДИ 0,15–0,94). Этот же полиморфный вариант был связан с повышенным уровнемwas associated with a reduced risk of severe depression and/or psychosis; the adjusted 95% odds ratio for patients with the CC genotype compared with the AA genotype was 0.38 (CI 0.15–0.94). This same polymorphic variant was associated with elevated serum IL-6 в сыворотке levels (P = 5,.5 × 10-22−22) ) [ 47 ].
НесколькоSeveral исследований предполагают, чтоstudies suggest that IL-8 обладает нейропротекторными функциямиhas neuroprotective functions [ 57 ]. В то же время исследованиеAt the same time, an investigation of IL8-251T -251T/A уin больных раком молочной железы не выявило связи между аллелями и депрессиейbreast cancer patients found no association between the alleles and depression [ 38 ]. Кроме того, не было обнаружено связи междуFurthermore, no association was found between IL8-251T -251T/A иand depression in депрессией в исследовании 732 пожилых корейцевa study of 732 elderly Koreans [ 58 ]. При исследовании симптома рака легкого у пациентов сIn the examination of a symptom in lung cancer, patients with IL8-251TT-251TT were чащеmore наблюдалась тяжелая депрессия, но они были менее чувствительны к боли или усталостиlikely to experience severe depression but less susceptible to pain or fatigue [ 59 ].
ГенетическиеGenetic studies of исследования противовоспалительного цитокинаthe anti-inflammatory cytokine IL-10 показали, что носительство генотипов GA и GG have shown that carrying genotypes GA and GG of rs1554286 IL10 is является предиктором тревожностиa predictor of anxiety (HR 1,.85, p = 0,.019) у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии в Китае, что может помочь выявить пациентов. с высоким риском психологических проблем in early-stage breast cancer patients in China, which could help identify patients at high risk for psychological problems [ 60 ]. Обследование 167 онкологических больных показало, что редкий генотип ААAn investigation of 167 oncology patients showed that the rare AA genotype of rs1518111 ассоциирован с субсиндромальной депрессиейwas associated with subsyndromal depression [ 48 ].
ИсследованиеA study of 398 пациентов с раком молочной железы до операции показало, чтоbreast cancer patients prior to surgery showed that the rs1295686*A of IL13 былwas associated with связан с кластером симптомов боли, усталости, нарушения сна и депрессииa symptom cluster of pain, fatigue, sleep disturbance, and depression [ 49 ].
IL-18 экспрессируетсяis expressed в головном мозге, его уровень повышен у пациентов с депрессиейin the brain, and it is increased in patients with depression [ 50 , 61 ] и влияет на связанную со стрессом восприимчивость к настроению и симптомам тревоги путем изменения реактивности миндалевидного тела and influences stress-related susceptibility to mood and anxiety symptoms by changing amygdala reactivity [ 62 ]. Сообщалось, что полиморфизмыReported that polymorphisms IL18-607A -607A/C иand IL18-137C -137C/G былиwere associated with связаны с эффектами терапии антидепрессантамиthe effects of antidepressant therapy [ 50 ]. Таким образом, пациенты, несущие генотипы CA или AA -Thus, patients carrying CA or AA genotypes of −607A/C, и пациенты, несущие генотипы GC или CC - and patients carrying GC or CC genotypes of −137C/G, были значительно более склонны к рецидивам после терапии и имели значительно более короткое время до рецидива were significantly more prone to relapse after therapy and presented a significantly lower time to relapse [5050]. ]Recent .research Недавнееon исследование IL18полиморфизмов polymorphisms (rs187238, rs1946518 иand rs1946519) не обнаружил различий между депрессивными пациентами и здоровым контролемhas not found differences between depressive patients and healthy controls [ 61 ].
ДанныеMeta-analysis data showed метаанализа показали, что уровень фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) повышался при БДРthat the level of tumor necrosis factor-α (TNF-α) increased in MDD [ 63 ]. Повышенные уровниIncreased levels of TNF-α могут быть обусловлены наличием ряда специфических полиморфных вариантов may be conditioned by the presence of a range of specific polymorphic variants [ 64 ]. Более высокие уровни Higher TNF-α были связаны с постинсультной депрессией через 2 недели в присутствии аллеля -850T levels were associated with post-stroke depression at 2 weeks in the presence of the −850T allele [ 29 ]. Другое исследование показало, что генотипAnother study showed that the TNFA -857CT был связан с увеличением риска пренатальной депрессии у мексиканской популяции метисов, а генотип -238GA снижал этот рискgenotype was associated with increasing the risk for prenatal depression in a Mexican mestizo population, and the −238GA genotype reduced the risk [ 51 ]. Гомозиготные по редкому аллелюHomozygous for the rare allele in rs1799964 TNFA относилисьbelonged to к субсиндромальным депрессивным симптомам у больных раком молочной железыthe subsyndromal depressive symptoms in patients with breast cancer [ 52].]. A GWAS показал, что среди 57 генов иshowed that among 57 genes and 92 SNP, идентифицированных у пациентов с БДР, толькоs identified in MDD patients, only rs769178 TNFA былwas связан с депрессией, и он оставался значимым после поправки на множественное тестированиеrelated to depression, and it remained significant after correcting for multiple testing [ 14 ].
ВA number of ряде исследований сообщается, что полиморфизмstudies have reported that the TNFA -308G/A polymorphism (rs1800629) связан с депрессиейis associated with depression [ 31] ] и является фактором риска суицидальных попыток при БДРand is a risk factor for suicide attempts in MDD [ 36 ]. Установлено, что генотип ТТ и аллель ТIt was found that the TT genotype and the T allele of rs1799964 (-−1031T/C) ассоциированы с низкой эффективностью фармакотерапии, а генотип СТ и аллель С — с положительными ответами на лечение депрессивного расстройства were associated with low effectiveness of pharmacotherapy, and the CT genotype and C allele were associated with positive responses to the treatment of depressive disorder [1818]. The opposite data ]of .the Противоположные данные метаанализа показали отсутствие ассоциации аллелей или генотиповmetaanalysis showed that there was no association of the TNFA -308G/A с постинсультной, поздней, материнской или большой депрессиейalleles or genotypes with poststroke, late-life, maternal, or major depression [ 65] .]. ДругоеAnother недавнее исследование, включавшее 83 польских пациента, не обнаружило статистически значимой связи между частотой генотипа/аллеляrecent study, including 83 Polish patients, found no statistically significant association between the genotype/allele frequency of TNFA -308G/A иand TNFA -1031T/C и депрессиейand depression [ 64 ].
ГенотипThe AG genotype of the rs2166975 TGFA былwas associated with связан с повышенным риском развития депрессии, тогда как генотип GG an increased risk of depression development, while the GG genotype of the rs2166975 TGFA снижалreduced the риск. Этот генотип повышал риск БДР только у мужчинrisk. That genotype increased the risk of MDD only in the male population [ 53 ].
ПолиморфизмThe TGFB + 869T/C предсказываетpolymorphism predicts низкую активность экспрессииlow activity of TGF-β. Исследование в болгарской популяции выявило достоверное преобладание генотипа ТТ полиморфизма expression. The study in the Bulgarian population revealed a significant prevalence of the TT genotype of the +869T/C у больных депрессией (41,3%) по сравнению со здоровыми людьми (21,polymorphism in patients with depression (41.3%) compared with healthy subjects (21.2%) (рp = 0,05, ОШ=2,62 ) .05, OR = 2.62). КромеIn того, сочетание генотиповaddition, the combination of TT-GC genotypes (+869T/C, +915G/C) в гене отрицательно ассоциировано с рецидивом заболевания in the gene is negatively associated with disease recurrence of depression [ 54 ]. Генотип AA Genotype AA of rs1800469 TGFB ассоциировалсяwas с более ранним возрастом начала депрессии, тогда как генотип GG увеличивал тяжесть депрессивного эпизодаassociated with an earlier age of depression onset, while GG genotype increased the severity of the depressive episode [ 53 ]. Одно исследование показало связь между редким аллелем А One study showed an association between the rare A allele of rs2229094 TNFAи and субсиндромальная депрессияsubsyndromal depression [ 48 ].
ТакимThus, literature образом, данные литературы показывают, что депрессия связана с полиморфными вариантами генов цитокинов. Эти ассоциации также включают тяжесть депрессивного расстройства или реакцию на терапию. Это дополняет и расширяет данные об иммунной дисфункции при этом заболевании. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить точное влияние этих полиморфизмов и найти потенциальные предрасполагающие или защитные аллели, которые можно использовать в качестве биомаркеров риска депрессииdata show that depression is associated with polymorphic variants of cytokines genes. These associations also include the severity of the depressive disorder or the response to therapy. This complements and expands the data on immune dysfunction in this disease. Further research is needed to determine the precise impact of these polymorphisms and to find potential predisposing or protective alleles that can be used as biomarkers for the risk of depression.
