CLa enfermedad celiac disease (CD) isíaca (EC) se included in the group ofye en el grupo de enfermedades complex orjas o multifactorial diseases, i.e., those caused by thees, es decir, aquellas causadas por la interaction of genetic and environmental factorsción de factores genéticos y ambientales [ 1 ^[1]]. It iEs a chronic disease whose severity anduna enfermedad crónica cuya gravedad y síntomas digestive and/or systemic symptoms show greatos y/o sistémicos presentan una gran variability among patients. However, the common chdad entre los pacientes. Sin embargo, la caracteristic to all of them is an exacerbated immune response toística común a todos ellos es una respuesta inmune exacerbada al gluten and related proteins, so this systemic disorder is y proteínas relacionadas, por lo que este trastorno sistémico se considered an immune-mediated disease. In fact, patients are cha una enfermedad inmunomediada. De hecho, los pacientes se caracterized by thean por la presence of high titers of specific antibodies and the vast majority are carriers of the DQ2 and/or DQ8 haplotypes of the major ia de títulos elevados de anticuerpos específicos y la gran mayoría son portadores de los haplotipos DQ2 y/o DQ8 del complejo mayor de histocompatibility complex (Human Leukocyte Antigendad (Antígeno Leucocitario Humano, HLA classe II), responsible for antigenable de la presentation by the immune systemción del antígeno por parte del sistema ^[2][3][4]. Iinmun additionario [ 2 , 3 ,4 ]. Además tode gluten intake and the la ingesta de gluten y la presence of risk alleles iia de alelos de riesgo en HLA, the occurrence ofla aparición de síntomas intestinal andes y extra-intestinal symptoms in CDes en la EC requires theere la activation of both types of immunción de ambos tipos de responseuesta inmunitaria, innate anda y adaptive, and this overativa, y esta sobreactivation of the immune system is ción del sistema inmunitario se observed at thea a nivel nivel intestinal level as well as at the peripheral and systemic levels, así como a nivel periférico y sistémico [ 4 ^[4]].

TheLa main gap in the knowledge of the pathogenesis of CD is an explanation of why 25–35% of the world’s healthy population has theseprincipal brecha en el conocimiento de la patogenia de la EC es una explicación de por qué el 25-35% de la población sana del mundo tiene estos haplotypes, but only about 1–3% will develop CDipos, pero solo alrededor del 1-3% desarrollará CD [5 ^[5][6], 6 ] . It iEs possible that other environmental and genetic factorque otros factores ambientales y genéticos influence ayan en la capacidad de un individual’s ability to induce ando para inducir y control the innate response and an individual’sar la respuesta innata y la susceptibility to dad de un individuo al gluten.

EvAunquen though CD is actually one of the most frequent genetic diseases, affecting 1–3% of the world’s population, and to a greater extent women and children la EC es en realidad una de las enfermedades genéticas más frecuentes, que afecta al 1-3% de la población mundial, y en mayor medida a mujeres y niños [ 7 ^[7]], iest is clearly underestimated and underá claramente subestimada e infradiagnosed. Despite adticada. A pesar de los avances in knowledge and the development of serological tests, CDen el conocimiento y el desarrollo de pruebas serológicas, la EC continues to be difficult and costly toúa siendo difícil y costosa de diagnose, largely due to the systemic nature of CD, the lack of ticar, en gran parte debido a la naturaleza sistémica de la EC, la falta de especificity of its clinical dad de sus manifestations and theciones clínicas y la existence ofia de formas silent orciosas o latent formses [8, 9 ] ^[8][9].]. TheEl problem is that untreated celiacs or those whosea es que los celíacos no tratados o cuyo diagnosis has been delayed, despite having no symptoms, may have aóstico se ha retrasado, a pesar de no tener síntomas, pueden tener una activación exacerbated and chronic activation of the immune system, which is unda y crónica del sistema inmunológico, que se descontrolled for a longer time, leading to a worse prognosis, an aca durante más tiempo, lo que conlleva un peor pronóstico, una acentuation of symptoms and the appearance of otherción de los síntomas y la aparición de otras enfermedades autoimmune diseases such as type 1 nmunes como la diabetes or gluten- tipo 1 o la hepatitis dependent hepatitis, which are frequent in CD patientiente del gluten, frecuentes en pacientes ^[10][11]con EC [ 10 , 11 ]. Aldemáso, they may be affected by , pueden verse afectados por una variety of adversedad de consequences, some serious such as the development of malignant tumors ^[12]. Therefore, cuencias adversat the present time, the main challenge, like for other genetic-based diseases (such as some types of cancer and diabetes, among others),, algunas graves como el desarrollo de tumores malignos [ is12]. tPo study in genetically predisposed individuals, on the one hand, which factors are involved in the development or not of CD and, on the other, to find biomarkers for its early diagnosis and follow-up. The idea is to avoid the side effects when the disease has already made its debut and even prevent its appearance, something relevant since it is currently incurable.

Thr tanto, en la actualidad, el principal reto, al igual que para otras enfermedades de base genética (como algunos tipos de cáncer y diabetes, only current treatment for CD is a lifelong strict gluten-free diet (GFD) that achieves a remission of symptoms within a few days or weeks and a restoration of intestinal villi and immune homeostasis within a few months. Researchers have found that, after 18 months of a strict GFD follow-up, the celiac has most of the parameters equivalent to those of a healthy child ^[13][14][15]. This is an impoentre otras), es estudiar en individuos genéticamente predispuestos, por un lado, qué factores intertant fvinding, but, even so, the usual delay in diagnosis (because of its difficulty), in combination with the time it takes to stabilize the disease, is too long, and in this period they may develop complications that will result in sequelae that range from minor (e.g., permanent short stature, dental enamel failure and psychiatric problems) to serious, such as tumors, in the long term. The fact is that the GFD seems to play an important role in the pathogenesis of tumor development, since some studies have described a greater development of tumors the later the diagnosis is made and in patients who have not followed the GFD ^[16]. Thenen en la el desarrollo o no de EC y, por otro, encontrar biomarcadores para su diagnóstico precoz y seguimiento. La idea es evitar los efectos secundarios cuando la enfermedad ya ha debutado e inclus,o untreated CD is associated above all with T-cell lymphoma (EATL) ^[12] aprevenir su apariciónd, small bowel adenocarcinomalgo relevante ya ^[17],que alcthough a higher incidence of non-Hodgkin’s lymphoma and colorectaualmente es incurable.

Al cancser has also been describela EC una enfermedad ^[18][19].

As CD is a systemic andtémica y complex disease, it ija, es necessary to look at it from differentsario mirarla desde diferentes perspectives. Pas. La medicina personalized orada o de precision medicine refers to the application ofón se refiere a la aplicación de la biotechnology, genetic profiling, “omics” sciences and thenología, el perfil genético, las ciencias “ómicas” y la incorporation of clinical and environmental factors to ción de factores clínicos y ambientales para evaluater los riesgos individual risks and design ses y diseñar estrategies for thas de preventioción, diagnosis, treatment or follow-up of the disease at the right time and in the right patient, with the minimumóstico, tratamiento o seguimiento de la enfermedad a la derecha. tiempo y en el paciente adecuado, con la mínima toxicity and maximum possible efficacy. One of the sciences that has been booming in recent years is dad y la máxima eficacia posible. Una de las ciencias que ha estado en auge en los últimos años es la metabolomics, which deals with the study of chemicalómica, que se ocupa del estudio de los processes in which small molecules, calledos químicos en los que se miden pequeñas moléculas, denominadas metabolites, which can be both endogenous andos, que pueden ser tanto endógenas como xenobiotic, are measured. These molecules giveóticas. Estas moléculas dan information about ación sobre un proceso metabolic process that has taken place in theólico que ha tenido lugar en el organism, and metabolomics can bo, y se puede considered, from this perspective, as an approach to cellularar la metabolism that other “omics”ómica,20 sciences, cannot21 provide ^[20][21]]. IEn this sense, este sentido, la metabolomics isómica se presented as a fast and non-a como una herramienta rápida y no invasive tool that could represent a step forward in the knowledge of many diseases through the study of thea que podría suponer un paso adelante en el conocimiento de muchas enfermedades a través del estudio del perfil metabolic profile by obtaining what are known as “metabolomic fingerprints or signatureólico mediante la obtención de las denominadas “huellas o firmas metabolómicas” resulting from theantes de la interaction of theción del genomea, epigenomea, transcriptomea, proteome and the environmenta y medio ambiente.

MLos estudios de metabolomics studies are eómica son especiallymente relevant in thosees en aquellas situaciones patológicas multifactorial andes y multisystemic pathological situations where the environmistémicas donde el factor ambiental factor plays ajuega un papel relevant role in the appearance and development of the disease. Technologies such ase en la aparición y desarrollo de la enfermedad. Tecnologías como la metabolomics couldómica podrían define their las alterations that occur in the geneticallyciones que ocurren en el individuo genéticamente predisposed individual, as well as after certain changes, such as the GFD, helping to better understand theseuesto, así como después de ciertos cambios, como la DLG, ayudando a comprender mejor estas complexjas interactions, and thus may be useful for thecciones, y por lo tanto pueden ser útiles para el diagnosis and monitoring of CDóstico y seguimiento de la EC [ 22 ^[22]]. 

2. Perfilasma M metabolomic Profileómico del plasma

2.1.  CD’s Inherent Footprint and Role of the GFD

2.1. Huella inherente de CD y papel de la GFD

Se han propuesto veral molecules have been proposed as potential CD arias moléculas como posibles biomarkers. In this regardcadores de EC. Al respecto, Auricchio et al., 2019 [ ^[23]102] fencound that the serum phospholipid profile is difntraron que el perfil de fosfolípidos séricos es diferent in children who develop CDe en niños que desarrollan EC en compared to healthy children with similar genetic proación con niños sanos con perfiles (specific celiac human genéticos similares (HLA DQ2 or DQ8), even before the DQ8 humano específico celíaco), incluso antes de la introduction ofcción del gluten to the diet at 4 months of age. They followed en la dieta a los 4 meses de edad. Siguieron una cohort of children from families with a CD case from birth to 8 years of age, with sampling at 4 and 12 months of age (and at CD diagnosis in casee de niños de familias con caso de EC desde el nacimiento hasta los 8 años, con muestreo a los 4 y 12 meses de edad (y al diagnóstico de EC en casos >24 months of age), finding ineses de edad), encontrando en análisis lipidomic analysis based on LC coupled with MS and multiple reaction monitoringómico basado en CL junto con MS y monitoreo de reacciones múltiples (MRM) that the lipid profile is fairlyque el perfil de lípidos es bastante constant in eache en cada individual, in both groups, suggesting that it could beo, en ambos grupos, lo que sugiere que podría ser constitutive. In the age-grouped analysis, they found that children who developed CD had increased lyso- and phosphatidylcholineo. En el análisis por grupos de edad, encontraron que los niños que desarrollaron EC habían aumentado los niveles séricos de liso y fosfatidilcolina (PC) serum levels (PC 40:4 showed the greatest difmostró la mayor diference between the two groupia entre los dos grupos), as well as alkylacylphosphatidylcholineí como alquilacilfosfatidilcolina (PC-O). Specifically, two alkylacylphosphatidylcholipidEn concreto, dos alquilacilfosfatidilcolípidos (PC O-42:0 andy PC O-38:3), together with breastfeeding and one phosphatidylcholinejunto con la lactancia materna y una fosfatidilcolina (PC 34:1), werese defined asieron como predictors of CD development. They found that phosphatidylethes de desarrollo de EC. Encontraron que las fosfatidiletanolamineas (PE) PE 34:1 andy PE 36:1 were decreased in celiac patientestaban disminuidas en pacientes celíacos. The workingEl group ofupo de trabajo de Sen et al., 2019 ^[24][ 103] talso appliedmbién aplicó la lipidomics in the study of ómica en el estudio de una cohort of Finnish children in thee de niños finlandeses en el context of the Type 1 Diabeteso del estudio Prediction and Prevention study. Based on MS andción y prevención de la diabetes tipo 1. Con base en la EM y la comparingación de muestras de plasma samples from children who developed CD withde niños que desarrollaron CD con muestras de plasma samples from healthy de controls, matched for HLA risk, sex and age, they found that CDes sanos, emparejados por riesgo HLA, sexo y edad, encontraron que los progressors (children who developed CD) had increasedores de CD (niños que desarrollaron CD) tenían un aumento de triacylgycerols (TGs) of lowilgliceroles (TG) de bajo número de carbon number, double-bond count plasma levels and decreased phosphatidylcholines and cho, niveles plasmáticos de recuento de doble enlace y niveles reducidos de fosfatidilcolinas y ésteres de colesterol esters levels at 3 months of agea los 3 meses de edad en compared toación con los controls. These difes. Estas diferences were not apparent at birth (cord blood) andias no fueron aparentes al nacer (sangre de cordón) y se exacerbated with age. It is proposed that the increase in TGs of lowron con la edad. Se propone que el aumento de los TG de bajo número de carbon number and double-bond count is due to de novo lipogeos y doble enlace se debe a la lipogénesis de novo que compensating for lipid la malabsorption, which would occur at a very young age; this increase in TGs has been linked ición de lípidos, lo cual ocurriría a una edad muy temprana; este aumento de TG se ha relacionado en adults to increased liver fat in non-alcoholic fattyos con un aumento de la grasa hepática en la enfermedad del hígado graso no alcohólico [104 liver]. diseaseAdemás, encontraron ^[25]. Iuna addition, they found decreased total essential TG levels in thedisminución de los niveles de TG esenciales totales en el plasma of the CDde los progressors aftersores de EC después de la ingesta de gluten intake, reversing this trend, but not, revirtiendo esta tendencia, pero no significantly, after the onset of GFD, and there was ativamente, después del inicio de la DLG, y hubo una relación inverse relationship with the tissua con el título de transglutaminase IgA titer a tisular IgA (tTGA). There was also an increase in ch . También hubo un aumento en los niveles de colesterol levels after the start of GFD in the CD después del inicio de la DLG en los progressors. On the other hand, the endogenous TGsores de EC. Por otro lado, los niveles plasma levels were decreased in CDáticos de TG endógenos estaban disminuidos en los progressors sores de EC independently ofientemente de la ingesta de gluten intake. PCs were. Las PC se elevated in both CD ron tanto en los progressors andsores de CD como en los controls after the start ofes después del inicio de la ingesta de gluten intake. A difference in sphingomyelin. Se observó una diferencia en los niveles plasma levels was observed in CDáticos de esfingomielina en los progressors at a later age, after thesores de EC a una edad más avanzada, después de la introduction of GFDción de la DLG. TheEstose findings suggest that a dy hallazgos sugieren que una desregulation in lipidción en el metabolism may be associated with the development of CD, and that it occurs in the first months of life, even before theo de los lípidos puede estar asociada con el desarrollo de la EC y que ocurre en los primeros meses de vida, incluso antes de la introduction ofcción del gluten to the diet. This could help predict the development of CD in infants at genetic risk, even years before the appearance of specific antibodies or clinical symptomen la dieta. Esto podría ayudar a predecir el desarrollo de EC en bebés con riesgo genético, incluso años antes de la aparición de anticuerpos específicos o síntomas/signsos clínicos. HowSin ever, a previous studymbargo, un estudio anterior (2016) based on theado en el proyecto PreventCD project suggested that thesugirió que el perfil metabolic profile at 4 months (before theólico a los 4 meses (antes de la introduction ofción del gluten to the diet) did not predict the development of CD, but thaten la dieta) no predecía el desarrollo de la EC, sino que las vías metabolic pathways are affected later in lifeólicas se ven afectadas más adelante en la vida [ ^[26]105]. IEn this study, which studied serum samples from infants at genetic risk for CD who developed CDeste estudio, que analizó muestras de suero de lactantes con riesgo genético de EC que desarrollaron EC en compared to those who did not develop the disease at 8 years of age, a trend of decreased phospholipids levels was found in children who subsequently developed CD, although notación con aquellos que no desarrollaron la enfermedad a los 8 años de edad, se encontró una tendencia a la disminución de los niveles de fosfolípidos en los niños que posteriormente desarrollaron EC, aunque no significantly, with a greater decrease in the subsample of childrenativamente, con una mayor disminución en la submuestra de niños amamantados exclusively breastfed until 4 months of age. They conclude thatamente hasta los 4 meses de edad. Concluyen que los estudios metabolomic studies should focus on children who have already had gluten ómicos deberían centrarse en los niños a los que ya se les ha introduced to their diet. However, this study focused the analysis on phospholipids and acyido el gluten en su dieta. Sin embargo, este estudio centró el análisis en los fosfolípidos y las acilcarnitines, and TGs and cholesterol esters were not measas, y no se midieron los TG ni los ésteres de colesterol. Siguried. Fndo ellowing the lipidomics approach, in a pilot study conducted by ourselve enfoque de la lipidómica, en un estudio piloto realizado por nosotros mismos ^[27][ 106], el plasma lipid profile was affected in celiac patients, despite GFD treatment. Using anerfil de lípidos plasmáticos se vio afectado en pacientes celíacos, a pesar del tratamiento con DLG. Usando una plataforma LC-MS/MS platform, there, se analizó el plasma from 17 celiac children under a GFD treatment and 17 healthy de 17 niños celíacos bajo tratamiento GFD y 17 controls (siblings) was analyzed. Among the es sanos (hermanos). Entre las moléculas significant molecules, it was found that 64% were increased and 36% decreased in CD patients. Two carboxylic acids andtivas, se encontró que el 64% aumentaba y el 36% disminuía en pacientes con EC. Dos ácidos carboxílicos y derivatives weredos se increased imentaron en CD; other molecules whose levels were affected in patients were four fatty acyls (thras moléculas cuyos niveles se vieron afectados en los pacientes fueron cuatro acilos grasos (tromboxanes andos y leykotrienes involved in os implicados en vías inflammatory pathways), five glycerolipids, eleven glycerophospholipids, oneatorias), cinco glicerolípidos, once glicerofosfolípidos, un compuesto organooxigen compound and two sphingolipids, lipid species belonging to ado y dos esfingolípidos, especies lipídicas pertenecientes al metabolismo de los esteroid metabolism and other molecules involved in bilirubines y otras moléculas implicadas en el metabolism. In celiac patients elevated levels of molecules involved in cell signaling pathwayso de la bilirrubina. En pacientes celíacos niveles elevados de moléculas implicadas en vías de señalización celular (ceramideas, diacylglycerides and lysophospholipids) were found. Diacylglycerides play ailglicéridos y lisofosfolípidos). Los diacilglicéridos juegan un papel central role in theen el control of neuronal communication, phagocyde la comunicación neuronal, la fagocitosis and they el control of immune responses, and as a second messenger they play an de las respuestas inmunes, y como segundo mensajero juegan un papel important role in thee en la regulation ofción de mTOR, recently described as a key descrita recientemente como un factor in maintaining a sustainedclave en el mantenimiento de una respuesta inflammatory response in CDatoria sostenida en la EC [107 ^[28]]. Asiparte de from the lipid profile, one-carbon metabolisml perfil de lípidos, este grupo también encontró alterations were also found byciones en el metabolismo de un carbono [ this108] grbajoup ^[29] under a targeted plasmaestudio de metabolomics study. They observed a down-ómica plasmática dirigido. Observaron una regulation of thción a la baja de la vía de trans-sulphuration pathway in CD patients, despite GFD, with decreased cysteine and cystathionine, which, together with normafuración en pacientes con EC, a pesar de la DLG, con cisteína y cistationina disminuidas, lo que, junto con el glutathione andión y la vitamin B6, suggests a specific defect at the level of the enzymea B6 normales, sugiere un defecto específico a nivel de las enzimas involved inucradas en la defensa antioxidant defense, oxygen sensing,e, detección de oxígeno, función mitochondrial function, inflammation and second-messenger signaling. This finding, moreover, could be explained by ación y señalización de segundo mensajero. Este hallazgo, además, podría explicarse por una mutación de la hidrolasa S-adenosyil-L-homocysteineisteína (SAH) hydrolase mutation that causes typical symptoms of the disease, such as growth retardation, dental que provoca síntomas típicos de la enfermedad, como retraso del crecimiento, anomalies or hyías dentales o hipertransaminasemia. IEn contrast, other pathwaye, otras vías involved in one-carbonucradas en el metabolism appeared to be o de un carbono parecían estar preserved (choline adas (metabolism, the methionine cycle and theo de la colina, el ciclo de la metionina y el ciclo del folate cycleo), suggesting thatiriendo que la adherence to a ia a una DLG estrict GFD coulda podría reverse certaintir ciertos cambios metabolic changes in celiac patients, making them resemble the profile of healthy subjects. This group notes that theseólicos en pacientes celíacos, haciéndolos asemejarse al perfil de sujetos sanos. Este grupo señala que estos cambios metabolomic changes are, however, minor, as only approximately 4% of the totalómicos son, sin embargo, menores, ya que solo se vio afectado aproximadamente el 4% del metaboloma plasma metabolome analyzed was affectedático total analizado.106 ^[27]]. IEn un a more recent study based on a targeted plasmaestudio más reciente basado en un análisis metabolomics analysisólico plasmático específico, Girdhar et al., 2023 ^[30][ 109] fencontraround increased levels ofn niveles elevados de ácido 2-methyl-3-kil-3-cetovalric acid,o, ácido taurodeoxycholic acid soxicólico (TDCA), glucono-D-lactone and a e isoburyryil-L-carnitine, as well aa, así como niveles significantly low oleic acid levels (anti-inflammatory metabolite) in CD ativamente bajos de ácido oleico (metabolito antiinflamatorio) en progressors (sores de EC ( en compared to healthy children matched for age, HLA genotype, breastfeeding duration and glutenación con niños sanos de la misma edad, genotipo HLA, duración de la lactancia y duración de la exposure duratioición al gluten). Other metabolic pathways were also affected in the CDras vías metabólicas también se vieron afectadas en los progressors, such as the pentose phosphate pathway, uores de EC, como la vía de las pentosas fosfato, la biosíntesis de ácidos grasos insaturated fatty acid biosynthesis and glycolipid anddos y el metabolismo de glicolípidos y ácido linoleic acid metabolism. Notably, TDCA levels were increased to twice the o. En particular, los niveles de TDCA aumentaron al doble de los valores normal values. es. El TDCA, aun metaboliteo derived from the gutado de la microbiota, may play a role in small intestinal, puede desempeñar un papel en la inflamación del intestinal inflammation and CD pathogenesis, as itso delgado y la patogénesis de la EC. ya que su administration toción a ratones C57BL/6J mice by suppcomplementing their diet caused ando su dieta provocó una distortion in crypt sión en la estructure anda de las criptas y una atrofia total or partial villous atrophy; increased CD4+ T cells, parcial de las vellosidades; aumento de las células T CD4+, las células asesinas natural killer cells andes y la expresión de Qa-1 andy NKG2D expression on T cells (two immn las células T (dos proteínas inmunomodulatory proteins); and decreaseddoras); y disminución de las células T regulatory T cells indoras en los linfocitos intraepithelial lymphocytes. Thereforeeliales. Por lo tanto, TDCA could be used as an earlypodría usarse como un biomarcador de diagnosis biomarker, and more óstico temprano y, lo que es más importantly, targeted therapies toe, como terapias dirigidas para eliminate TDCA-r las bacterias producing bacteria toras de TDCA (Clostridium XIVa andy Clostridium XI ) early in life could be used as a n etapas tempranas de la vida podrían usarse como una estrategy to decrease the CD development risk. On the other hand, they found that the cytokineia para disminuir el riesgo de desarrollar EC. Por otro lado, encontraron que el perfil plasma profile and otherático de citocinas y otros metabolites wereos estaban altered in CDados en los progressors, even beforeores de EC, incluso antes del diagnosis (other recent work óstico (otro trabajo reciente (Auricchio et al., 2023 ^[31][ 110 ]) htas also focused on the serum cytokine profilembién se ha centrado en el perfil de citocinas séricas y los andgenes proinflammatory geneios expression in infants at CD risk), and difsión en lactantes con riesgo de EC), y también se encontraron diferences were also found in the gutias en la composición de la microbiota composition (studied in stool) (other authors have also studiedintestinal (estudiada en heces) (otros autores también han estudiado alteraciones de la microbiota andy el metabolome alterations in infants at risk of CD, in stoola en lactantes con riesgo de EC, en heces [ 111 , ^[32][33]112]). IEn the CD los progressors, beforesores de EC, antes del diagnosis, they foundóstico, encontraron niveles significantly increased levels of threetivamente elevados de tres citocinas proinflammatory cytokinematorias (IFNA2, IL-1a ande IL-17E/(IL25)) and a chemokiney una quimiocina (MIP-1b/CCl4). AnOtrother aspecto interesting aspect to be addressed is ante a abordar son los biomarcadores alternative biomarkers that allow the disease to be monitored and can also be used in the evaluation of celiac patients’ relatives. Plasma citrulline was assessed by an LC auto sampler (and in dried blood spots) by os que permitan hacer un seguimiento de la enfermedad y también puedan ser utilizados en la evaluación de familiares de pacientes celíacos. Lomash et al., 2021 ^[34][ 113], ascomo aun potentcial biomarker useful in thecador útil en el diagnosis and monitoring of the disease, as well as in the óstico y seguimiento de la enfermedad, así como en la evaluation of celiac patients’ first-degree relatives (FDRs) (ción de familiares de primer grado (FDR) de pacientes celíacos (valor predictive value in theo en la distinction ofión de EC seronegative CD and in the a y en la progression ofsión del potential to overt CD). This non-essential amino acid is specifically produced by proximal smalcial a CD). Este aminoácido no esencial es producido específicamente por las vellosidades de enterocitos del intestine enterocyte villi, so it has been proposed as a posso delgado proximal, por lo que se ha propuesto como un posible marker of residualcador de la función intestinal function in pathologies such as necrotizingresidual en patologías como la enterocolitis in newbornsnecrosante del recién nacido, enterophaties, smallatías, trasplante de intestine transplantation or small bowel resectiono delgado o resecciones ^[35].de This wontestino delgado [ 114]. Este trkabajo found statisticallyencontró diferencias estadísticamente significant differences in thetivas en los niveles median plasmaos de citrulline levels in celiac children (20.ina en plasma en niños celíacos (20,1 μM (IQR, 13.35–29.15)) ,35-29,15)) en compared toación con los controls (es (FDR con serology-ía negative FDRs) (37.a) (37,33 μM (IQR, 29.8–42.,8-42,6)). They also found aambién encontraron una correlación inverse correlation betweena entre los niveles de citrulina plasma citrulline levels and ática y los niveles de IgA anti-tTG IgA levels throughout thea lo largo del establishment of GFD and, in addition, in the difecimiento de la DLG y, además, en los diferent Marsh grades ates grados de Marsh al diagnosis; so, citrulline could be used as a surrogateóstico; por lo tanto, la citrulina podría usarse como un biomarker for cador sustituto para la serology in disease monitoring and in predicting the ía en el seguimiento de la enfermedad y en la predicción del grado de daño histopathological damage degree (it was effective in ológico (fue eficaz para distinguishing grades 3b and above but not inr los grados 3b y superiores, pero no para distinguishing 3a or less in celiac patients and healthy asymptomatic FDRs). In addition, in patients with inconclusivr los grados 3a o menos en pacientes celíacos y FDR asintomáticos sanos). Además, en pacientes con resultados de serology and biopsy results, the medianía y biopsia no concluyentes, la citrulina plasma citrullineática mediana reflectedjó daño en la mucosa (12.

2.2. Influencia genética (HLA)

En el trabajo mencionadamage (12.26o anteriormente [ 113 μM)], like in potential celiacs (mediaos niveles de citrulina en plasma también se correlacionaron con el genotipo HLA. Se observaron niveles de citrulina en plasma citrulline levels: 23.25 μM).

2.2. Genetic Influence (HLA)

Isignificativamente bajos en sujetos con el genotipo HLA DQ 2.5 con los the above-mentioned worksubtipos DQA1*0501 y DQB1*0201. Ya se ha informado que el genotipo HLA-DQ influye en ^[34],la pcolasma citrulline levelsonización microbiana intestinal temprana, lo que influye en el metaboloma [ 115 w]. Kirchberg e also correlated with HLA genotype. Significantly low plasma citrullit al. (2016) encontraron que el genotipo HLA no tenía ninguna influencia en el perfil metabólico del suero en bebés con riesgo de enfermedad celíaca antes de introducir el gluten en su dieta [ 105 ] .

3. Perfil metabolómico de la orina

Otros estudios también han comparado e levels were observed in subjects with the HLA DQ 2.5l perfil metabolómico de la orina de niños celíacos con controles sanos, algunos de ellos centrados en los cambios en el perfil de compuestos orgánicos volátiles (COV). Un ejemplo de esto es Di Cagno et al., 2011 [ 116], quienes, gmenotype with subtypes DQA1*0501 and DQB1*0201. The HLA-DQ genotype has already been reported to influence early intestinaldiante análisis de cromatografía de gases por espectrometría de masas/microextracción en fase sólida (GC-MS/SPME), demostraron que los niveles de COV y de aminoácidos libres se encuentran alterados en la orina (y heces) de niños celíacos mayores de 2 años de la DLG, relacionando estos desequilibrios con las diferencias cualitativas y cuantitativas de la microbial colonization, thus influencing the metabolomeota de los celíacos en comparación con las personas sanas. Descubrieron que el grupo CD tenía niveles más altos de trisulfuro de dimetilo ^[36]. Ky disulfurchberg et al. (2016) found that the HLA genotype did not have any influence on the serum metabolic profile in infants who were at risk for celiac disease before introducing gluten to their dieto de dimetilo en la orina. Además, con algunas excepciones, también tenían niveles más altos de hidrocarburos en la orina. No se encontraron diferencias en los niveles de aldehídos en la orina entre los dos grupos. Estos hallazgos fueron confirmados por RMN, que también encontró que el grupo CD tenía niveles medios más altos de lisina, arginina, creatina y metilamina, mientras que carnosina, glucosa, la glutamina y el ácido 3-metil-2-oxobutanoico fueron los más altos en niños sanos. Este estudio enfatiza que una DLG no restaura completamente la microbiota y, en consecuencia, el metaboloma de los niños con EC, y que existen posibles marcadores metabólicos de EC; además, sugiere que la adición de prebióticos y probióticos a la DLG podría restablecer el equilibrio microbiota-microbioma en niños ^[26]celíacos.

3. Urine Metabolomic Profile

Other studies have also compared the urine metabolomic profile of celiac children with healthy controls, some of them focusing on changes in the volatile organic compounds (VOCs) profile. An example of this is Di Cagno et al., 2011 ^[37], who, using gas chromatography mass spectrometry/solid-phase microextraction (GC-MS/SPME) analysis, demonstrated that VOCs and free-amino-acid levels are altered in the urine (and stool) of celiac children with more than 2 years of GFD, relating these imbalances to qualitative and quantitative differences in the microbiota of celiac patients compared to healthy people. They found that the CD group had higher dimethyl trisulfide and dimethyl disulfide urine levels. In addition, with some exceptions, they also had higher urine hydrocarbon levels. No differences in urine aldehyde levels were found between the two groups. These findings were confirmed by NMR, which also found that the CD group had higher lysine, arginine, creatine and methylamine mean levels, while carnosine, glucose, glutamine and 3-methyl-2-oxobutanoic acid were the highest in healthy children. This study emphasizes that a GFD does not completely restore the microbiota or, consequently, the metabolome of children with CD, and that there are possible metabolic markers of CD; furthermore, it suggests that the addition of prebiotics and probiotics to the GFD could restore the microbiota–microbiome balance in celiac children.

IEn relatcion to thisón a este aspecto, Drabinska et al., 2019 ^[38][ 117], estudied the effect of GFD supparon el efecto de la suplementation with ación con GFD con un prebiotic (oótico (inulina enriquecida con oligofructose-enriched inulin) on VOC urine a) sobre la concentration in celiac children andción de VOC en orina en niños y adolescents, usinges celíacos, mediante análisis GC-MS/SPME analysis. This work is based on the. Este trabajo se basa en la idea that changes in the VOC profile in biologicalde que los cambios en el perfil de COV en los fluids that occur in variouos biológicos que se producen en diversas enfermedades gastrointestinal diseases (studied by the recent so-calledes (estudiadas por los recientes llamados “volatolomics”) are due iómicos”) se deben en part toe a alterations in microbiotaciones en el metabolismo de la microbiota, especially itsmente en su actividad fermentative activity, and not so much toa, y no tanto a las variations in itsciones en su composition. However, GFD supción. Sin embargo, la suplementation with this prebiotic had nción de GFD con este prebiótico no tuvo impact on most VOC urine proo en la mayoría de los perfiles of celiac patients; only ade VOC en orina de pacientes celíacos; solo se observó un cambio significant change was observed in tivo en las concentraciones de benzaldehyde concentrations, which decreased by 36% after 12 weeks ofído, las cuales disminuyeron un 36% después de 12 semanas de intervention, which may be related to a decrease ición, lo que puede estar relacionado con una disminución de Lactobacillus counts in the prebiotic-supuenta en el grupo suplemented group, asado con prebióticos, ya que Lactobacillus produces anuna aminotransferase that converts phenya que convierte la fenilalanine to a en benzaldehydeído. AnoOther study, also led byro estudio, también dirigido por Drabinska ^[39][ 118], aimcuyo objed to tivo era optimize thear el método GC-MS/SPME method for the detection of changes in VOC urine profiles in celiac childrpara la detección de cambios en los perfiles de VOC en orina en niños celíacos en compared to healthy children. Based onación con niños sanos. Con base en las puntuaciones de Variable Importance in the Projection (VIP) scores, several CD , se podrían sugerir varios biomarkers could be suggestedcadores de CD: 1,3-di-tert-butylbenzene (only found in the urine of celiac children) and other VOCsc-butilbenceno (que solo se encuentra en la orina de niños celíacos) y otros COV present in higher es en concentrations in the urine of healthy childrenciones más altas en la orina de niños sanos. niños (2,3-butanedioneodiona, 2-heptanone, dimethyl disulfide and a, disulfuro de dimetilo y octanal, and, with lower VIP score y, con puntuaciones VIP más bajas, 2-butanonea, hexanal andy 4-heptanone). Again, these difa). Una vez más, estas diferences could be explained byias podrían explicarse por alterations in the celiac patients’ gutciones en la microbiota, as many VOCs are fermentati intestinal de los pacientes celíacos, ya que muchos COV son products of the microbiota. On the other hand, the VOC levels in biological fluids (blood, urine, sweat…) os de fermentación de la microbiota, and could be increased by the altered intestinal permeability present in many gastrointestinal tract diseases.