Encyclopedia
Please note this is a comparison between Version 1 by Ekaterina Mikhalitskaya and Version 4 by Wendy Huang.
DepressiveДепрессивные disorders are a heterogeneous group of diseases. The etiology, precise pathophysiological mechanisms, response to treatment, and outcome of depressive disorders are still poorly understood. The cytokine hypothesis of depression proposes that pro-inflammatory cytokines acting as neuromodulators are a key factor mediating behavioral, neuroendocrine, and neurochemical changes in this diseaseрасстройства представляют собой гетерогенную группу заболеваний. Этиология, точные патофизиологические механизмы, ответ на лечение и исход депрессивных расстройств до сих пор плохо изучены. Цитокиновая гипотеза депрессии предполагает, что провоспалительные цитокины, действующие как нейромодуляторы, являются ключевым фактором, опосредующим поведенческие, нейроэндокринные и нейрохимические изменения при этом заболевании.
- cytokines
- SNP
- depressive disorder
- mental disorders
- neuroinflammation
- polymorphisms
1. Introduction Введение
MentalПсихические disorders are considered multifactorial diseases. They manifest as clinically significant impairments in cognition, emotion regulation, and behavior and can range from mild to severрасстройства считаются мультифакторными заболеваниями. Они проявляются клинически значимыми нарушениями когнитивных функций, регуляции эмоций и поведения и могут варьироваться от легких до тяжелых [ [1]1] .]. Serious mental illnesses or severe mental illnesses limit one or more major life activities, interfere with quality of life, and can lead to disability. Mental disorders involve general neurobiological processes, such as disruption of the nervous tissue and the blood-brain barrier, autoimmune processes, and neurodegenerative processes. Glial and neuronal changes, metabolic changes in cellular processes, and molecular mechanisms lead to impaired expression of neurospecific proteins. The mechanism of immune response is manifested in changes in levels of hormones and neuromodulators, disruption of psychoendocrine processes, and neurotransmitter systems. Studies of the pathophysiology of severe mental disorders have traditionally emphasized dysregulation of the glutamatergic and monoaminergic systems. However, the mechanisms that cause these neurotransmitter abnormalities are still not clear. Accumulating evidence suggests the interaction of neuroinflammation with the serotonergic, dopaminergic, and glutamatergic systems and the pathogenic role of neuroinflammation in mental disorders [2][3][4][5][2,3,4,5].
Neuroinflammation includes changes in microglia, astrocytes, cytokines, and chemokines in the central nervous system. There are over 300 cytokines, including chemokines, interleukins, interferons, and growth factors, which play an important role in regulating immune and inflammatory responses [6]. Inflammation plays a role in psychiatric disorders such as bipolar disorder (BD) [7], major depressive disorder (MDD) [8], substance use disorder [9], schizophrenia (SCZ) [10][11][12][10,11,12] and post-traumatic stress disorder [13]. Emerging research suggests that genetic vulnerability could be involved in immune activation in psychiatric disorders [14][15][14,15].
The results of bidirectional Mendelian randomization analysis of genome-wide association studies (GWAS) indicate the causative relationship between inflammatory regulators and the risk of mental disorders including MDD, SCZ, and BD [16]. However, the most replicated and relevant genetic variants of cytokines include polymorphisms in the IL1B, IL6, and IL10 genes [17][18][17,18]. Many studies have revealed dysregulation of the concentration of genetically associated cytokines in the blood of patients with MDD [19][20][21][19,20,21], BD [22], and SCZ [23][24][23,24]. There is evidence that genetic polymorphisms affect the expression of pro-inflammatory cytokine genes [25]. Dysregulation of cytokine gene expression has been identified in mental disorders [26]. Nevertheless, the results of studies of the associations of cytokine gene variants with severe mental disorders are heterogeneous and require systematization.
2. Depression Is Associated with Polymorphic Variants of Cytokines Genes
Identifying a common genetic substrate for depression and immune activation will help unravel the link between neuroinflammation and depression. This section describes the association of inflammatory cytokine genes with depression, and polymorphisms that increase or decrease this association. Current research indicates that individual polymorphisms play a role in susceptibility to depression and outcome.
Gene polymorphisms encoding cytokines and their receptors can influence their functional activity. Available data on the genetic association of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in cytokines and their receptor genes with depression is presented in Table 1.
Table 1.
Association of cytokine and their receptor gene polymorphisms with depressive disorders.
| Research | Analyzed Polymorphisms | Sample | Results |
|---|---|---|---|
| Kim et al. (2017) [27][29] | TNFA: rs1799724 (−850C/T; −308G/A); IL1B: rs16944 (−511C/T), +3953C/T |
286 patients with PSD | −511C/T polymorphism was associated with primary depression and PSD at 2 weeks; higher TNF-α levels were associated with PSD at 2 weeks in in patients carried −850T allele. |
| Tartter et al. (2015) [28][30] | IL6: rs1800795 (−174G/C); IL1B: rs16944 (−511C/T); TNF: rs1800629 (−308G/A) |
444 young adults whose exposure to chronic stress in the past 6 months; Australian cohort | Patients with the −174G allele had fewer depressive symptoms after interpersonal stress compared with CC homozygotes with equal exposure to interpersonal stress. The −511C allele in IL1B was associated with more severe depression after chronic interpersonal stress compared with TT homozygotes. |
| Lezheiko et al. (2018) [29][31] | IL1B: rs16944 (−511T/C); TNFA: rs1800629 (−308A/G) |
139 patients with depression vs. 530 HS; Russian cohort | The −511T/C and −308A/G polymorphisms were associated with depression; CC genotype and GG genotype are the risk factors of depression. |
| McQuaid et al. (2019) [30][32] | IL1B: rs16944; IL6: rs1800795; TNFA: rs1800629 |
475 university students | Depressive symptoms were higher among individuals who experienced childhood adversity with the GG genotype of the IL1B rs16944. |
| Kovacs et al. (2016) [31][33] | IL1B: rs16944, rs1143643 | 1053 persons; Hungarian cohort | The rs16944*A allele was associated with childhood adversity increasing anxiety and depressive symptoms. The A allele of rs1143643 demonstrated protective effect against depressive symptoms after recent life stress. |
| Bialek et al. (2020) [18] | IL1B: rs1143623 (−1560G/C), rs1143627 (−118C/T); IL1A: rs17561 (c.340G/T); TNFA: rs1799964 (−1211T/C), rs1800629 (−488G/A) |
270 patients with depression vs. 231 HS; Polish cohort | It was shown an association between the T allele and the TT genotype of rs1799964 TNFA and low effectiveness of pharmacotherapy; the C allele and CT genotype were associated with good response to therapy. Carryer of GC and CC genotypes of rs1143623 IL1B showed varying levels of disease severity ccording to the HDRS. The combined genotypes of rs1143627–rs17561, rs1143627–rs1799964 and rs1143623–rs1799964, decreased the risk of depression occurrence, rs1143627–rs1800629 increased the risk. |
| Kang et al. (2017) [32][34] | IL1B: rs16944 (−511C/T), +3953C/T | 969 patients at 2 weeks after ACS, 711—at 1 year later | Depression during the acute ACS was associated with the −511T allele and the IL-1β levels. There was no association with depression in chronic ACS. There was no association with depression in the acute or chronic phase and the +3953C/T genotype. |
| Draganov et al. (2019) [33][35] | 41 SNPs in IL1B, IL2, IL6, IL6R, IL10, IL18, TNFA, IFNG | 153 patients with MDD | Polymorphic variant rs1143643 of IL1B was associated with MSM scores. Allelic distribution of rs57569414 IL6R demonstrates a trend to significance with MSM scores. Combinations of alleles of IL1B and IL10 were associated with response to treatment. |
| Kim et al. (2013) [34][36] | TNFA: rs1800629 (−308G/A); IL10: rs1800896 (−1082A/G); IFNG: rs2430561 (+874T/A) |
301 patients with MDD (204 attempted suicide, 97 not attempted suicide); Korean cohort | Among patients with MDD the TNFA −308GG genotype was associated with an increased risk of suicide; IL10-1082A/G were not associated with that risk. |
| Tsai et al. (2023) [35][37] | GWAS involving 684,616 SNPs | 65 patients with TRD; Chinese cohort | Two SNPs (rs2540315 and rs75746675) in IL1R1 were associated with a rapid (within 240 min) antidepressant effect of ketamine infusion in patients with TRD. |
| Kim et al. (2013) [36][38] | TNFA: rs1799724 (−850C/T); IL1B: rs16944 (−511C/T), +3953C/T; IL6: rs1800795 (−174G/C); IL8: −251T/A; IL4: +33T/C; IL10: rs1800896 (−1082A/G) |
309 women with breast cancer at one week after surgery, 244 (79%)—at one year later. | IL1B-511TT was associated with depression at one week after surgery with breast cancer and persistent depression at one year follow-up. |
| Luckhoff et al. (2016) [37][39] | TNFA: rs1800629 (−308G/A) | 94 patients with MDD vs. 97 HS; South African cohort | The rs1800629*A-allele in TNFA was associated with early-onset of MDD. |
| Lu et al. (2023) [38][40] | IL6: rs1800795; rs1800796 | 114 patients with depression vs. 110 HS; Han Chinese cohort | The CC genotype and the C allele of rs1800796 were associated with depression. |
| Golimbet et al. (2017) [39][41] | IL4: −589C/T; IL6: rs1800795 (−174G/C); TNFA: rs1800629 (−308G/A); CRP: −717A/G |
78 male CHD patients with depression; 91—without depression; 127 HS; Russian cohort | TheIL6-174G /C был связан с депрессией IL6-174G/C, wasсопутствующей associated with depression comorbid to CHD. TheИБС. IL4-589C /T был связан с ИБС IL4-589C/T. Нет wasсвязи associatedмежду with CHD. No association between the TNFA -308G/A and theи CRP -717A/G with depression in CHDс депрессией при ИБС. |
| KovacsКовач et alи др. (2016) [40][ 42 ] | ILИЛ6 : rs1800795 | 1053 volunteersволонтера; Hungarian cohortВенгерская когорта | TheIL6 rs1800795 вместе с различными стрессорами увеличивает риск депрессии и оказывает большее влияние, измеряемое симптомами ZSDS IL6 rs1800795 in common with various stressors increases the risk of depression and has a greater impact measured by the ZSDS symptoms.. |
| GalГал et alи др. (2023) [41][ 43 ] | ILИЛ6 : rs1800795 | UKБиобанк BiobankВеликобритании, n = 277 501 |
The rs1800795 was associated with recent stress on current depressive symptoms and lifetime depressionбыл связан с недавним стрессом, вызванным текущими депрессивными симптомами и пожизненной депрессией. |
| UdinaУдина et alи др. (2013) [42][ 44 ] | ILИЛ6 : rs1800795 | 385 patientsбольных with chronic hepatitis; Caucasian cohortхроническим гепатитом; Кавказская когорта | The rs1800795 IL6 increases the risk of induced by IFN depression and anxiety. It was associated with fatigue rates in patients with chronic hepatitis C before treatments1800795 увеличивает риск индуцированной IFN депрессии и тревоги. Это было связано с показателями утомляемости у пациентов с хроническим гепатитом С до лечения. |
| ZhangЧжан et alи др. (2016) [43][ 45 ] | ILИЛ6 : 1800797 | 772 patientsпациента with MDD vs.с БДР против 759 HS; Han Chinese cohortКогорта ханьских китайцев | AssociationСвязь betweenмежду rs1800797 and the risk of MDDи риском БДР. |
| MaciukiewiczМацюкевич et alи др. (2015) [ [44]46 ] | TwentyДвадцать SNPs in в IL1B , IL2 , IL6 , TSPO andи BDNF | MDDПациенты patients treated with duloxetineс БДР, получавшие дулоксетин (n = 215) or placeboили плацебо (n = 235) | AssociationАссоциация IL6 (−-63G/A, rs2066992; +1984T/G, rs10242595) with response to duloxetine therapy in MDD patientsс ответом на терапию дулоксетином у пациентов с БДР. IL6 rs2066992 andи rs10242595 were associated with duloxetine response. The были связаны с реакцией на дулоксетин. rs2066992 was associated with placebo responseбыл связан с реакцией на плацебо. |
| KhandakerХандакер at alи др. (2018) [45][ 47 ] | IL6R: rs2228145 (Asp358Ala) | 9912 unselectedневыбранных участников participants from theиз когорты рождения ALSPAC birth cohort | Asp358Ala wasбыл associated with a reduced risk of severe depression and/or psychosisсвязан со сниженным риском тяжелой депрессии и/или психоза. Asp358Ala was not associated with total depression score and with the risk factors related with inflammation, depression or psychosisне был связан с общей оценкой депрессии и с факторами риска, связанными с воспалением, депрессией или психозом. |
| DunnДанн et alи др. (2013) [ [46]48 ] | 104 SNPs and haplotypes in 15 cytokine genesи гаплотипа в 15 генах цитокинов | 167 oncologyонкологических больных с patients with prostate, breast, lung, or brain cancer and 85 of their FCsраком предстательной железы, молочной железы, легких или головного мозга и 85 их ФК | SignificantВыявлены associations of cytokine gene variants with trajectories of depressive symptoms in cancer patients and their FC have been identified. Two of these associations were in genes withзначимые ассоциации вариантов генов цитокинов с траекториями депрессивных симптомов у онкологических больных и их ФК. Две из этих ассоциаций были связаны с генами с противовоспалительными функциями ( anti-inflammatory functions (IL1R2 , IL10 ), and one was with a gene with proinflammatory functionsа одна — с геном с провоспалительными функциями ( (TNFA ). |
| DoongДун et alи др. (2015) [47][ 49 ] | 82 SNPs in 15 genes of cytokineв 15 генах цитокинов | 398 breastбольных раком cancer patientsмолочной железы | SignificantЗначимые associations betweenассоциации между IL6 rs2069845, IL13 rs1295686, andи TNFA rs18800610 withс a symptom cluster of pain, sleep disturbance, fatigue and depressionкластером симптомов боли, нарушения сна, усталости и депрессии. |
| SantosСантос et alи др. (2016) [48][ 50 ] | IL18: rs1946518 (-607A/C), rs187238 (-137C/G) | 80 MDDпациентов с patients; Portuguese cohortБДР; когорта португальцев | IL18-607A-607A /C andи IL18-137C-137C /G wereбыли associated with the effect of the AD therapy. Patients carrying CA or AA genotypes of связаны с эффектом терапии БА. Пациенты, несущие генотипы CA или AA -607A/C and patients carrying GC or CC genotypes of , и пациенты, несущие генотипы GC или CC -137C/G were significantly more prone to relapse after therapy and present a significantly lower time to relapse, были значительно более склонны к рецидивам после терапии и имели значительно более короткое время до рецидива. |
| SandovalСандовал-Carrillo et alКаррильо и др. (2018) [ [49]51 ] | TNFA: rs1799724 (-857C/T), rs1800629 (-308G/A), rs361525 (-238G/A) | 153 pregnantбеременных women with depression vs.женщины с депрессией против 177 HS | TheГенотип −-857CT genotype increased the risk for depression. The −повышал риск депрессии. Генотип -238GA genotype reduced the risk. No association between the −снижает риск. Нет связи между полиморфизмом -308G/A polymorphism and depression risk. Theи риском депрессии. Гаплотип C857-G308-A238 haplotype was associated with a decrease of depression riskбыл связан со снижением риска депрессии. |
| SaadСаад et alи др. (2014) [50][ 52 ] | 82 SNPs in 15 cytokine genesв 15 генах цитокинов | 155 patientsпациентов with resilient and 180 patients with subsyndromal depressive symptom classesс резильентными и 180 пациентов с субсиндромальными депрессивными классами симптомов | InУ patients with breast cancer variation in three cytokine genesпациентов с раком молочной железы изменение трех генов цитокинов IFNGR1 rs937626, IL6 rs2069840, TNFA rs1799964, predicted membership in the Subsyndromal versus the Resilient class as well as age and functional statusпредсказывает принадлежность к субсиндромальному классу по сравнению с устойчивым, а также возраст и функциональное состояние. |
| BialekБиалек et alи др. (2020) [51][ 53 ] | TGFB1 : rs1800469 (g.41354391A/G); IRF : rs2070729 (g.132484229C/A); PTGS2 : rs5275 (186643058A/G); PTGS2 : rs4648308 (g.186640617C/T); TGF-α : rs2166975 (g.70677994G/A); IKBKBИКБКБ : rs5029748 (gг.42140549G/TГ/Т). |
80 patientsпациентов with depression vs.с депрессией против 180 HS | TheГенотип AG genotype of rs2166975 TGFA wasбыл associated with an increased risk of depression, the GG genotype reduced the risk. The AG genotype and G allele of the связан с повышенным риском депрессии, генотип GG снижал риск. Генотип AG и аллель G rs2166975 TGFA wasассоциированы associated with increased risk of depression development in men. Genotypeс повышенным риском развития депрессии у мужчин. Генотип rs1800469*AA of TGFB1 wasассоциировался associated with earlier age of onset of the disease, GG genotype increased severity of the depressive episodeс более ранним возрастом дебюта заболевания, генотип GG увеличивал тяжесть депрессивного эпизода. |
| MihailovaМихайлова et alи др. (2016) [52][ 54 ] | TNFA , TGFB , IL10 , IL6 , IFNG | 80 patientsпациентов with depression vs.с депрессией против 50 HS; Bulgarian cohortБолгарская когорта | TheГенотип TGFB + 869TT genotype (rs1800470) prevailed in patients compared with HS. Theпреобладал у больных по сравнению с HS. Комбинированный генотип TT-GC combined genotype (+869T/C, +915G/C) was associated with disease recurrenceассоциировался с рецидивом заболевания. |
Abbreviations: PSD: post-stroke depression; HS: healthy subjects; HDRS: Hamilton Depression Rating Scale; ACS: acute coronary syndrome; MDD: major depressive disorder; MSM: Mausdley Staging Method; SNP: single nucleotide polymorphism; GWAS: genome-wide association study; TRD: treatment-resistant depression; CHD: coronary heart disease; ZSDS: Zung Self-rating Depression Scale; FCs: Family Caregivers; AD: antidepressant therapy.Сокращения: ПСД: постинсультная депрессия; HS: здоровые субъекты; HDRS: Шкала оценки депрессии Гамильтона; ОКС: острый коронарный синдром; БДР: большое депрессивное расстройство; МСМ: метод стадирования Мосдли; SNP: однонуклеотидный полиморфизм; GWAS: полногеномное ассоциативное исследование; TRD: резистентная к лечению депрессия; ИБС: ишемическая болезнь сердца; ZSDS: Шкала самооценки депрессии Цунга; FC: Семейные опекуны; АД: антидепрессантная терапия.
TheГен IL1B geneявляется is the most extensively examined in the field of psychiatry among the cytokine gene polymorphisms. Genetic polymorphisms in theнаиболее широко изучаемым в области психиатрии среди полиморфизмов генов цитокинов. Генетические полиморфизмы в гене IL1B geneхорошо have been well studied in depressionизучены при депрессии. IL-1β has been implicated in the pathophysiology of major depression. Recent studies have identified theвовлечен в патофизиологию большой депрессии. Недавние исследования выявили участие гена involvement of the IL1B geneв депрессии [ 29 in, depression34 [27][32]]. AmongСреди polymorphisms inполиморфизмов гена the IL1B gene,больше more attention is given to the −внимания уделяется -511C/T (rs16944). The −511C alleleАллель -511C в in IL1B wasбыл связан с associated with higherболее высокой экспрессией ILB expression[ 30 ] и [28]более andвысокими higherуровнями IL-1β levels. The −. Полиморфизм -511C/T polymorphism was associated withбыл связан с депрессией [ a31]., depression34 [29][32]]. TheВариантом risk variant for depression was theриска депрессии был генотип СС ( CCр genotype (p = 0.,001, OR = 1.9 CI 1.3–2.ОШ = 1,9 ДИ 1,3–2,7) [29].[ There31 is]. much research dedicated to studying theСуществует много исследований, посвященных изучению вклада contribution of IL1B -511C/T in the pathogenesis of depression disorders. Thus, it was shown that −в патогенез депрессивных расстройств. Так, было показано, что полиморфизм -511C/T polymorphism is associated with primary depression and post-stroke depression (PSD) at 2 weeksассоциирован с первичной депрессией и постинсультной депрессией (ПСД) через 2 недели [ 29 [27]], с with depression trajectory after acute coronaryтраекторией депрессии после острого коронарного синдрома [ syndrome34 [32]]. TheАллель −511C allele was also associated with more severe depression following chronic interpersonal stress-511C также был связан с более тяжелой депрессией после хронического межличностного стресса [ exposure30 [28]], andа the T allele was associated with a positive history ofаллель T был связан с положительной историей большой депрессии [ major depression [53]55] .]. ItПоказано, was shown that depression in acute coronary syndrome was significantly associated with the level of IL-1β and −511T alleleчто депрессия при остром коронарном синдроме достоверно связана с уровнем IL-1β и аллеля -511T [ 34 [32]]. В Another study reported that the −другом исследовании сообщалось, что генотип -511T/T genotype was associated with both depression one week after surgery for breast cancer and persistent depression at one year ofбыл связан как с депрессией через неделю после операции по поводу рака молочной железы, так и с устойчивой депрессией в течение одного года наблюдения [ follow-up38 [36]].
InВ a study by исследовании McQuaid et al. (2019) [30],[ it32 was] shown that the severity of depressive symptoms was higher in individuals with the GG genotype ofбыло показано, что выраженность депрессивных симптомов выше у лиц с генотипом GG полиморфизма гена the IL1B rs16944. gene polymorphism. These results are consistent with earlier reports that carriers of the GG genotype have a greater severity ofЭти результаты согласуются с более ранними сообщениями о том, что носители генотипа GG имеют более выраженные симптомы депрессии [ depressive30 symptoms [28]]. The rs16944 IL1B wasбыл associated with childhood abuse as a predictor of depression scores. In particular, after childhood abuse, men carrying theсвязан с жестоким обращением в детстве как предиктор показателей депрессии. В частности, после жестокого обращения в детстве у мужчин, несущих rs16944*GG ofIL1B, IL1Bпроявлялись showedособенно particularly severe symptoms ofтяжелые симптомы депрессии [ depression [30]32] .]. InТаким this way, the level ofобразом, уровень IL-1β and the −и генотип -511C/T genotype, alone or together, may be biomarkers of depressive disorder. Targeted interventions for people with higher levels of, по отдельности или вместе, могут быть биомаркерами депрессивного расстройства. Целенаправленные вмешательства для людей с более высоким уровнем IL-1β and theи аллеля IL1B -511T allele may reduce the risk ofмогут снизить риск депрессивного расстройства [ depressive34 disorder [32]].
IL1B rs1143643 wasбыл в значительной степени связан с баллами significantly associated withпо методу стадирования Mausdley Staging Method scores to determine treatment response inдля определения ответа на лечение при БДР [ MDD35 [33]]. InВ другом another study of depressive patients combined with childhood trauma,исследовании пациентов с депрессией в сочетании с детской травмой rs1143643 did not increase depressive symptoms. However, the minor A allele showed a protective effect against depressive symptoms after recentне усиливал симптомы депрессии. Однако минорный аллель А показал защитный эффект против депрессивных симптомов после недавнего стресса [ life33 stress]. [31].Пациенты Patientsс with GC and CC genotypes of генотипами GC и CC rs1143623 ( IL1B -1560G/ C) demonstrated different levels of disease severity as evaluated by the HamiltonC) демонстрировали различные уровни тяжести заболевания по шкале оценки депрессии Гамильтона [ Depression18 Rating Scale [18]]. ForДля the +3953C/T polymorphismполиморфизма of IL1B, не было no associations were found with depression in either the acute or chronicобнаружено ассоциаций с депрессией ни в острой, ни в хронической фазах [ phases34 [32]].
TheРезультаты results of the GWAS, published this year, suggest that specific SNPs, includingопубликованные в этом году, позволяют предположить, что специфические SNP, в том числе rs2540315 andи rs75746675 in theв гене рецептора IL-1 receptor gene IL1R1 , were associated with a rapid (within 240 min) antidepressant effect of ketamine infusion in patients with treatment-resistant depressionбыли связаны с быстрым (в течение 240 мин) антидепрессивным эффектом инфузии кетамина у пациентов с резистентной к терапии [35]депрессией. An[ important37 limitation]. of the study is the small number of people examined (65 patients with treatment-resistant depression divided into 3 groupsВажным ограничением исследования является небольшое количество обследованных (65 пациентов с терапевтически резистентной депрессией, разделенных на 3 группы).
InterleukinИнтерлейкин-6 (IL-6) is a potent biomarker for depression, as its elevated plasma levels in patients with clinical depression have been confirmedИЛ-6) является мощным биомаркером депрессии, так как его повышенный уровень в плазме у пациентов с клинической депрессией был подтвержден рядом исследований [ by19 a, range42 of, studies45 [19][40][43]]. Genetically-predictedГенетически предсказуемый IL-6 was associated with major depression in a multivariable mendelian randomization study (OR = 1.ИЛ-6 был связан с большой депрессией в многовариантном менделевском рандомизированном исследовании (ОШ = 1,08; 95% C.I., 1.03–1.ДИ, 1,03–1,12) [54][ 56 ]. ItБыло has been shown that IL-6 levels are correlatedпоказано, что уровни IL-6 коррелируют с полиморфизмом with the IL6-6-634C34C /G polymorphism (rs1800796), and a G to C polymorphism at the −174 position ofа полиморфизм G-C в положении -174 промоторной области the IL6 promoter, region appears to affectпо-видимому, влияет на транскрипцию IL6 [ 27 transcription, [40][55]42] .]. TheГенотип −-572CC genotype and C allele were significantly associated with depression in the Han Chineseи аллель C были в значительной степени связаны с депрессией в популяции ханьцев [ population40 [38]].
ItТакже is also reported that the −сообщается, что полиморфизм -174G/C polymorphism IL6 inпри interaction with various stress factors increases the risk of depression and has a greater impact on symptoms measured by the Zungвзаимодействии с различными факторами стресса увеличивает риск депрессии и оказывает большее влияние на симптомы, измеряемые по Шкале самооценки депрессии Цунга [ Self-rating42 Depression Scale [40]]. UdinaУдина et alи др. (2013) found that carrying the CC genotype of обнаружили, что носительство СС генотипа rs1800795 IL6 isсвязано с менее тяжелой associated with less severeдепрессией и тревогой, индуцированной IFN-α-induced depression [ and44 anxiety]. [42].Российские Russianисследователи researchers report that −сообщают, что полиморфизм -174G/C polymorphism was associated with depression comorbid to coronary heart disease. The frequency of the allele G in this group was higher compared withбыл связан с депрессией, сопутствующей ишемической болезни сердца. Частота аллеля G в этой группе была выше по сравнению с контролем [ controls41 [39]]. TheПолиморфный polymorphic variant rвариант rs1800795 ( IL6-174G/C) isсвязана associated with recent stress on current depressive symptoms and is associated with lifetime depression at a nominal significanceс недавним стрессом на фоне текущих депрессивных симптомов и ассоциирована с пожизненной депрессией на номинальном уровне значимости [ level41 [39]].
TheПолиморфный polymorphic variant rвариант rs2228145 (Asp358Ala) of theгена рецептора IL-6 receptor( gene (IL6R ) was associated with a reduced risk of severe depression and/or psychosis; the adjusted 95% odds ratio for patients with the CC genotype compared with the AA genotype was 0.38 (CI 0.15–0.94). This same polymorphic variant was associated with elevated serumбыл связан со сниженным риском тяжелой депрессии и/или психоза; скорректированное 95% отношение шансов для пациентов с генотипом СС по сравнению с генотипом АА составило 0,38 (ДИ 0,15–0,94). Этот же полиморфный вариант был связан с повышенным уровнем IL-6 levelsв сыворотке (P = 5.,5 × 10−22)-22 ) [ 47 [45]].
SeveralНесколько studies suggest thatисследований предполагают, что IL-8 has neuroprotective functionsобладает нейропротекторными функциями [56].[ At57 the]. same time, an investigation ofВ то же время исследование IL8-251T-251T /A у больных in breast cancer patients found no association between the alleles andраком молочной железы не выявило связи между аллелями и депрессией [ depression38 [36]]. FurthermoreКроме того, no association was found betweenне было обнаружено связи между IL8-251T-251T /A andи depression in a study of 732 elderly Koreansдепрессией в исследовании 732 пожилых корейцев [57].[ In58 the]. examination of a symptom in lung cancer, patientsПри исследовании симптома рака легкого у пациентов с with IL8-251TT-251TT чаще wereнаблюдалась more likely to experience severe depression but less susceptible to pain orтяжелая депрессия, но они были менее чувствительны к боли или усталости [ fatigue59 [58]].
GeneticГенетические studies of the anti-inflammatory cytokine исследования противовоспалительного цитокина IL-10 have shown that carrying genotypes GA and GG of показали, что носительство генотипов GA и GG rs1554286 IL10 isявляется a predictor of anxiety (HR 1.предиктором тревожности (HR 1,85, p = 0.,019) in early-stage breast cancer patients in China, which could help identify patients at high risk for psychologicalу пациентов с раком молочной железы на ранней стадии в Китае, что может помочь выявить пациентов. с высоким риском психологических проблем [ problems60 [59]]. AnОбследование investigation of 167 oncology patients showed that the rare AA genotype of 167 онкологических больных показало, что редкий генотип АА rs1518111 was associated with subsyndromalассоциирован с субсиндромальной депрессией [ depression48 [46]].
AИсследование study of 398 breast cancer patients prior to surgery showed that the398 пациентов с раком молочной железы до операции показало, что rs1295686*A of IL13 wasбыл associated with a symptom cluster of pain, fatigue, sleep disturbance, andсвязан с кластером симптомов боли, усталости, нарушения сна и депрессии [ depression49 [47]].
IL-18 isэкспрессируется в головном мозге, его уровень повышен у пациентов с expressed inдепрессией [ the50 brain, and61 it] is increased in patients with depressionи влияет на связанную со стрессом [48][60]восприимчивость andк influences stress-related susceptibility to mood and anxiety symptoms by changingнастроению и симптомам тревоги путем изменения реактивности миндалевидного тела [ amygdala62 reactivity [61]]. ReportedСообщалось, that polymorphismsчто полиморфизмы IL18-607A-607A /C andи IL18-137C-137C /G wereбыли associated with the effects of antidepressantсвязаны с эффектами терапии антидепрессантами [ therapy50 [48]]. ThusТаким образом, пациенты, patients carrying CA or AA genotypes of −несущие генотипы CA или AA -607A/C and patients carrying GC or CC genotypes of −, и пациенты, несущие генотипы GC или CC -137C/G were significantly more prone to relapse after therapy and presented a significantly lower time to, были значительно более склонны к рецидивам после терапии и имели значительно более короткое время до рецидива [50 relapse] [48]. RecentНедавнее researchисследование on IL18полиморфизмов polymorphisms (rs187238, rs1946518 andи rs1946519) has not found differences between depressive patients and healthyне обнаружил различий между депрессивными пациентами и здоровым контролем [ controls61 [60]].
Meta-analysisДанные data showed that the level of tumor necrosis factor-α (TNF-α) increased inметаанализа показали, что уровень фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) повышался при БДР [ MDD63 [62]]. IncreasedПовышенные levels of уровни TNF-α may be conditioned by the presence of a rangeмогут быть обусловлены наличием ряда специфических полиморфных вариантов [ of64 specific]. polymorphic variantsБолее высокие [63].уровни Higher TNF-α levels were associated with post-stroke depression at 2 weeks in the presence of the −850Tбыли связаны с постинсультной депрессией через 2 недели в присутствии аллеля -850T [ allele29 [27]]. AnotherДругое study showed that theисследование показало, что генотип TNFA -857CT genotype was associated with increasing the risk for prenatal depression in a Mexican mestizo population, and the −был связан с увеличением риска пренатальной депрессии у мексиканской популяции метисов, а генотип -238GA genotype reduced theснижал этот риск [ risk51 [49]]. HomozygousГомозиготные for the rare allele in по редкому аллелю rs1799964 TNFA belongedотносились to the subsyndromal depressive symptoms in patients with breast cancerк субсиндромальным депрессивным симптомам у больных раком молочной железы [ [50]52].]. A GWAS showed that among 57 genes andпоказал, что среди 57 генов и 92 SNPs identified in MDD patients, only, идентифицированных у пациентов с БДР, только rs769178 TNFA wasбыл related to depression, and it remained significant after correcting for multipleсвязан с депрессией, и он оставался значимым после поправки на множественное тестирование [ testing14 [14]].
AВ number of studies have reportedряде исследований сообщается, что полиморфизм that the TNFA -308G/A polymorphism (rs1800629) is associated withсвязан с депрессией [ depression31 [29]] andи is a risk factor for suicide attempts inявляется фактором риска суицидальных попыток при БДР [ MDD36 [34]]. ItУстановлено, was found that the TT genotype and the T allele of что генотип ТТ и аллель Т rs1799964 (−-1031T/C) were associated with low effectiveness of pharmacotherapy, and the CT genotype and C allele were associated with positive responses to the treatmentассоциированы с низкой эффективностью фармакотерапии, а генотип СТ и аллель С — с положительными ответами на лечение депрессивного расстройства [18 of] depressive disorder [18]. TheПротивоположные opposite data of the metaanalysis showed that thereданные метаанализа показали отсутствие ассоциации аллелей или генотипов was no association of the TNFA -308G/A alleles or genotypes with poststroke, late-life, maternal, or major depressionс постинсультной, поздней, материнской или большой депрессией [ [64]65] .]. AnotherДругое recent study, including 83 Polish patients, found no statistically significant association between the genotype/alleleнедавнее исследование, включавшее 83 польских пациента, не обнаружило статистически значимой связи между частотой генотипа/аллеля frequency of TNFA -308G/A andи TNFA -1031T/C andи депрессией [ depression64 [63]].
TheГенотип AG genotype of the rs2166975 TGFA wasбыл associated with an increased risk of depression development, while the GG genotype of the связан с повышенным риском развития депрессии, тогда как генотип GG rs2166975 TGFA reducedснижал the risk. That genotype increased the risk of MDD only inриск. Этот генотип повышал риск БДР только у мужчин [ the53 male population [51]].
TheПолиморфизм TGFB + 869T/C polymorphismпредсказывает predicts low activity of TGF-β expression. The study in the Bulgarian population revealed a significant prevalence of the TT genotype of the низкую активность экспрессии TGF-β. Исследование в болгарской популяции выявило достоверное преобладание генотипа ТТ полиморфизма +869T/C polymorphism in patients with depression (41.3%) compared with healthy subjects (21.у больных депрессией (41,3%) по сравнению со здоровыми людьми (21,2%) (p р= 0.05, OR = 2.62),05, ОШ=2,62 ) . InКроме addition, the combination ofтого, сочетание генотипов TT-GC genotypes (+869T/C, +915G/C) in the gene is negatively associated with diseaseв гене отрицательно ассоциировано с рецидивом заболевания [ recurrence54 of depression [52]]. GenotypeГенотип AA of rs1800469 TGFB wasассоциировался associated with an earlier age of depression onset, while GG genotype increased the severity ofс более ранним возрастом начала депрессии, тогда как генотип GG увеличивал тяжесть депрессивного эпизода [ the53 depressive episode [51]]. OneОдно study showed an association between the rare A allele ofисследование показало связь между редким аллелем А rs2229094 TNFAи and subsyndromalсубсиндромальная депрессия [ depression48 [46]].
ThusТаким образом, literature data show that depression is associated with polymorphic variants of cytokines genes. These associations also include the severity of the depressive disorder or the response to therapy. This complements and expands the data on immune dysfunction in this disease. Further research is needed to determine the precise impact of these polymorphisms and to find potential predisposing or protective alleles that can be used as biomarkers for the risk of depressionданные литературы показывают, что депрессия связана с полиморфными вариантами генов цитокинов. Эти ассоциации также включают тяжесть депрессивного расстройства или реакцию на терапию. Это дополняет и расширяет данные об иммунной дисфункции при этом заболевании. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить точное влияние этих полиморфизмов и найти потенциальные предрасполагающие или защитные аллели, которые можно использовать в качестве биомаркеров риска депрессии.
