Autofagia nella leucemia mieloide acuta: Comparison
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AL'autophagy is a highly conservedfagia è un processo di degradazione cellular degradation process that regulates cellulare altamente conservato che regola il metabolism and ho cellulare e l'omeostasis underi in condizioni normal and pathophysiological conditions. Autophagy andi e fisiopatologiche. L'autofagia e il metabolism are linked in the ho sono collegati nel sistema ematopoietic system, playing a critical role in the self-renewal, survival ando, svolgendo un ruolo fondamentale nell'auto-rinnovamento, sopravvivenza e differentiation of hziazione delle cellule staminali e progenitrici ematopoietic stem and progenitor cells, and in cell death, he e nella morte cellulare, influenzando in particularly influencing the cell fate of the holare il destino cellulare del pool di cellule staminali ematopoietic stem cell pool. In leukhe. Nella leucemia, autophagy supports leukemia cell growthl'autofagia sostiene la crescita delle cellule leucemiche, contributes to leukemia stem cell survival andisce alla sopravvivenza delle cellule staminali leucemiche e alla resistance to chemotherapy. Acute myeloid leukemienza alla chemioterapia. La leucemia mieloide acuta (AML), a common type of acute leukemia with poor survival and prognosis un tipo comune di leucemia acuta con scarsa sopravvivenza e prognosi, è una malattia ematopoietica clonale che colpisce le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche, che provoca il blocco della differenziazione mieloide e la soppressione delle funzioni ematopoietiche. 

  • autophagy
  • hematopoiesis
  • acute myeloid leukemia
  • metabolism
  • therapy resistance

1. Autophfagy and Acute Myeloid Leukemia Stem Cellsia e cellule staminali AML

Durante lo sving leukemic development, stem cells (LSCs) can adapt theirluppo leucemico, le LSC possono adattare il loro metabolism and autophagic mechanisms to provide the high energy ando e i meccanismi autofagici per fornire l'elevata energia e i nutrients required for LSCi necessari per la proliferation and survival underzione e la sopravvivenza delle LSC in conditions ofzioni di carenza di nutrient deficiency, starvation, hypoxia, or during chemotherapyi, fame, ipossia o durante i trattamenti chemioterapici [7 , 91 , 92 , 93 , 94 treatments] [1][2][3][4][5].
MLa mitophagy, mitochfagia, la funzione mitocondrial function and e e l'integrity can affect the viability, à possono influenzare la vitalità, la proliferation andzione e il potenziale di differentiation potential andziazione e la longevity ofà delle normal hi cellule staminali ematopoietic stem cells (HSCshe (HSC) [6][95] e asond are o important in the survivali nella strategy of acute myeloid leukemia (AML) stem cells (LSCsia di sopravvivenza delle cellule staminali AML (LSC).
SIn pecifically, adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK), aarticolare, la proteina chinasi (AMPK) attivata dall'adenosina5′-monofosfato (AMP), un complesso protein complex critical inco fondamentale nel metabolismo mitochondrial metabolism and mitophagy, is cone e nella mitofagia, è costitutively activated in LSCs, increasingamente attivata nelle LSC, aumentando la clearance mitochondrial clearance to e per support LSC growth and survival through its downstream targetare la crescita e la sopravvivenza delle LSC attraverso il suo obiettivo a valle FIS1, thla fissione mitochondrial fission 1 e 1 componente proteico di un component of alesso mitochondrial complex that promotese che promuove la fissione mitochondrial e [ 96 ]. La mitofagissiona mediata [7].da AMPK/FIS1-m è necediated mitophagy is required for LSC self-renewal and survivalssaria per l'auto-rinnovamento e la sopravvivenza delle LSC [ [7]96]. OUna soverexraespression ofe di FIS1 was also found in AML cells whileè stata trovata anche nelle cellule AML mentre la depletion ofzione di FIS1 impairs mitophagy, weakening the self-renewalcompromette la mitofagia, indebolendo la capacity of LSCs and resulting in the induction of myeloidà di auto-rinnovamento delle LSC e determinando l'induzione della differentiation by inactivation ofziazione mieloide mediante l'inattivazione di GSK3 (glycogen synthase kinase 3), thus pointing to mitophagy as a regulatory mechanism for AMLicogeno sintasi chinasi 3), indicando così la mitofagia come meccanismo di regolazione per la progressione [7]della LMA [ 96 ]. MorePiù recently, the loss of emente, la perdita del sequestosomea 1 ( SQSTM1 ), alsnoto known as p62, a selectivanche come p62, un recettore autophagy receptorfagico selettivo crucial for the development ande per lo sviluppo e la progression of e dell'AML in vivo, induces the l'accumulation of damagedo di mitochondria andondri danneggiati e superossido mitochondrial superoxide, thereby e, compromising cell survival. leukemia cells. Thus, the lossettendo così la sopravvivenza delle cellule leucemiche. Quindi, la perdita di of SQSTM1i compairs leukemiromette la progression in mouse models of AML, underscoring the role of mitophagy in LSC survivale della leucemia nei modelli murini di LMA, sottolineando il ruolo della mitofagia nella sopravvivenza delle [8]LSC.97 ]. Colmplectively, thesessivamente, questi studies demonstrate that increased autophagic activity of LSCs is required for malignant dimostrano che è necessaria una maggiore attività autofagica delle LSC per la progression intoe maligna in AML.
HoweTuttaver, in ia, contrast to the activation of autophagy observed in AML, a loss of autophagy in healthy HSCs triggers the exriamente all'attivazione dell'autofagia osservata nell'AML, una perdita di autofagia nelle HSC sane innesca l'espansion of a population ofe di una popolazione di cellule progenitor cells in the bone marrow, resulting in severe and invasive myrici nel midollo osseo, dando origine a una mieloproliferation, as in human AMLzione grave e invasiva, come nell'AML umana [53 ] [9]. ThiQuesto apparente paradox may be explained by the osso può essere spiegato dai ruoli distinct roles that autophagy may play during AMLti che l'autofagia può svolgere durante la progression, which may be different at various stages of leuke dell'AML, che può essere diversa nelle varie fasi della leucemogenesis [ 98 , [10][11]99]. AL'autophagy in normal HSCs mayfagia nelle HSC normali può prevent the onset of cancer, as a tumor suire l'insorgenza del cancro, come meccanismo soppressive mechanism. Indeed, autophagy removes damagedo del tumore. Infatti, l'autofagia rimuove gli organelles, such asi danneggiati, come i mitochondria, andondri, e protects hgge le cellule ematopoietic cells from genomic ihe dall'instability and inflammation, thus à genomica e dall'infiammazione, preventing the onset of leukendo così l'insorgenza della leucemia. Notably, increased DNA damage, high ROS levels, In particolare, l'aumento del danno al DNA, gli alti livelli di ROS, l'aneuploidy, and ania e un accumulo aberrant accumulation of e di p62/SQSTM1 have been sono stati correlated with an impaired autophagy processi con un processo autofagico alterato, indicating a key role of autophagy inndo un ruolo chiave dell'autofagia nella preventing the initiation ofzione dell'inizio del tumore [100 [12]] . CAl conversely, in established cancer, autophagy may function as atrario, nel cancro accertato, l'autofagia può funzionare come un percorso favorable pathway that promotesevole che promuove la sopravvivenza e la crescita del tumor survival and growth,
Somee, aiutando le cellule tumorali a sfuggire allo studires have also ss metabolico e agli stimoli di morte.
Alcuni studi hown that the activation of the autophagic flux only plays a role in the initiation of AML, with a trananno anche dimostrato che l'attivazione del flusso autofagico gioca un ruolo solo nell'inizio dell'AML, con una trasformation from HSC tozione da HSC a LSC, and, therefore, after this stage, autophagy is not required for disease maintenancee, quindi, dopo questa fase, l'autofagia non è necessaria per il mantenimento della [13]malattia [101 ] . AMLGli studies sull'AML MLL-AF9, the most common l'alteration in childhood AML, point tzione più comune nell'AML infantile, indicano ATG5 or ATG7 as required for the onset of AML, but once the leukemiccome necessari per l'insorgenza dell'AML, ma una volta stabilita la condition is established, autophagy is not required for functionzione leucemica, l'autofagia non è richiesta per la funzione LSC in vivo [13][14][101 , 102 ] . HoweTuttaver, in a differentia, in un diverso modello di topo AML MLL-ENL mouse model, , il knockout Atg5 or Atg7 knockout reduced the number of functional LSCs, increased theha ridotto il numero di LSC funzionali, aumentato l'attivazione mitocondriale e i livelli di ROS in queste cellule e prolungato la sopravvivenza dei topi leucemici [15][103] .]. In questhiso context, during the sto, durante il process of leuko di leucemogenesis, histone methylation can regulate central autophagic effectors and upstream autophagic regulators such as , la metilazione dell'istone può regolare gli effettori autofagici centrali e i regolatori autofagici a monte come ATG 5 ande ATG7 toper influenzare indirectly affect the level of autophagyttamente il livello di autofagia [ 104 [16]]. TogInsiether, theseme, questi studies suggest a highlyriscono un ruolo altamente complex and context-desso e dipendent role for autophagy in leukemic trane dal contesto per l'autofagia nella trasformation with respect to the maintenance properties of LSCs in zione leucemica rispetto alle proprietà di mantenimento delle LSC nell'AML.
TheIl dual role of autophagy in AML, as a plice ruolo dell'autofagia nell'AML, come promoter or suore o soppressor of cancer in AML, is still a matter of debate. Studies have demonstrated that autophagy can act as a pro- ore del cancro nell'AML, è ancora oggetto di dibattito. Gli studi hanno dimostrato che l'autofagia può agire come meccanismo pro o anti-proliferative mechanism depending on the lineage and molecularo a seconda del lignaggio e del contesto genotypic context of the disease, reflecting the degree of hipico molecolare della malattia, riflettendo il grado di eterogeneity of à dell'AML [17][105 ] .

2. Reguolation of Autophagy Genes in Acute Myeloid Leukemia Cellszione dei geni dell'autofagia nelle cellule AML

Numerousi studies have demonstrated that increased autophagy in AML cells hanno dimostrato che l'aumento dell'autofagia nelle cellule AML confersisce protection from chemotherapy treatment and promotes AML cell survival.
Inzione dal trattamento chemioterapico e promuove la sopravvivenza delle creased ATG7-llule AML.
L'aumedintated autophagy has beena autofagia mediata da ATG7 è stata associated with poora a scarsi risultati clinical outcomes and shorti e a una breve duration ofa della remission in AML patientse nei pazienti con LMA [ 106 [18]]. MorePiù recently, somemente, alcune proteins involved in leukemia cell survival and overexe ​​coinvolte nella sopravvivenza delle cellule leucemiche e sovraespressed in AML have been nell'AML sono state correlated to ATG overex alla sovraespression, underlying the interplay between autophagy and protein overexe di ATG, alla base dell'interazione tra autofagia e sovraespression that promotes leukemia cell survivale proteica che promuove la sopravvivenza delle cellule leucemiche [8] [19].]. Hu et al. hanno demonstrated that imostrato che un'elevated exa espression ofe di SIRT1 (Sirtuin 1), a key player in un attore chiave nella biogenesi mitochondrial biogenesis and autophagy-related protein, ise e nella proteina correlata all'autofagia, è associated with a a un'elevated exa espression ofe di CXCR4, a negativeun marker prognostic marker in AML, and othero negativo nell'AML e ad altre proteins e ​​correlated to autophagy such as all'autofagia come ATG5 ande LC3 in primary human AML samplescampioni umani primari di AML, indicating ando un ruolo potential role of thziale della via di segnalazione SDF-1α-CXCR4 signaling pathway in the induction of autophagy in AML cells, which further promotes their survival undernell'induzione dell'autofagia nelle cellule AML, che promuove ulteriormente la loro sopravvivenza sotto stress [20][107 ] .
ThIl canale ionico del recettore transientitorio della melastatin receptor a 2 (TRPM2) ion channel, involved in the maintenance of cell survival after ox, coinvolto nel mantenimento della sopravvivenza cellulare dopo il danno ossidative damage, is highly expressed in AMLo, è altamente espresso nell'AML [ 108 [21]]. By performEseguendo l'esaurimento ding TRPM2 depletion , Chen SJ et al. [ [21]108 ] hanno deimonstrated that the levels of strato che i livelli di proteine ​​ULK1, Atg7 ande Atg5 proteins are decreased insono diminuiti nelle cellule impoverite di TRPM2- , depleted cells , leading to inhibition of autophagy. Iortando all'inibizione dell'autofagia. È importantly,e sottolineare che l'esaurimento di TRPM2 dnepletion in ll'AML inhibits leukemiibisce la proliferation and increases thezione della leucemia e aumenta la sensibilità alla doxorubicin sensitivity of AML cellsa delle cellule AML [ 108 [21]].
FStudi functional studies in normal CD34+CB cellszionali su normali cellule CD34 + CB hanno indicated that inhibition of VMP1 exo che l'inibizione dell'espression reduced autophagic flux, with decreased hematopoietic stem ande di VMP1 ha ridotto il flusso autofagico, con diminuzione dell'espansione delle cellule staminali e progenitor cellrici ematopoietiche (HSPC) expansion, delayed d, differentiation, increased ziazione ritardata, aumento dell'apoptosis, and impaired cellular function and engraftment e compromissione della funzione cellulare e dell'attecchimento in vivo. Similar results were observed in leukemic cell lines andRisultati simili sono stati osservati nelle linee cellulari leucemiche e nelle cellule AML CD34+ primary CD34+ AML cells. Furthermore, ie. Inoltre, l'analisi ultrastructural analysistturale ha indicated that leukemic cells overexpressingo che le cellule leucemiche che sovraesprimono VMP1 have a reduced number of mitochondrial structures and the number of lysosomalnno un numero ridotto di strutture mitocondriali e il numero di strutture di degradation structures is increased. Overexzione lisosomiale è aumentato. La sovraespression ofe di VMP1 (vacuole membrane protein-1) increased autophagic flux and improved mitochha aumentato il flusso autofagico e migliorato la qualità mitocondriale, che ha coinciso con un aumento della soglia per la perdita indotta da venetoclax della permeabilizzazione della membrana esterna mitocondrial qualitye (MOMP) e dell'apoptosi nelle cellule leucemiche.109 [22]].
HDelezioni eterozygous deletions,igoti, mutazioni missense mutations, or changes in copy number of key autophagy genes have been found with a high o o cambiamenti nel numero di copie dei geni chiave dell'autofagia sono stati trovati con un'alta frequency in AML patients, za nei pazienti con LMA, in particularly in AML patients with complex karyotypesolare nei pazienti con LMA con cariotipi complessi [5 , 103 ] [15][23]. In particuolar, a heterozygous che, una perdita cromosomal loss ofica eterozigote di 5q, 16q, or 17p o 17p è correlates with a alle regions encoding the autophagici che codificano i geni autofagici genes ATG10 ande ATG12 , GABARAPL2 ,e and MAP1LC3B or GABARAP , reispectivelyttivamente [ 103 [15]], ande many other autophagic genes have a low level of exolti altri geni autofagici hanno un basso livello di espression in the Human AML blasts, a reduced autophagic flux, and high levels ofe nell'AML umano blasti, un flusso autofagico ridotto e alti livelli di ROS [15][ 103 ]. FurInolthermore, one studyre, uno studio ha suggested that key autophagy grito che i geni chiave dell'autofagia comenes such as ULK1 , ATG3 , ATG4D ande ATG5 wereano significantly downregulated inativamente sottoregolati nelle cellule AML primary AML cells compared to ie rispetto ai normali granulocytesiti [ 110 [24]].

3. ABiomarcatori autophagic Bfagiciomarkers

SigRecentemente sonificanto stati compiuti progress has recently been made to i significativi per identifyicare specific autophagy-related genes for the prediction of i geni correlati all'autofagia per la previsione degli esiti clinical outcomes in AML.i nell'AML. Insieme ai geni Along with the previously described ATG gprecedentemenes , severalte descritti, diversi microRNAs implicated in leuki nella leucemogenesis and chem e nella chemioresistance have also been involved in autophagy activation and can be used asenza sono stati coinvolti anche nell'attivazione dell'autofagia e possono essere utilizzati come biomarkerscatori [ 111 [25]]. NIn particotably, miR-17-5p overexlare, la sovraespression in leuke di miR-17-5p nella leucemia promotes AMLuove la proliferation by inhibiting autophagy through BECN1zione di AML inibendo l'autofagia attraverso il targeting [26][27][28]BECN1 [ 112 , 113 , 114 ]. Gansan et al. deimonstrated thatstrato che le cellule stromal cells downregulate i sottoregolano i livelli di miR-23a-5p levels in leukemia cells, leading to upregulation ofnelle cellule leucemiche, portando alla sovraregolazione dell'autofagia protective autophagy in thesttiva in queste cells, thereby increasing theirule, aumentando così la loro resistance to chemotherapyenza alla tossicità della chemioterapia.115 ]. È stoxicityato dimostrato che [29].la Osoverexraespression ofe di MiR-143 has been shown to enhance the sensitivity of AML cells to the cytotoxicity of cymigliora la sensibilità delle cellule AML alla citotossicità del trattamento con citarabinea (Ara-C) treatment by inhibiting autophagy throughinibendo l'autofagia attraverso il targeting ATG7 ande ATG2B [ [30]116 ]. AUn overexa sovraespression ofe di miR-15a-5p is involved in the chemè coinvolta nella chemioresistance of AML patients, through the autophagy-relatedenza dei pazienti con LMA, attraverso i geni correlati all'autofagia genes ATG9A , ATG14 , GABARAPL1 ande SMPD1whi ch target AML cellse prendono di mira le cellule AML [ 117 [31]].
RI recent advances ini progressi nella bioinformatics have yielded an autophagy-related signature that may help predict overall survivala hanno prodotto una firma correlata all'autofagia che può aiutare a prevedere la sopravvivenza globale (OS) and/ore/o gli esiti clinical outcomes of patients with AML. Severali dei pazienti con LMA. Diversi studies have shown that the hanno dimostrato che la progression of AML depends on the gene signaturee dell'AML dipende dalla firma genica associated with autophagya all'autofagia [ 118 [32]]. AUn recent e studio di bioinformatics study constructed a model containing 10 autophagy-related genes to predict survival of AML patients, demonstrating that groups at high AML risk have higher exa ha costruito un modello contenente 10 geni correlati all'autofagia per prevedere la sopravvivenza dei pazienti affetti da AML, dimostrando che i gruppi ad alto rischio di AML hanno una maggiore espression of immunee di geni del checkpoint genes and a higher immunitario e una percentage ofuale più alta di cellule CD4 T and NK cellse NK [119] [33].]. FurInolthermore, this research was able tore, questo studio è stato in grado di predict OS in AML through the signature ofre l'OS nella LMA attraverso la firma di 10 genes, pointing to this model as an effectivi, indicando questo modello come un efficace predittore prognostic predictor for AML patients, useful to guide patiento per i pazienti con LMA, utile per guidare la stratification fozione dei pazienti per immunotherapies and medications e farmaci [119 ] [33]. The LASSO Coxo studio di bioinformaticsa regression study whiche LASSO Cox che ha identified a critical risk signature focato una firma di rischio critico per AML, consisting of the autophagicstituito dai geni autofagici genes BAG3 , CALCOCO2 , CAMKK2 , CANX , DAPK1 , P4HB , TSC2 ande ULK1 , havevad ex un eccellent predictive power for AML e potere predittivo per la prognosis AML [ [34]120]. NIn particotably,lare, le citochine immunosuoppressive cytokines were found to bsono risultate significantly increased in the tumortivamente aumentate nel microenvironment of patients with a high risk of ambiente tumorale di pazienti con un alto rischio di AML, predicted on the basis of the autophagy-related signature of these patientsvisto sulla base della firma correlata all'autofagia di questi pazienti [120 ] [34]. HoweTuttaver, thia, il valore prognostic value of the ATG signature in theo della firma ATG in ambito clinical setting is still debated. Therefore, the roles of the ATG signature and autophagy in the patho è ancora dibattuto. Pertanto, i ruoli della firma ATG e dell'autofagia nella patogenesis of AML should be further investigated dell'AML dovrebbero essere ulteriormente studiati.
FurInolthermore, an interesting studyre, uno studio interessante ha indicated that an autophagy-relatedo che una firma di lncRNA signature containing sixcorrelata all'autofagia contenente sei lncRNAs ( HYMAI , MIR155HG , MGC12916 , DIRC3 , C1orf220 ande HCP5 ) maypuò have aavere un important e valore prognostic valueo [ 121 [35]]. AUno studio recent study pointed to four autophagy-ae ha indicato quattro lncRNA associated lncRNAsi all'autofagia ( MIR133A1HG , AL359715.1 , MIRLET7BHG , ande AL356752.1 ) come firmas signatures to da utilizzare potentially be used as a zialmente come biomarker to predict survival of AML patientscatore per predire la sopravvivenza dei pazienti con LMA [ 122 [36]].
Compllectively, these dataessivamente, questi dati indicate that the role of autophagy inno che il ruolo dell'autofagia nello sviluppo del tumor development clearly depends on the type of AML and stage of tumor development. Furthermore, autophagy may provide cancer cells with a survival strategye dipende chiaramente dal tipo di LMA e dallo stadio di sviluppo del tumore. Inoltre, l'autofagia può fornire alle cellule tumorali una strategia di sopravvivenza, suggesting a therendo un uso terapeutic use for autophagy inhibition. On the other hand, autophagy can induco per l'inibizione dell'autofagia. D'altra parte, l'autofagia può indurre la morte cell death, pointing to autophagy activation as a novelulare, indicando l'attivazione dell'autofagia come una nuova strategy in cancer therapy. Therefore, it is ia nella terapia del cancro. Pertanto, è necessary tio determine the role played by autophagy in theare il ruolo svolto dall'autofagia nei sottotipi molecular subtypes of olari di AML, or the degree of tumor development, to il grado di sviluppo del tumore, per verify whether itsicare se la sua modulation could lead to benefits for the treated patientzione potrebbe portare a benefici per il paziente trattato.

4. Autophfagy and Genetic Alterations in Acute Myeloid ia e alterazioni genetiche nell'AMLeukemia 

ThIl fe AML phenotype results from multiplenotipo AML deriva da molteplici alterazioni molecularolari, genetic, anhe ed epigenetic alterations that affect the he che influenzano la differentiation, ziazione, la proliferation, and zione e l'apoptosis of myeloid dei progenitors. The World Health i mieloidi. L'Organization haszzazione Mondiale della Sanità ha classified AMLs based on the cato le AML in base alla presence ofza di particular geneticolari alterations, oftenzioni genetiche, spesso originating from chromosomal translocations or other genome ree da traslocazioni cromosomiche o altri riarrangements such asiamenti del genoma come t(8;21), t(15;17), inv(16), inv (3) , t(6;9), t(9;11) or t(11;19), or mutations in receptor kinases, key signaling mediators mutazioni nelle chinasi del recettore, in mediatori di segnalazione chiave, proto-oncogenes, ori o enzimi epigenetic enzymes, for examplei, ad esempio, mutationszioni in FLT3 (FMS - like tyirosine kinasea chinasi 3), TP53 , c-KIT or IDH1/2 , NPM1 (nucleophosmin 1) and CCAAT enhancer binding proteinfosmina 1) e proteina legante potenziatore CCAAT ( CEBPA )  [37][38][39][1 , 2 , 123 ]. ThQueste mutations inzioni nelle AML have anno un impact on the choice of the most suitable therapytto sulla scelta della terapia più adatta.
The L'association between autophagy and recurrentzione tra autofagia e alterazioni genetic alterations has been he ricorrenti è stata described in several AMLtta in diversi studies, but needs further investigation sull'AML, ma necessita di ulteriori indagini [ 124 , [40][41]125 ]. HereQui, researchers summarize and updateiassumiamo e aggiorniamo i recent advances that have highlighted the link between autophagy andi progressi che hanno evidenziato il legame tra autofagia e geni di fusion genes and recurrent e e mutazioni oncogenic mutations in AML and the involvement of autophagy in chemotherapy treatmenthe ricorrenti nell'AML e il coinvolgimento dell'autofagia nel trattamento chemioterapico ( (Figurea 1 ).
Celle 12 01553 g002 550
Figurea 1. Gene mMutations in AML and autophagy. Several recurrentzioni genetiche nell'AML e nell'autofagia. Diverse anomalie genetic abnormalities in AML are involved in thehe ricorrenti nell'AML sono coinvolte nella deregulation of autophagy, leading to leukemiolazione dell'autofagia, portando alla progressione della leucemia.

4.1. Fusion Genes in Acute Myeloid Leukemia and Autophagy

4.1. Geni di fusione in AML e autofagia

MLa maggiost cases of APL are caused by a de novo translocation tr parte dei casi di APL sono causati da una traslocazione de novo t (15;17)(q22;q21), resulting in the (q22; q21), che risulta nella fusion of the del gene RARA gecone with th il gene PML gene[ 126 , 127 [42][43]]. APL cells that have lower exe cellule APL che hanno un'espression of autophagy-related genes thane inferiore di geni correlati all'autofagia rispetto alle cellule normal cells have reduced autophagic activity.i hanno un'attività autofagica ridotta. Utilizzando agenti differenzianti, come l'acido all Using differentiating agents, such as all- trans- retinoide acid (ATRA) ande il triossido di arsenic trioxideo (ATO) currently used in attualmente utilizzati in ambito clinical settings, the exo, il livello di espression level of autophagy-related genes increases, thus restoring autophagy in APL cellse dei geni correlati all'autofagia aumenta, ripristinando così l'autofagia nelle cellule APL [ [44]128]. BoEnthrambi gli agents can activate i possono attivare l'ETosis, a type of cell deathun tipo di morte cellulare mediated by the release of neutrophila dal rilascio di trappole extracellular trapsi di neutrofili (ET). Furthermore, mTOR-dependent autophagic action is required for ATO-inducedInoltre, l'azione autofagica dipendente da mTOR è necessaria per la NETosis in APL cells indotta da ATO nelle cellule APL [ 129 [45]]. OfDa note,are che la rapamycin, the inhicina, l'inibitor of the mTOR pathway, synergizes with ATO in the e della via mTOR, si sinergizza con l'ATO nell'eradication of leukemia-initiating cellszione delle cellule che iniziano la leucemia (LIC) through the activation ofattraverso l'attivazione della NETosis in bothsia nelle cellule APL cells and anhe in un modello APL in vivo APL[129 model] [45].
TLe translocations of the mixedslocazioni del gene della leucemia di lineage leukemi mista ( MLL ) 11q23 gene are observed in approximately 80% ofsono state osservate in circa l'80% delle AML pediatric AMLs.he. In questi, In these, the MLLil gene canMLL può, by gmenomic translocation, be fused withdiante traslocazione genomica, essere fuso con >60 different fusionversi partners di fusione [46][ 130 ]. TIl treatment with the RAS attamento con l'inibitore dell'oncogene inhibitorRAS, tipifamib, leads to inhibition of AML by the t(6;11) translocation inducing both porta all'inibizione dell'AML con la traslocazione t(6;11) inducendo sia l'apoptosis and autophagy che l'autofagia [ 131 [47]]. AUnother study demonstrated that altro studio ha dimostrato che l'ATG5 participates in the development ofecipa allo sviluppo della leucemia guidata da MLL-AF9- driven, leukemia , but not in AML-sensitive chemotherapy mice expressingma non nei topi chemioterapici sensibili all'AML che esprimono MLL-AF9 [ [47]132 ].
ALa leucute myeloid leukemia withemia mieloide acuta con core binding factor ( CBF-AML ) is characterized by the è caratterizzata dalla presence ofza di t(8;21) (q22; q22), or inv(16) (p13q22)/t(16;16), leading to theche porta alla formation ofzione di RUNX1/RUNX1T1 (AML1/ETO) ande CBFbeta-MYH11 , respeispettivamente [ 133 ]. L'attivazione dell'autofagia mediata da ULK1 può contivelyrollare e ritardare la leucemogenesi guidata [48].da ULK1-mediated activation of autophagy can control and delay AML1-ETO9a- driven leukemogenesis in ann un modello murino knockout AML CASPASE-3 [ 134 knockout mouse model [49]], suggestireng thatdo che CASPASE-3 is aè un important regulator of autophagy in AML. The results of thesee regolatore dell'autofagia nell'AML. I risultati di questi studies highlight the different roles of autophagy in the initiation, evidenziano i diversi ruoli dell'autofagia nell'inizio, nella progression and chemotherapy responses in AML cells, depending on the different type of aberrante e nelle risposte chemioterapiche nelle cellule AML, a seconda del diverso tipo di oncoproteina aberrante.

4.2. Gene Mutations in Acute Myeloid Leukemia  and Autophagy

4.2. Mutazioni genetiche in AML e autofagia

FLT3
  • FLT3
AmongTra the most commonle alterazioni genetic alterations in AML, mutation of the tyrosine kinasehe più comuni nell'AML, la mutazione del gene della tirosina chinasi 3 ( FLT3 ) gsi vene occurs in approximately 30% of AML casesrifica in circa il 30% dei casi di AML.
ThLe mostaberrazioni più frequent aberrations affecting thi che interessano il gene FLT3 gene , associated with a poor pr a una prognosis in AML, are internal sfavorevole nella LMA, sono la duplicazione tandem duplicationinterna ( FLT3 -ITD) nel domin the io juxtamembrane domain and point mutations, involving the tyrosine kinase domaina e le mutazioni puntiformi, che coinvolgono il dominio tirosin-chinasico di of FLT3 ( FLT3 -TKD) [ [50]135 ] . ExL'espression ofe di FLT3 -ITD iaumencreases basal autophagy in AML cells through a mechanism involving the transcription factor ta l'autofagia basale nelle cellule AML attraverso un meccanismo che coinvolge il fattore di trascrizione ATF4 (activating transcription factor ttivazione del fattore di trascrizione 4) [51][ 136 ]. FurInolthermore, the inhibition of autophagy inre, l'inibizione dell'autofagia nelle cellule FLT3 cells -TKD, which aree sono resistant to thenti all'inibitore FLT3 inhibitor quizartinib (AC220), also inhibits inibisce anche la proliferation bothzione sia in vitro andche in vivo [51][ 136]. MorePiù recently, the acquiredemente, la mutazione D835Y mutation inducedacquisita ha indotto resistance to thenza all'inibitore FLT3 inhibitor sorafenib and activated autophagy in e ha attivato l'autofagia nelle linee cellulari FLT3 -ITD-positive cell lines. By inhibiting autophagy, the authors were able to overcome. Inibendo l'autofagia, gli autori sono stati in grado di superare la resistenza al sorafenib resistance innella LMA FLT3 -ITD-positive AMLa, improving its migliorandone l'efficacyia [ 137 [52]]. Recentlyemente, a study demonstrated that inhibition of autophagy reduces the repopulationuno studio ha dimostrato che l'inibizione dell'autofagia riduce il potenziale di ripopolamento delle LSC FLT3 -ITD AML passotential ofciate all'accumulo mitochondrial storage-associatede [ 138 FLT3 -ITD AML LSCs [53]]. FurInolthermore, the authors demonstrated that autophagy inhibition enhances p53 activity and enhances TKI-mediated inhibition of AMLre, gli autori hanno dimostrato che l'inibizione dell'autofagia migliora l'attività di p53 e aumenta l'inibizione mediata da TKI dei progenitorsi dell'AML [ 138 [53]].
AL'autophagy not onlyfagia non solo contributes to the downstreamisce alla proliferation of thzione a valle del recettore FLT3-ITD receptor but may also be involved in the, ma può anche essere coinvolta nella degradation of thzione del recettore mutated receptor. Indeed, in one study, the o. Infatti, in uno studio, è stata osservata la frequent activation of the RET receptor tyrosine kinase was observed in different subtypes of AMLe attivazione del recettore tirosina chinasi RET in diversi sottotipi di LMA [ 139 [54]]. RET mediates the sula soppression of autophagy in an mTORC1-dee dell'autofagia in modo dipendent manner, leading to thee da mTORC1, portando alla stabilization of the zzazione del recettore FLT3 mutant FLT3 receptor. Ge. L'inibizione genetic or pha o farmacological inhibition of RET reduced the growth of FLT3-de di RET ha ridotto la crescita delle cellule AML dipendent AML cells, with upregulation of autophagy andi da FLT3, con la sovraregolazione dell'autofagia e la depletionzione ofdi FLT3 [ [54]139]. ThQuese resultsti risultati suggest that restoration of autophagy in FLT3-deriscono che il ripristino dell'autofagia nell'AML dipendent AML may result in e da FLT3 può comportare la degradation of mutant FLT3 and thus may rezione dell'FLT3 mutato e quindi può rappresent an attractive thare un interessante approccio terapeutic approach. Inhibition of theo. È stato anche dimostrato che l'inibizione della proteina FLT3-ITD protein has also been shown to lead to increasedorta ad un aumento della sintesi di ceramide synthesis and mediatee media la mitofagia ceramide-deipendent mitophagy, leading to AML cell deathe, portando alla morte delle cellule AML [140 , 141 ] [55][56].
KIT
  • KIT
MLe mutations inzioni di KIT aresono associated with increased leukemia cell proliferation and an increased risk of AML ad un'aumentata proliferazione di cellule leucemiche e ad un aumentato rischio di recidiva di AML [ recurrence142 , 143 [57][58]]. AUno studio recent study reported that the ha riportato che la mutazione KIT D816V mutation in AML cells increases basal autophagyelle cellule AML aumenta l'autofagia basale, stimulating AML cellolando la proliferation and survival via STAT3 signalingzione e la sopravvivenza delle cellule AML tramite la segnalazione STAT3 [ 144 [59]]. AUna different point mutationversa mutazione puntiforme in c- KIT (N822K T > A) attiva constitutively activates this receptor, making AML cells highlyamente questo recettore, rendendo le cellule AML altamente sensitive tobili al sunitinib (a tyrosine kinase inhibitor), resulting in AML cell death through the activation of both un inibitore della tirosina chinasi), con conseguente morte cellulare AML attraverso l'attivazione sia dell'apoptosis and autophagic processes che dei processi autofagici [ 145 ] [60].
NPM1
  • NPM1
MLe mutationszioni in NPM1 (nucleophosmin 1) sono are the mostle alterazioni genetiche più frequent genetic alterations ini nella LMA adult AMLa, responsible for the aberrantabili della localization of the NPM1zazione aberrante della protein in the cya NPM1 nel citoplasma [61][ 146 ]. The increased autophagic activity found in NPM1L'aumentata attività -mautated AML cellsofagica riscontrata nelle cellule AML mutate con NPM1 isè involved in leukemic cell survivalcoinvolta nella sopravvivenza delle cellule leucemiche [ 147 [62]]. ThIl mutante NPM1 mputant can also ò anche interact with the tumor sugire con la proteina soppressor proteine tumorale PML (leukemiproteina pro-myelocytic protein), leading to theielocitica della leucemia), portando alla delocalization andzzazione e alla stabilization of PML which, in turn, can activate autophagy via AKT signalingzazione della PML che, a sua volta, può attivare l'autofagia tramite la segnalazione AKT [147 ] [62]. In un another study, it was shown that in AML patients carrying theltro studio, è stato dimostrato che nei pazienti affetti da LMA portatori di mutante NPM1 , the glycolytic enzyme l'enzima glicolitico PKM2 (pyruvate kinase M2) induced autophagy through phosphorylation of the autophagic protein iruvato chinasi M2) ha indotto l'autofagia attraverso la fosforilazione della proteina autofagica Beclin 1, contributing to cell survivalendo alla sopravvivenza cellulare [63][ 148 ]. FInfinally, the NPM1 e, la proteina mutant protein can also e NPM1 può anche interact with the autophagic protein gire con la proteina autofagica ULK1, stimulating TRAF6-dependent olando l'ubiquitination ofzione dipendente da TRAF6 di ULK1 viatramite miR-146, thereby maintaining ULK1mantenendo così la stability and functà e la funzionality and promoting autophagic cell survivalà di ULK1 e promuovendo la sopravvivenza delle cellule [64]. Faurthermofagiche [149 ] . Inoltre, the exè stato osservato che l'espression ofe di RASGRP3, una proteina associated with tumor a alla progression, was observed to be upregulated in AML patients withe del tumore, è sovraregolata nei pazienti con LMA NPM1con mutatzione comNPM1 rispared to AML patientstto ai pazienti con LMA senza withoutNPM1 mutante . NPM1. TheGli autori hors demonstratedanno dimostrato che thatNPM1 -mut blocks thecca la degradation ofzione della proteina RASGRP3 protein through binding to the E3 attraverso il legame con la proteina MID1 dell'ubiquitina ligase MID1 protein, leading to overexi E3, portando alla sovraespression ofe di RASGRP3, as well as promoting downstream activation ofoltre a promuovere l'attivazione a valle di EGFR-STAT3, which in turn promotesche a sua volta promuove la proliferation and autophagy in AML cellszione e l'autofagia nelle cellule AML [150 ] [65].
P53
  • P53
Alteratzions of the tumor sui del gene oncosoppressor genee TP53 asi re found in approximatelyiscontrano in circa il 5-15% of AML cases and dei casi di AML e, frequentemente, nei pazienti più anziani [ 151 , 152 ]. È stato proposto che ily ruolo in older patientsdell'autofagia nello sviluppo dell'AML possa essere determinato dallo stato [66][67].di It has been proposed that the role of autophagy in the development of AML may be determined by TP53 status. For Per l'AML TP53 wild-type AML, TP53,i ricesearchers demonstrated that phrcatori hanno dimostrato che il blocco farmacological blockade of autophagy achieves tho dell'autofagia ottiene benefici terapeutic benefits, whereas AMLs harboringi, mentre le AML che ospitano TP53 mutatzionsi failTP53 tno respond to autophagy inhibition by hydroxychloroquinen rispondono all'inibizione dell'autofagia da parte dell'idrossiclorochina (HCQ) [ 153 , 154 [68][69]]. The L'use of autophagic inho di inibitors may be i autofagici può essere una potential thziale strategia terapeutic strategy to use, a da utilizzare, in particularly for the treatment of wild-typeolare per il trattamento di TP53 AML. For AML with di tipo selvaggio. Per l'AML con TP53 mutatzionsi TP53 , le vie autophagic pathways may be a thfagiche possono essere un'opzione terapeutic option to be used for the a da utilizzare per l'elimination of thzione del mutante T TP53 T mutant.
AUnother study demonstrated that stimulation of altro studio ha dimostrato che la stimolazione della macroautophagy byfagia da parte di 17-AAG, an HSP90 inhun inibitor, results in the e HSP90, provoca la degradation ofzione di TP53 R248Q in AML cells and also enhances the transcription of autophagy-nelle cellule AML e migliora anche la trascrizione dei geni associated genesi all'autofagia [155 ] [70]. FuInoltrthermore,e, le prove accumulating evidencee indicates thatno che TP53 activated by ttivato da una variety ofà di stress cellular stresses can trigger autophagy through thei può innescare l'autofagia attraverso la transactivation ofttivazione di geni pro-autophagic genes, includingfagici, tra cui DRAM1 (DNA (modamage regulated autophagy modulatorore autofagico regolato dal danno al DNA 1), SESN1 (sestrin 1), and ( e (sestrin SESN2 ) [ 155 [70][71][72][73], 156 , 157 , 158 ].
AUno studio recent study highlighted the role of autophagy in AML cells, in thee ha evidenziato il ruolo dell'autofagia nelle cellule AML, nel context of p53-sto dell'apoptosi mediated apoptosis, which isa da p53, che è associated with increased cytotoxicity to treatment with MDM2 inha ad una maggiore citotossicità al trattamento con inibitors andi MDM2 e Ara-C when quando il miR-10a is inhibitedè inibito [159 ] [74]. ThLa strategia antileukemic strategy based on the use ofcemica basata sull'uso di inibitori MDM2/X inhibitors innei tumori p53 wild-type p53 tumors to restore the normal and active conformation ofer ripristinare la conformazione normale e attiva di p53, MDM2 ande MDMX has not been extensively testednon è stata ampiamente testata [160 ] [75]. ThPerefore, the use of tanto, l'uso di una combination of treatmentszione di trattamenti, including MDM2 inhsi gli inibitors with autophagici MDM2 con modulators, could be a noveli autofagici, potrebbe essere una nuova strategy to improve the treatment ofia per migliorare il trattamento dell'AML p53 wild-type p53 AML.
PhI trattamenti farmacological treatments that i che modulate autophagy in AML patients carryingno l'autofagia nei pazienti con LMA portatori p53di mutatzionsi p53 partiecipate in theno alla degradation ofzione delle proteine ​​​​p53 aberrant p53 proteins. Point mutation ofi. La mutazione puntiforme di TP53 atnel theresiduo amino acid residueacidico R428 (R248Q), with gain-of-function activity, gives rise to malignant activity in lung cancer cellscon attività di guadagno di funzione, dà origine ad attività maligna nelle cellule tumorali del polmone [ 161 ] [76]e unand a loss of tumor su perdita della funzione di soppressor function in AMLione tumorale nell'AML [ [77]162 ].
IÈ interestingly, treatment with thsante notare che il trattamento con l'inibitore Hsp90 inhibitor (17-AAG) results in the activation of chaperone-determina l'attivazione dell'autofagia mediated autophagy, whicha da chaperone, che induces the la degradation of thezione della proteina aberrant proteine p53R248Q in AML cells. Notably, undernelle cellule AML. In particolare, in conditions of zioni di stress metabolic stresso, 17-AAG induces the l'interaction betweenzione tra p53R248Q and the e la proteina chaperone protein Hsc70, triggering chaperone-innescando l'autofagia mediated autophagy to a da chaperone per degradare p53R248Q [70][ 155 ]. ThQuese data open newti dati aprono nuove opportunities for future studies that could elucidate the functional involvement of different types of autophagy and theirà per studi futuri che potrebbero chiarire il coinvolgimento funzionale di diversi tipi di autofagia e la loro connection with thessione con i meccanismi molecular mechanisms for improving anticancer tholari per migliorare le terapies against AML harboring the different TP53 antitumorali contro l'AML che ospita le diverse variantsi TP53 .
IDH1/2 (isocitrate dehydrogenase)
  • IDH1/2 (isocitrato deidrogenasi)
RI recent advances ini progressi nella bioinformatics have enabled the a hanno consentito l'identification of severalzione di diverse mutazioni epigenetic mutations affecting AML, includinghe che interessano l'AML, tra cui IDH1/2 , Tet methylcytosine dioxygenaseilcitosina diossigenasi 2 ( TET2 ), DNA methyiltransferasei 3A ( DNMT3A ) ande ASXL1 , all of which artutte associated with the path alla patogenesis of AML dell'AML [ 163 , 164 , [78][79][80]165]. IDHLe proteins are e ​​IDH sono isocitrate dehyo deidrogenasesi, implicated in various processi biological processes, such asi, come il metabolismo energy metabolism, histetico, la demetilazione demethylation, DNAll'istone, la modification, and adaptation to hypoxia. Furtherzione del DNA e l'adattamento all'ipossia. Sono necessari ulteriori studies are needed to investigat per studiare terapie innovative therapies based on targeted autophagybasate sull'autofagia mirata in combination with DNA hypomethylation to treat AMLs harboring certain types ofzione con l'ipometilazione del DNA per trattare le AML che ospitano determinati tipi di alterazioni epigenetic alhe.
  • DNMT3A
Muterations.
DNMT3A
Mutations in the zioni nel gene DNMT3A gene, an enzyme involved in CpGun enzima coinvolto nella metilazione dei dinucleotide methylation, are i CpG, sono present ini nel 20-23% of adult patients withdei pazienti adulti con AML de novo AML[ 165 [80]]. SeDiveralsi studies have shown that treatment of AML patients with hanno dimostrato che il trattamento di pazienti affetti da LMA con agenti che inibiscono la DNA methyiltransferase-inhibiting agents, such as ai, come l'azacitidinea (5-aza-2′-deoxycytidinessicitidina), induces autophagic activity in AML leukemia cells l'attività autofagica nelle cellule di leucemia AML [166 ] [81]. AUno study in a DNMT3A R878H io condiottional o su un modello murino knock-in mouscondizionale modelDNMT3A R878H, used tilizzato predict the er prevedere gli specific long noncoding RNAs i RNA lunghi non codificanti (lncRNAs) regulated by) regolati dalle mutazioni DNMT3A mutations in AML, firstell'AML, ha prima identifiedcato 23 lncRNAs espressi in modo differentzially expressed, then downstream target genes regulated by theseto , quindi i geni bersaglio a valle regolati da questi lncRNAs , includingso ATP6V1A, aun gene critical autophagy-related gene, overexco correlato all'autofagia, la cui sovraespression of which is e è associated with poor pra a prognosis in infausta nell'AML [82][ 167 ]. However, there is still little evidence for a direct involvement of DNMT3ATuttavia, ci sono ancora poche prove di un coinvolgene mutationsimento diretto delle mutazioni del gene DNMT3A con wattivith autophagic activity in à autofagica nell'AML.
FSono necessari urtherlteriori studies are needed to understand the functiona per comprendere il significance of autophagyto funzionale dell'autofagia associated with different gene mutations in AML cellsa a diverse mutazioni genetiche nelle cellule AML.
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