CLa enfermedad celiac disease (CD) isíaca (EC) se included in the group ofye en el grupo de enfermedades complex orjas o multifactorial diseases, i.e., those caused by thees, es decir, aquellas causadas por la interaction of genetic and environmental factors. Despite a growing understanding of the pathophysiological mechanisms of the disease, diagnosis is still often delayed and there are no effectivección de factores genéticos y ambientales. A pesar de una comprensión cada vez mayor de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad, el diagnóstico a menudo se retrasa y no existen biomarkers for earlycadores eficaces para el diagnosis. The only current treatment, a gluten-free diet (GFD), can alleviate symptoms and restore intestinal villi, but its cellular effects remain poorly understood. To gain a comprehensive understanding of CD’s progression, it is crucial to advance knowledge across various scientific disciplines and explore what transpires after disease onset. Metabolomics studies hold particular significance in unravelling the complexities of multifactorial and multisystemic disorders, where environmental factors play a significant role in disease manifestation and progressionóstico precoz. Los estudios de metabolómica tienen una importancia particular para desentrañar las complejidades de los trastornos multifactoriales y multisistémicos, donde los factores ambientales juegan un papel importante en la manifestación y progresión de la enfermedad. Al analizar los metabolitos, los investigadores pueden obtener información sobre las razones detrás de la aparición de la EC, así como comprender mejor el impacto del inicio del tratamiento en los pacientes.
1. Introductcioón
CLa enfermedad cel
iac disease (CD) isíaca (EC) se inclu
ded in the group ofye en el grupo de enfermedades comple
x orjas o multifactorial
diseases, i.e., those caused by thees, es decir, aquellas causadas por la interac
tion of genetic and environmental factorsción de factores genéticos y ambientales [ 1 [1]].
It iEs
a chronic disease whose severity anduna enfermedad crónica cuya gravedad y síntomas digestiv
e and/or systemic symptoms show greatos y/o sistémicos presentan una gran variabili
ty among patients. However, the common chdad entre los pacientes. Sin embargo, la caracter
istic to all of them is an exacerbated immune response toística común a todos ellos es una respuesta inmune exacerbada al gluten
and related proteins, so this systemic disorder is y proteínas relacionadas, por lo que este trastorno sistémico se consider
ed an immune-mediated disease. In fact, patients are cha una enfermedad inmunomediada. De hecho, los pacientes se caracteriz
ed by thean por la presenc
e of high titers of specific antibodies and the vast majority are carriers of the DQ2 and/or DQ8 haplotypes of the majoria de títulos elevados de anticuerpos específicos y la gran mayoría son portadores de los haplotipos DQ2 y/o DQ8 del complejo mayor de histocompatibili
ty complex (Human Leukocyte Antigendad (Antígeno Leucocitario Humano, HLA clas
se II), respons
ible for antigenable de la presenta
tion by the immune systemción del antígeno por parte del sistema [2][3][4]. Iinmun
addit
ionario [ 2 , 3 ,4 ]. Además tode gluten intake and thela ingesta de gluten y la presenc
e of risk alleles iia de alelos de riesgo en HLA,
the occurrence ofla aparición de síntomas intestinal
andes y extra
-intestinal
symptoms in CDes en la EC requi
res theere la activa
tion of both types of immunción de ambos tipos de resp
onseuesta inmunitaria, innat
e and adaptive, and this overa y adaptativa, y esta sobreactiva
tion of the immune system isción del sistema inmunitario se observ
ed at thea a nivel nivel intestinal
level as well as at the peripheral and systemic levels, así como a nivel periférico y sistémico [ 4 [4]].
TheLa main gap in the knowledge of the pathogenesis of CD is an explanation of why 25–35% of the world’s healthy population has theseprincipal brecha en el conocimiento de la patogenia de la EC es una explicación de por qué el 25-35% de la población sana del mundo tiene estos haplot
ypes, but only about 1–3% will developipos, pero solo alrededor del 1-3% desarrollará CD
[5][6][5 , 6 ] .
It iEs po
ssible
that other environmental and genetic factorque otros factores ambientales y genéticos influ
ence ayan en la capacidad de un individu
al’s ability to induce ando para inducir y control
the innate response and an individual’sar la respuesta innata y la susceptibili
ty todad de un individuo al gluten.
EvAunque
n though CD is actually one of the most frequent genetic diseases, affecting 1–3% of the world’s population, and to a greater extent women and children la EC es en realidad una de las enfermedades genéticas más frecuentes, que afecta al 1-3% de la población mundial, y en mayor medida a mujeres y niños [ [7]7 ],
iest
is clearly underá claramente subestima
ted and underda e infradiagnos
ed. Despite adticada. A pesar de los avances
in knowledge and the development of serological tests, CDen el conocimiento y el desarrollo de pruebas serológicas, la EC contin
ues to be difficult and costly toúa siendo difícil y costosa de diagnos
e, largely due to the systemic nature of CD, the lack of ticar, en gran parte debido a la naturaleza sistémica de la EC, la falta de especifici
ty of its clinical dad de sus manifesta
tions and theciones clínicas y la existenc
e ofia de formas silen
t orciosas o latent
formses [8, 9 ] [8][9].].
TheEl problem
is that untreated celiacs or those whosea es que los celíacos no tratados o cuyo diagn
osis has been delayed, despite having no symptoms, may have aóstico se ha retrasado, a pesar de no tener síntomas, pueden tener una activación exacerba
ted and chronic activation of the immune system, which is unda y crónica del sistema inmunológico, que se descontrol
led for a longer time, leading to a worse prognosis, an aca durante más tiempo, lo que conlleva un peor pronóstico, una acentua
tion of symptoms and the appearance of otherción de los síntomas y la aparición de otras enfermedades autoi
mmune diseases such as type 1 nmunes como la diabetes
or gluten-tipo 1 o la hepatitis depend
ent hepatitis, which are frequent in CD patientiente del gluten, frecuentes en pacientes
[10][11]con EC [ 10 , 11 ]. A
ldemás
o, they may be affected by , pueden verse afectados por una varie
ty of adversedad de conse
quences, some serious such as the development of malignant tumors [12]. Therefore, cuencias adversa
t the pres
ent time, the main challenge, like for other genetic-based diseases (such as some types of cancer and diabetes, among others),, algunas graves como el desarrollo de tumores malignos [ is12]. tPo
study in genetically predisposed individuals, on the one hand, which factors are involved in the development or not of CD and, on the other, to find biomarkers for its early diagnosis and follow-up. The idea is to avoid the side effects when the disease has already made its debut and even prevent its appearance, something relevant since it is currently incurable.
Thr tanto, en la actualidad, el principal reto, al igual que para otras enfermedades de base genética (como algunos tipos de cáncer y diabete
s, only current treatment for CD is a lifelong strict gluten-free diet (GFD) that achieves a remission of symptoms within a few days or weeks and a restoration of intestinal villi and immune homeostasis within a few months. Researchers have found that, after 18 months of a strict GFD follow-up, the celiac has most of the parameters equivalent to those of a healthy child [13][14][15]. This is an impoentre otras), es estudiar en individuos genéticamente predispuestos, por un lado, qué factores inter
tant fvi
nding, but, even so, the usual delay in diagnosis (because of its difficulty), in combination with the time it takes to stabilize the disease, is too long, and in this period they may develop complications that will result in sequelae that range from minor (e.g., permanent short stature, dental enamel failure and psychiatric problems) to serious, such as tumors, in the long term. The fact is that the GFD seems to play an important role in the pathogenesis of tumor development, since some studies have described a greater development of tumors the later the diagnosis is made and in patients who have not followed the GFD [16]. Thenen en la el desarrollo o no de EC y, por otro, encontrar biomarcadores para su diagnóstico precoz y seguimiento. La idea es evitar los efectos secundarios cuando la enfermedad ya ha debutado e inclus
,o untreated CD is associated above all with T-cell lymphoma (EATL) [12] aprevenir su aparición
d, small bowel adenocarcinomalgo relevante ya
[17],que a
lct
hough a higher incidence of non-Hodgkin’s lymphoma and colorectaualmente es incurable.
Al
cancser
has also been describedla EC una enfermedad [18][19].
As
CD is
a systemic andtémica y comple
x disease, it ija, es neces
sary to look at it from difario mirarla desde diferent
es perspectiv
es. Pas. La medicina personaliz
ed orada o de precisi
on medicine refers to the application ofón se refiere a la aplicación de la biotec
hnology, genetic profiling, “omics” sciences and thenología, el perfil genético, las ciencias “ómicas” y la incorpora
tion of clinical and environmental factors to ción de factores clínicos y ambientales para evalua
ter los riesgos individual
risks and design ses y diseñar estrategi
es for thas de preven
tioción, diagn
osis, treatment or follow-up of the disease at the right time and in the right patient, with the minimumóstico, tratamiento o seguimiento de la enfermedad a la derecha. tiempo y en el paciente adecuado, con la mínima toxici
ty and maximum possible efficacy. One of the sciences that has been booming in recent years isdad y la máxima eficacia posible. Una de las ciencias que ha estado en auge en los últimos años es la metabol
omics, which deals with the study of chemicalómica, que se ocupa del estudio de los proces
ses in which small molecules, calledos químicos en los que se miden pequeñas moléculas, denominadas metabolit
es, which can be both endogenous andos, que pueden ser tanto endógenas como xenobi
otic, are measured. These molecules giveóticas. Estas moléculas dan informa
tion about ación sobre un proceso metab
olic process that has taken place in theólico que ha tenido lugar en el organism
, and metabolomics can bo, y se puede consider
ed, from this perspective, as an approach to cellularar la metabol
ism that other “omics”ómica,20 sciences, cannot21 provide [20][21]].
IEn
this sense, este sentido, la metabol
omics isómica se present
ed as a fast and non-a como una herramienta rápida y no invasiv
e tool that could represent a step forward in the knowledge of many diseases through the study of thea que podría suponer un paso adelante en el conocimiento de muchas enfermedades a través del estudio del perfil metab
olic profile by obtaining what are known as “metabolomic fingerprints or signatureólico mediante la obtención de las denominadas “huellas o firmas metabolómicas” result
ing from theantes de la interac
tion of theción del genom
ea, epigenom
ea, transcriptom
ea, proteom
e and the environmenta y medio ambiente.
MLos estudios de metabol
omics studies are eómica son especial
lymente relevant
in thosees en aquellas situaciones patológicas multifactorial
andes y multis
ystemic pathological situations where the environmistémicas donde el factor ambiental
factor plays ajuega un papel relevant
role in the appearance and development of the disease. Technologies such ase en la aparición y desarrollo de la enfermedad. Tecnologías como la metabol
omics couldómica podrían defin
e their las altera
tions that occur in the geneticallyciones que ocurren en el individuo genéticamente predisp
osed individual, as well as after certain changes, such as the GFD, helping to better understand theseuesto, así como después de ciertos cambios, como la DLG, ayudando a comprender mejor estas comple
xjas interac
tions, and thus may be useful for theciones, y por lo tanto pueden ser útiles para el diagn
osis and monitoring of CDóstico y seguimiento de la EC [ 22 [22]].
2. Perfilasma M metabolomic Profileómico del plasma
2.1. CD’s Inherent Footprint and Role of the GFD
2.1. Huella inherente de CD y papel de la GFD
Se
han propuesto v
eral molecules have been proposed as potential CD biomarkers. In this regardarias moléculas como posibles biomarcadores de EC. Al respecto, Auricchio et al., 2019
[23][ 102] fenco
und that the serum phospholipid profile is different in children who develop CDntraron que el perfil de fosfolípidos séricos es diferente en niños que desarrollan EC en compar
ed to healthy children with similar genetic proación con niños sanos con perfiles
(specific celiac human genéticos similares (HLA DQ2 o
r DQ8), even before the DQ8 humano específico celíaco), incluso antes de la introduc
tion ofción del gluten
to the diet at 4 months of age. They followed en la dieta a los 4 meses de edad. Siguieron una cohort
of children from families with a CD case from birth to 8 years of age, with sampling at 4 and 12 months of age (and at CDe de niños de familias con caso de EC desde el nacimiento hasta los 8 años, con muestreo a los 4 y 12 meses de edad (y al diagn
osis in caseóstico de EC en casos >24 m
onths of age), finding ineses de edad), encontrando en análisis lipid
omic analysis based on LC coupled with MS and multiple reaction monitoringómico basado en CL junto con MS y monitoreo de reacciones múltiples (MRM)
that the lipid profile is fairlyque el perfil de lípidos es bastante constant
in eache en cada individu
al, in both groups, suggesting that it could beo, en ambos grupos, lo que sugiere que podría ser constitutiv
e. In the age-grouped analysis, they found that children who developed CD had increased lyso- and phosphatidylcholineo. En el análisis por grupos de edad, encontraron que los niños que desarrollaron EC habían aumentado los niveles séricos de liso y fosfatidilcolina (PC)
serum levels (PC 40:4
showed the greatest difmostró la mayor diferenc
e between the two groupia entre los dos grupos), as
well as alkylacylphosphatidylcholineí como alquilacilfosfatidilcolina (PC-O).
Specifically, two alkylacylphosphatidylcholipidEn concreto, dos alquilacilfosfatidilcolípidos (PC O-42:0
andy PC O-38:3),
together with breastfeeding and one phosphatidylcholinejunto con la lactancia materna y una fosfatidilcolina (PC 34:1),
werse defin
ed asieron como predictor
s of CD development. They found that phosphatidylethes de desarrollo de EC. Encontraron que las fosfatidiletanolamin
eas (PE) PE 34:1
andy PE 36:1
were decreased in celiac patientestaban disminuidas en pacientes celíacos.
TheEl working group ofgrupo de trabajo de Sen et al., 2019
[ [24]103] ta
lso appliedmbién aplicó la lipid
omics in the study of ómica en el estudio de una cohort
of Finnish children in thee de niños finlandeses en el context
of the Type 1 Diabeteso del estudio Predic
tion and Prevention study. Based on MS andción y prevención de la diabetes tipo 1. Con base en la EM y la compar
ingación de muestras de plasma
samples from children who developed CD withde niños que desarrollaron CD con muestras de plasma
samples from healthy de control
s, matched for HLA risk, sex and age, they found that CDes sanos, emparejados por riesgo HLA, sexo y edad, encontraron que los progre
ssors (children who developed CD) had increasedsores de CD (niños que desarrollaron CD) tenían un aumento de triac
ylgycerols (TGs) of lowilgliceroles (TG) de bajo número de carbon
number, double-bond count plasma levels and decreased phosphatidylcholines and cho, niveles plasmáticos de recuento de doble enlace y niveles reducidos de fosfatidilcolinas y ésteres de colesterol
esters levels at 3 months of agea los 3 meses de edad en compar
ed toación con los control
s. These difes. Estas diferenc
es were not apias no fueron aparent
at birth (cord blood) andes al nacer (sangre de cordón) y se exacerba
ted with age. It is proposed that the increase in TGs of lowron con la edad. Se propone que el aumento de los TG de bajo número de carbon
number and double-bond count is due to de novo lipogeos y doble enlace se debe a la lipogénesis
de novo que compensa
ting for lipid la malabsor
ption, which would occur at a very young age; this increase in TGs has been linked ición de lípidos, lo cual ocurriría a una edad muy temprana; este aumento de TG se ha relacionado en adult
s to increased liver fat in non-alcoholic fattyos con un aumento de la grasa hepática en la enfermedad del hígado graso no alcohólico [104 liver]. diseaseAdemás, encontraron [25]. Iun
a addition, they found decreased total essential TG levels in thedisminución de los niveles de TG esenciales totales en el plasma
of the CDde los progres
sors afterores de EC después de la ingesta de gluten
intake, reversing this trend, but not, revirtiendo esta tendencia, pero no significa
ntly, after the onset of GFD, and there was ativamente, después del inicio de la DLG, y hubo una relación invers
e relationship with the tissua con el título de transglutaminas
e IgA titer a tisular IgA (tTGA)
. There was also an increase in ch . También hubo un aumento en los niveles de colesterol
levels after the start of GFD in the CD después del inicio de la DLG en los progre
ssors. On the other hand, the endogenous TGs plasma levels were decreased in CDsores de EC. Por otro lado, los niveles plasmáticos de TG endógenos estaban disminuidos en los progre
ssors sores de EC independ
ently ofientemente de la ingesta de gluten
intake. PCs were. Las PC se eleva
ted in both CD ron tanto en los progre
ssors andsores de CD como en los control
s after the start ofes después del inicio de la ingesta de gluten
intake. A dif. Se observó una diferenc
e in sphingomyelinia en los niveles plasm
a levels was observed in CDáticos de esfingomielina en los progre
ssors at a later age, after thesores de EC a una edad más avanzada, después de la introduc
tion of GFDción de la DLG.
TheEstos
e findings suggest that a dy hallazgos sugieren que una desregula
tion in lipidción en el metabolism
may be associated with the development of CD, and that it occurs in the first months of life, even before theo de los lípidos puede estar asociada con el desarrollo de la EC y que ocurre en los primeros meses de vida, incluso antes de la introduc
tion ofción del gluten
to the diet. This could help predict the development of CD in infants at genetic risk, even years before the appearance of specific antibodies or clinical symptomen la dieta. Esto podría ayudar a predecir el desarrollo de EC en bebés con riesgo genético, incluso años antes de la aparición de anticuerpos específicos o síntomas/sign
sos clínicos.
HowSin e
ver, a previous studymbargo, un estudio anterior (2016) bas
ed on theado en el proyecto PreventCD
project suggested that thesugirió que el perfil metab
olic profile at 4 months (before theólico a los 4 meses (antes de la introdu
ction ofcción del gluten
to the diet) did not predict the development of CD, but thaten la dieta) no predecía el desarrollo de la EC, sino que las vías metab
olic pathways are affected later in lifeólicas se ven afectadas más adelante en la vida [ [26]105].
IEn
this study, which studied serum samples from infants at genetic risk for CD who developed CDeste estudio, que analizó muestras de suero de lactantes con riesgo genético de EC que desarrollaron EC en compar
ed to those who did not develop the disease at 8 years of age, a trend of decreased phospholipids levels was found in children who subsequently developed CD, although notación con aquellos que no desarrollaron la enfermedad a los 8 años de edad, se encontró una tendencia a la disminución de los niveles de fosfolípidos en los niños que posteriormente desarrollaron EC, aunque no significa
ntly, with a greater decrease in the subsample of childrentivamente, con una mayor disminución en la submuestra de niños amamantados exclusiv
ely breastfed until 4 months of age. They conclude thatamente hasta los 4 meses de edad. Concluyen que los estudios metabol
omic studies should focus on children who have already had gluten ómicos deberían centrarse en los niños a los que ya se les ha introduc
ed to their diet. However, this study focused the analysis on phospholipids and acyido el gluten en su dieta. Sin embargo, este estudio centró el análisis en los fosfolípidos y las acilcarnitin
es, and TGs and cholesterol esters were not measas, y no se midieron los TG ni los ésteres de colesterol.
Sigu
rie
d.
Fndo
el
lowing the lipidomics approach, in a pilot study conducted by ourselves enfoque de la lipidómica, en un estudio piloto realizado por nosotros mismos [ [27]106],
el p
lasma lipid profile was affected in celiac patients, despite GFD treatment. Using anerfil de lípidos plasmáticos se vio afectado en pacientes celíacos, a pesar del tratamiento con DLG. Usando una plataforma LC-MS/MS
platform, there, se analizó el plasma
from 17 celiac children under a GFD treatment and 17 healthy de 17 niños celíacos bajo tratamiento GFD y 17 control
s (siblings) was analyzed. Among the es sanos (hermanos). Entre las moléculas significa
nt molecules, it was found that 64% were increased and 36% decreased in CD patients. Twotivas, se encontró que el 64% aumentaba y el 36% disminuía en pacientes con EC. Dos ácidos carbox
ylic acids andílicos y deriva
tives werdos se incr
eased iementaron en CD; ot
her molecules whose levels were affected in patients were four fatty acyls (thras moléculas cuyos niveles se vieron afectados en los pacientes fueron cuatro acilos grasos (tromboxan
es andos y leykotrien
es involved in inflammatory pathways), five glycerolipids, eleven glycerophospholipids, oneos implicados en vías inflamatorias), cinco glicerolípidos, once glicerofosfolípidos, un compuesto organo
xigen compound and two sphingolipids, lipid species belonging to oxigenado y dos esfingolípidos, especies lipídicas pertenecientes al metabolismo de los esteroid
metabolism and other molecules involved in bilirubines y otras moléculas implicadas en el metabolism
. In celiac patients elevated levels of molecules involved in cell signaling pathwayso de la bilirrubina. En pacientes celíacos niveles elevados de moléculas implicadas en vías de señalización celular (ceramid
eas, diac
ylglycerides and lysophospholipids) were found. Diacylglycerides play ailglicéridos y lisofosfolípidos). Los diacilglicéridos juegan un papel central
role in theen el control
of neuronal comde la comunica
tion, phagocyción neuronal, la fagocitosis
and they el control
of immune responses, and as a second messenger they play an de las respuestas inmunes, y como segundo mensajero juegan un papel important
role in thee en la regula
tion ofción de mTOR,
recently described as a key descrita recientemente como un factor
in maintaining a sustainedclave en el mantenimiento de una respuesta inflam
matory response in CDatoria sostenida en la EC [107 [28]].
A
siparte de
from the lipid profile, one-carbon metabolisml perfil de lípidos, este grupo también encontró altera
tions were also found byciones en el metabolismo de un carbono [ this108] grbajo
up [29] un
der a targeted plasmaestudio de metabol
omics study. They observed a down-ómica plasmática dirigido. Observaron una regula
tion of thción a la baja de la vía de trans-sul
phuration pathway in CD patients, despite GFD, with decreased cysteine and cystathionine, which, together with normafuración en pacientes con EC, a pesar de la DLG, con cisteína y cistationina disminuidas, lo que, junto con el glutat
hione andión y la vitamin
B6, suggests a specific defect at the level of the enzymea B6 normales, sugiere un defecto específico a nivel de las enzimas invol
ved inucradas en la defensa antioxidant
defense, oxygen sensing,e, detección de oxígeno, función mitoc
hondrial
function, infla
mmation and second-messenger signaling. This finding, moreover, could be explained by mación y señalización de segundo mensajero. Este hallazgo, además, podría explicarse por una mutación de la hidrolasa S-adenos
yil-L-homoc
ysteineisteína (SAH)
hydrolase mutation that causes typical symptoms of the disease, such as growth retardation, dentalque provoca síntomas típicos de la enfermedad, como retraso del crecimiento, anomal
ies or hyías dentales o hipertransaminasemia.
IEn contrast
, other pathwaye, otras vías invol
ved in one-carbonucradas en el metabolism
appeared to beo de un carbono parecían estar preserv
ed (choline adas (metabolism
, the methionine cycle and theo de la colina, el ciclo de la metionina y el ciclo del folat
e cycleo), sug
gesting thatiriendo que la adherenc
e to a ia a una DLG estrict
GFD coulda podría rever
se certaintir ciertos cambios metab
olic changes in celiac patients, making them resemble the profile of healthy subjects. This group notes that theseólicos en pacientes celíacos, haciéndolos asemejarse al perfil de sujetos sanos. Este grupo señala que estos cambios metabol
omic changes are, however, minor, as only apómicos son, sin embargo, menores, ya que solo se vio afectado aproxim
ately 4% of the totaladamente el 4% del metaboloma plasm
a metabolome analyzed was affectedático total analizado.106 [27]].
IEn un
a more recent study based on a targeted plasmaestudio más reciente basado en un análisis metab
olomics analysisólico plasmático específico, Girdhar et al., 2023
[30][ 109] fencontraro
und increased levels ofn niveles elevados de ácido 2-met
hyl-3-kil-3-cetovalric
acid,o, ácido taurode
oxycholic acid soxicólico (TDCA), glucono-D-lacton
e anda e isoburyr
yil-L-carnitin
e, as well aa, así como niveles significa
ntly low oleic acid levels (anti-tivamente bajos de ácido oleico (metabolito antiinflam
matory metabolite) in CD atorio) en progre
ssors (sores de EC ( en compar
ed to healthy children matched for age, HLAación con niños sanos de la misma edad, genot
ype, breastfeeding duration and glutenipo HLA, duración de la lactancia y duración de la expos
ure duratioición al gluten). Ot
her metabolic pathways were also affected in the CD ras vías metabólicas también se vieron afectadas en los progre
ssors, such as the pentose phosphate pathway, usores de EC, como la vía de las pentosas fosfato, la biosíntesis de ácidos grasos insatura
ted fatty acid biosynthesis and glycolipid anddos y el metabolismo de glicolípidos y ácido linoleic
acid metabolism. Notably, TDCA levels were increased to twice the normal values. o. En particular, los niveles de TDCA aumentaron al doble de los valores normales. El TDCA,
aun metabolit
eo deriv
ed from the gutado de la microbiota
, may play a role in smal intestinal, puede desempeñar un papel en la inflamación del intestin
al inflammation and CD pathogenesis, as itso delgado y la patogénesis de la EC. ya que su administra
tion toción a ratones C57BL/6J
mice by suppcomplement
ing their diet caused ando su dieta provocó una distor
tion in crypt sión en la estructur
e anda de las criptas y una atrofia total o
r partial villous atrophy; increased CD4+ T cells, parcial de las vellosidades; aumento de las células T CD4+, las células asesinas natural
killer cells andes y la expresión de Qa-1
andy NKG2D e
xpression on T cells (two immn las células T (dos proteínas inmunomodula
tory proteins); and decreaseddoras); y disminución de las células T regula
tory T cells indoras en los linfocitos intraepit
helial lymphocytes. Thereforeeliales. Por lo tanto, TDCA
could be used as an earlypodría usarse como un biomarcador de diagn
osis biomarker, and more óstico temprano y, lo que es más important
ly, targeted therapies toe, como terapias dirigidas para elimin
ate TDCA-ar las bacterias produc
ing bacteria toras de TDCA (
Clostridium XIVa andy Clostridium XI ) e
arly in life could be used as a n etapas tempranas de la vida podrían usarse como una estrateg
y to decrease the CD development risk. On the other hand, they found that the cytokineia para disminuir el riesgo de desarrollar EC. Por otro lado, encontraron que el perfil plasm
a profile and otherático de citocinas y otros metabolit
es wereos estaban alter
ed in CDados en los progre
ssors, even beforesores de EC, incluso antes del diagn
osis (other recent work óstico (otro trabajo reciente (Auricchio et al., 2023
[ [31]110 ])
hta
s also focused on the serum cytokine profilembién se ha centrado en el perfil de citocinas séricas y los andgenes proinfla
mmator
y geneios expres
sion in infants at CD risk), and differences were also found in the gutión en lactantes con riesgo de EC), y también se encontraron diferencias en la composición de la microbiota
composition (studied in stool) (other authors have also studied intestinal (estudiada en heces) (otros autores también han estudiado alteraciones de la microbiota
andy el metabolom
e alterations in infants at risk of CD, in stoola en lactantes con riesgo de EC, en heces [ 111 , [32][33]112]).
IEn
the CDlos progres
sors, beforeores de EC, antes del diagn
osis, they foundóstico, encontraron niveles significa
ntly increased levels of threetivamente elevados de tres citocinas proinfla
mmatory cytokinematorias (IFNA2, IL-1a
ande IL-17E/(IL25))
and a chemokine y una quimiocina (MIP-1b/CCl4).
AnOtro
ther aspecto interes
ting aspect to be addressed is ante a abordar son los biomarcadores alternativ
e biomarkers that allow the disease to be monitored and can also be used in the evaluation of celiac patients’ relatives. Plasma citrulline was assessed by an LC auto sampler (and in dried blood spots) byos que permitan hacer un seguimiento de la enfermedad y también puedan ser utilizados en la evaluación de familiares de pacientes celíacos. Lomash et al., 2021
[34][ 113],
ascomo aun poten
tcial biomar
ker useful in thecador útil en el diagn
osis and monitoring of the disease, as well as in the evaluation of celiac patients’ first-degree relatives (FDRs) (óstico y seguimiento de la enfermedad, así como en la evaluación de familiares de primer grado (FDR) de pacientes celíacos (valor predictiv
e value in theo en la distinc
tion ofión de EC seronegativ
e CD and in the a y en la progre
ssion ofsión del poten
tial to overt CD). This non-essential amino acid is specifically produced by proximal smallcial a CD). Este aminoácido no esencial es producido específicamente por las vellosidades de enterocitos del intestin
e enterocyte villi, so it has been proposed as a poso delgado proximal, por lo que se ha propuesto como un posible mar
ker of residualcador de la función intestinal
function in pathologies such as necrotizing eresidual en patologías como la enterocolitis
in newborns necrosante del recién nacido, enterop
haties, smallatías, trasplante de intestin
e transplantation or small bowel resectiono delgado o resecciones
[35].de Thi
s wontestino delgado [ 114]. Este tr
kabajo found statisticallyencontró diferencias estadísticamente significa
nt differences in thetivas en los niveles median
plasmaos de citru
lline levels in celiac children (20.lina en plasma en niños celíacos (20,1 μM (IQR, 13
.35–29.15)) ,35-29,15)) en compar
ed to ación con los control
s (es (FDR con serolog
y-ía negativ
e FDRs) (37.a) (37,33 μM (IQR, 29
.8–42.,8-42,6)). T
hey also found aambién encontraron una correlación invers
e correlation betweena entre los niveles de citrulina plasm
a citrulline levels and ática y los niveles de IgA anti-tTG
IgA levels throughout thea lo largo del establ
ishment of GFD and, in addition, in the difecimiento de la DLG y, además, en los diferent
Marsh grades ates grados de Marsh al diagn
osis; so, citrulline could be used as a surrogateóstico; por lo tanto, la citrulina podría usarse como un biomar
ker for cador sustituto para la serolog
y in disease monitoring and in predicting the ía en el seguimiento de la enfermedad y en la predicción del grado de daño histopat
hological damage degree (it was effective in ológico (fue eficaz para distingui
shing grades 3b and above but not inr los grados 3b y superiores, pero no para distingui
shing 3a or less in celiac patients and healthy asymptomatic FDRs). In addition, in patients with inconclusivr los grados 3a o menos en pacientes celíacos y FDR asintomáticos sanos). Además, en pacientes con resultados de serolog
y and biopsy results, the medianía y biopsia no concluyentes, la citrulina plasm
a citrullineática mediana refle
ctedjó daño en la mucosa
(12.
2.2. Influencia genética (HLA)
En el
trabajo mencionad
amage (12.26o anteriormente [ 113 μM)], l
ike in potential celiacs (mediaos niveles de citrulina en plasma también se correlacionaron con el genotipo HLA. Se observaron niveles de citrulina en plasma
citrulline levels: 23.25 μM).
2.2. Genetic Influence (HLA)
Isignificativamente bajos en sujetos con el genotipo HLA DQ 2.5 con
los subt
he above-mentioned workipos DQA1*0501 y DQB1*0201. Ya se ha informado que el genotipo HLA-DQ influye en [34],la pcol
asma citrulline levelsonización microbiana intestinal temprana, lo que influye en el metaboloma [ 115 w].
Kirchber
g e
also correlated with HLA genotype. Significantly low plasma citrullit al. (2016) encontraron que el genotipo HLA no tenía ninguna influencia en el perfil metabólico del suero en bebés con riesgo de enfermedad celíaca antes de introducir el gluten en su dieta [ 105 ] .
3. Perfil metabolómico de la orina
Otros estudios también
han comparado e
levels were observed in subjects with the HLA DQ 2.5l perfil metabolómico de la orina de niños celíacos con controles sanos, algunos de ellos centrados en los cambios en el perfil de compuestos orgánicos volátiles (COV). Un ejemplo de esto es Di Cagno et al., 2011 [ 116], quienes, gme
notype with subtypes DQA1*0501 and DQB1*0201. The HLA-DQ genotype has already been reported to influence early intestinaldiante análisis de cromatografía de gases por espectrometría de masas/microextracción en fase sólida (GC-MS/SPME), demostraron que los niveles de COV y de aminoácidos libres se encuentran alterados en la orina (y heces) de niños celíacos mayores de 2 años de la DLG, relacionando estos desequilibrios con las diferencias cualitativas y cuantitativas de la microbi
al colonization, thus influencing the metabolomeota de los celíacos en comparación con las personas sanas. Descubrieron que el grupo CD tenía niveles más altos de trisulfuro de dimetilo y [36].
Kdi
sulfur
chberg et al. (2016) found that the HLA genotype did not have any influence on the serum metabolic profile in infants who were at risk for celiac disease before introducing gluten to their dieto de dimetilo en la orina. Además, con algunas excepciones, también tenían niveles más altos de hidrocarburos en la orina. No se encontraron diferencias en los niveles de aldehídos en la orina entre los dos grupos. Estos hallazgos fueron confirmados por RMN, que también encontró que el grupo CD tenía niveles medios más altos de lisina, arginina, creatina y metilamina, mientras que carnosina, glucosa, la glutamina y el ácido 3-metil-2-oxobutanoico fueron los más altos en niños sanos. Este estudio enfatiza que una DLG no restaura completamente la microbiota y, en consecuencia, el metaboloma de los niños con EC, y que existen posibles marcadores metabólicos de EC; además, sugiere que la adición de prebióticos y probióticos a la DLG podría restablecer el equilibrio microbiota-microbioma en niños [26]celíacos.
3. Urine Metabolomic Profile
Other studies have also compared the urine metabolomic profile of celiac children with healthy controls, some of them focusing on changes in the volatile organic compounds (VOCs) profile. An example of this is Di Cagno et al., 2011 [37], who, using gas chromatography mass spectrometry/solid-phase microextraction (GC-MS/SPME) analysis, demonstrated that VOCs and free-amino-acid levels are altered in the urine (and stool) of celiac children with more than 2 years of GFD, relating these imbalances to qualitative and quantitative differences in the microbiota of celiac patients compared to healthy people. They found that the CD group had higher dimethyl trisulfide and dimethyl disulfide urine levels. In addition, with some exceptions, they also had higher urine hydrocarbon levels. No differences in urine aldehyde levels were found between the two groups. These findings were confirmed by NMR, which also found that the CD group had higher lysine, arginine, creatine and methylamine mean levels, while carnosine, glucose, glutamine and 3-methyl-2-oxobutanoic acid were the highest in healthy children. This study emphasizes that a GFD does not completely restore the microbiota or, consequently, the metabolome of children with CD, and that there are possible metabolic markers of CD; furthermore, it suggests that the addition of prebiotics and probiotics to the GFD could restore the microbiota–microbiome balance in celiac children.
IEn rela
tci
on to thisón a este aspect
o, Drabinska et al., 2019
[ [38]117],
estudi
ed the effect of GFD suparon el efecto de la suplementa
tion with ación con GFD con un prebi
otic (oótico (inulina enriquecida con oligofructos
e-enriched inulin) on VOC urine a) sobre la concentra
tion in celiac children andción de VOC en orina en niños y adolescent
s, usinges celíacos, mediante análisis GC-MS/SPME
analysis. This work is based on the. Este trabajo se basa en la idea
that changes in the VOC profile in biologicalde que los cambios en el perfil de COV en los fluid
s that occur in variouos biológicos que se producen en diversas enfermedades gastrointestinal
diseases (studied by the recent so-calledes (estudiadas por los recientes llamados “volatol
omics”) are due iómicos”) se deben en part
toe a altera
tions in microbiotaciones en el metabolism
o de la microbiota, especial
ly itsmente en su actividad fermentativ
e activity, and not so much toa, y no tanto a las varia
tions in itsciones en su composi
tion. However, GFD supción. Sin embargo, la suplementa
tion with thisción de GFD con este prebi
otic had nótico no tuvo impact
on most VOC urine proo en la mayoría de los perfiles
of celiac patients; only ade VOC en orina de pacientes celíacos; solo se observó un cambio significa
nt change was observed in tivo en las concentraciones de benzaldeh
yde concentrations, which decreased by 36% after 12 weeks ofído, las cuales disminuyeron un 36% después de 12 semanas de interven
tion, which may be related to a decrease ición, lo que puede estar relacionado con una disminución
de Lactobacillus c
ounts in the prebiotic-supuenta en el grupo suplement
ed group, asado con prebióticos, ya que Lactobacillus produce
s anuna aminotransferas
e that converts phenya que convierte la fenilalanin
e toa en benzaldeh
ydeído.
AnoOt
her study, also led byro estudio, también dirigido por Drabinska
[39][ 118],
aimcuyo obje
d to tivo era optimiz
e thear el método GC-MS/SPME
method for thepara la detec
tion of changes in VOC urine profiles in celiac childrción de cambios en los perfiles de VOC en orina en niños celíacos en compar
ed to healthy children. Based on ación con niños sanos. Con base en las puntuaciones de Variable Importance in the Projection (VIP)
scores, several CD, se podrían sugerir varios bioma
rkers could be suggestedrcadores de CD: 1,3-di-ter
t-butylbenzene (only found in the urine of celiac children) and other VOCsc-butilbenceno (que solo se encuentra en la orina de niños celíacos) y otros COV present
in higheres en concentra
tions in the urine of healthy childrenciones más altas en la orina de niños sanos. niños (2,3-butan
edioneodiona, 2-heptanon
e, dimethyl disulfide and a, disulfuro de dimetilo y octanal
, and, with lower VIP score y, con puntuaciones VIP más bajas, 2-butanon
ea, hexanal
andy 4-heptanon
e). Again, these differences could be explained bya). Una vez más, estas diferencias podrían explicarse por altera
tions in the celiac patients’ gut microbiota, as many VOCs arciones en la microbiota intestinal de los pacientes celíacos, ya que muchos COV son productos de fermenta
tion products of the ción de la microbiota.
On the other hand, the VOC levels in biological fluids (blood, urine, sweat…) could be increased by the altered intestinal permeability present in many gastrointestinal tract diseases.Por otro lado, los niveles de COV en fluidos biológicos (sangre, orina,