Metabolic Phenotypes in Asthmatic Adults

Metabolic Phenotypes in Asthmatic Adults: Comparison

Please note this is a comparison between Version 2 by Adalberto Dos Santos and Version 1 by Adalberto Dos Santos.

A asma brônquica é uma doença respiratória crônica que afeta indivíduos de todas as idades. Geralmente envolve inflamação crônica das vias aéreas e sintomas de magnitude variável ao longo do tempo, que incluem dispneia, aperto no peito e tosse. Apresenta alta prevalência, alta morbidade e níveis consideráveis de mortalidade. De acordo com a Global Initiative for Asthma (GINA), “a asma é uma doença heterogênea, com diferentes processos patológicos subjacentes. Grupos reconhecíveis de características demográficas, clínicas e / ou fisiopatológicas são freqüentemente chamados de 'fenótipos de asma'. Na verdade, vários estudos têm mostrado que vários subtipos de asma podem se refletir em manifestações externas da doença, que são designadas como “fenótipos”, e podem envolver características clínicas e inflamatórias, além de outras. Contudo,Bronchial asthma is a chronic respiratory disease that belongs to all ages. Transforming involves chronic airway inflammation and symptoms of varying magnitude over time, which include dyspnea, chest tightness, and coughing. It has a high prevalence, high morbidity and considerable levels of mortality. According to the Global Initiative for Asthma (GINA), “Asthma is a heterogeneous disease with different underlying pathological processes. Recognizable groups of demographic, clinical and/or pathophysiological characteristics are called 'asthma phenotypes'. In fact, several studies show that various asthma subtypes may be reflected in external manifestations of the disease, which are designated as “phenotypes”, and may involve clinical and inflammatory characteristics, among others. However,

metabolomics
asthma
phenotypes
endotypes

1. Visão Geral

A asma brônquica é uma doença crônica que afeta indivíduos de todas as idades. Apresenta alta prevalência e está associada a alta morbidade e a níveis consideráveis de mortalidade. No entanto, a asma não é uma doença única, podendo ser detectados múltiplos subtipos ou fenótipos (clínicos, inflamatórios ou combinações destes), nomeadamente em clusters agregados. A maioria dos estudos caracterizou os fenótipos da asma e grupos de fenótipos usando principalmente parâmetros clínicos e inflamatórios. Esses estudos são importantes porque podem ter implicações clínicas e prognósticas e também podem ajudar a definir abordagens de tratamento personalizadas. Além disso, vários estudos metabolômicos ajudaram a definir melhor as características metabólicas da asma, usando narizes eletrônicos ou abordagens direcionadas e não direcionadas. Além de discriminar entre asma e um estado saudável, a metabolômica pode detectar as assinaturas metabólicas associadas a alguns subtipos de asma, a saber, fenótipos eosinofílicos e não eosinofílicos ou o fenótipo de asma obeso, e isso pode ser muito útil na aplicação no local de atendimento. Além disso, a metabolômica também discrimina entre asma e outros “fenótipos” de doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou Sobreposição Asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis. a saber, fenótipos eosinofílicos e não eosinofílicos ou o fenótipo de asma obesa, e isso pode ser muito útil na aplicação no local de atendimento. Além disso, a metabolômica também discrimina entre asma e outros “fenótipos” de doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou Sobreposição Asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis. a saber, fenótipos eosinofílicos e não eosinofílicos ou o fenótipo de asma obesa, e isso pode ser muito útil na aplicação no local de atendimento. Além disso, a metabolômica também discrimina entre asma e outros “fenótipos” de doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou Sobreposição Asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis. como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou sobreposição de asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis. como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou sobreposição de asma-DPOC (ACO). No entanto, ainda existem vários aspectos que precisam ser investigados de forma mais aprofundada no contexto dos fenótipos da asma em estudos adequadamente delineados, homogêneos e multicêntricos, utilizando ferramentas adequadas e integrando a metabolômica em uma abordagem de múltiplos níveis.rview

2. Asma brônquica

Bronchial asthma is a chronic disease that affects individuals of all ages. It has a high prevalence and is associated with high morbidity and considerable levels of mortality. However, asthma is not a single disease, and multiple subtypes or phenotypes (clinical, inflammatory or combinations thereof) can be detected, namely in aggregated clusters. Most studies have characterized asthma phenotypes and groups of phenotypes using mainly clinical and inflammatory parameters. These studies are important because they can have clinical and prognostic implications and can also help define personalized treatment approaches. In addition, several metabolomics studies have helped to better define the metabolic characteristics of asthma, using electronic noses or targeted and non-targeted approaches. In addition to discriminating between asthma and a healthy state, metabolomics can detect the metabolic signatures associated with some asthma subtypes, namely, eosinophilic and non-eosinophilic phenotypes or the obese asthma phenotype, and this can be very useful in application to the site of attendance. In addition, metabolomics also discriminates between asthma and other “phenotypes” of chronic obstructive airway diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or Asthma-COPD Overlap (OAC). However, there are still several aspects that need to be further investigated in the context of asthma phenotypes in properly designed, homogeneous and multicentric studies, using appropriate tools and integrating metabolomics in a multilevel approach. namely, eosinophilic and non-eosinophilic phenotypes or the obese asthma phenotype, and this can be very useful in the application at the point of care. In addition, metabolomics also discriminates between asthma and other “phenotypes” of chronic obstructive airway diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or Asthma-COPD Overlap (OAC). However, there are still several aspects that need to be further investigated in the context of asthma phenotypes in properly designed, homogeneous and multicentric studies, using appropriate tools and integrating metabolomics in a multilevel approach. namely, eosinophilic and non-eosinophilic phenotypes, or the obese asthma phenotype, and this can be very useful in point-of-care application. In addition, metabolomics also discriminates between asthma and other “phenotypes” of chronic obstructive airway diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or Asthma-COPD Overlap (OAC). However, there are still several aspects that need to be further investigated in the context of asthma phenotypes in properly designed, homogeneous and multicentric studies, using appropriate tools and integrating metabolomics in a multilevel approach. such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or asthma-COPD overlap (COC). However, there are still several aspects that need to be further investigated in the context of asthma phenotypes in properly designed, homogeneous and multicentric studies, using appropriate tools and integrating metabolomics in a multilevel approach. such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or asthma-COPD overlap (COC). However, there are still several aspects that need to be further investigated in the context of asthma phenotypes in properly designed, homogeneous and multicentric studies, using appropriate tools and integrating metabolomics in a multilevel approach.

A asma brônquica é uma doença respiratória crônica que afeta indivíduos de todas as idades. Geralmente envolve inflamação crônica das vias aéreas e sintomas de magnitude variável ao longo do tempo, que incluem dispneia, aperto no peito e tosse [ 1 ]. Possui alta prevalência, alta morbidade e níveis consideráveis de mortalidade [ 2 ]. De acoBrdo com a Global Initiative for Asthma (GINA), “a asma é uma doença heterogênea, com diferentes processos patológicos subjacentes. Grupos recononchecíveis de características demográficas, clínicas e / ou fisiopatológicas são freqüentemente chaal asthmados de 'fenótipos de asma' [ 1] Na verdade, vários estudos têm mostrado que vários subtipos de asma podem se refletir em manifestações externas da doença, que são designadas como “fenótipos”, e podem envolver características clínicas e inflamatórias, além de outras [ 3 ]. No entanto, uma vez que os fenótipos de asma não implicam quaisquer mecanismos fisiopatológicos subjacentes específicos, a asma também pode ser classificada em subtipos conhecidos como “endótipos” [ 4 ], que são baseados em mecanismos fisiopatológicos específicos em níveis celulares e moleculares [ 5 , 6 , 7 ] .

Bronchial asthma is a chronic respiratory disease that affects individuals of all ages. It usually involves chronic airway inflammation and symptoms of variable magnitude over time, which include dyspnoea, chest tightness, and cough [1]. It has a high prevalence, high morbidity and considerable levels of mortality [ 2 ]. According to the Global Initiative for Asthma (GINA), “Asthma is a heterogeneous disease with different underlying pathological processes. Recognizable groups of demographic, clinical and/or pathophysiological characteristics are often referred to as 'asthma phenotypes' [1] In fact, several studies have shown that various asthma subtypes can be reflected in external manifestations of the disease, which are referred to as “phenotypes”. ”, and may involve clinical and inflammatory features, in addition to others [ 3 ]. However, since asthma phenotypes do not imply any specific underlying pathophysiological mechanisms, asthma can also be classified into subtypes known as “endotypes” [ 4 ], which are based on specific pathophysiological mechanisms at cellular and molecular levels [ 5 , 6, 7].

A detecção de biomarcadores é necessária para obter definições mais robustas de fenótipos ou endótipos de asma [ 8 , 9 , 10 ]. Isso ajuda ainda mais a classificar os pacientes e pode permitir uma abordagem terapêutica mais personalizada para cada fenótipo ou endótipo [ 11] Embora diferentes tipos de biomarcadores tenham sido descritos, as vias metabólicas também têm componentes que são diferentes entre um estado saudável e doença, e que também podem ser relevantes como biomarcadores de asma. Assim, a análise completa de pequenas moléculas como aminoácidos, lipídios, ácidos orgânicos e nucleotídeos por meio de estudos metabolômicos realizados em diferentes amostras biológicas - condensado do ar exalado (EBC), sangue periférico ou urina - pode ser muito importante na abordagem da asma em relação ao diagnóstico, monitoramento, tratamento personalizado e prognóstico, mas muitas questões ainda precisam ser abordadas. Na verdade, mais especificamente, biomarcadores associados à metabolômica podem ser muito úteis para a compreensão da fisiopatologia da asma, bem como vários outros aspectos da doença, incluindo a previsão de exacerbação e resposta ao tratamento.

Metabolomics usa técnicas analíticas de alto rendimento que são combinadas com bioinformática para obter uma visão geral completa e detalhada de vários metabólitos em fontes biológicas, sendo assim capaz de caracterizar o estado de saúde e as assinaturas metabólicas relacionadas à doença. A metabolômica rápida e direcionada e a metabolômica não direcionada são as duas principais estratégias de estudo na área da metabolômica [ 12 , 13 ]. Ambos fornecem informações importantes sobre mudanças no metabolismo e quantificação de metabólitos em muitos ambientes patológicos crônicos, com aplicações no diagnóstico, fisiopatologia e tratamento de doenças, incluindo asma [ 14] Se, por um lado, a metabolômica direcionada está preocupada apenas em identificar e quantificar parcialmente ou totalmente os metabólitos predefinidos de interesse, a estratégia não direcionada oferece resultados muito mais abrangentes quanto à identificação e quantificação de metabólitos, uma vez que não restringir a análise a moléculas-alvo previamente definidas [ 12 ]. Esta última é possivelmente a melhor forma de caracterizar uma doença do ponto de vista metabólico e identificar novos biomarcadores [ 12 , 15] No entanto, a estratégia metabolômica não direcionada pode ser problemática porque identifica uma ampla gama de metabólitos que podem ser difíceis de interpretar e constituem um fator de confusão. Na verdade, a identificação e validação de metabólitos relevantes usando metabolômica não direcionada requer uma análise cuidadosa, uma vez que apenas um subconjunto de todas as características do metabólito pode ser positivamente atribuído a uma estrutura molecular [ 16 , 17 ]. Além disso, um alto nível de análise computacional de big data é crucial para uma análise adequada e padronizada e interpretação dos resultados que podem evitar ou minimizar significativamente a possibilidade de produzir resultados errôneos [ 16 , 18 , 19 , 20] Isso é muito importante porque o metaboloma pode ser influenciado ou confundido por muitos aspectos como idade, sexo, ritmo circadiano, medicamentos e outros xenobióticos, microbiota, exercícios físicos, dieta ou mesmo poluição do ar, tanto em estados saudáveis quanto em doenças. Além disso, a fonte e os tipos de amostra, os aspectos de coleta e armazenamento de amostra, aspectos de procedimento analítico, bem como a análise de dados também influenciam os resultados. Finalmente, a validação externa usando resultados de diferentes amostras de coortes de pacientes é crucial para tornar os resultados sólidos e generalizáveis; entretanto, esse aspecto está ausente em muitos estudos.

The detection of biomarkers is necessary to obtain more robust definitions of asthma phenotypes or endotypes [ 8 , 9 , 10 ]. This further helps to classify patients and may allow for a more tailored therapeutic approach for each phenotype or endotype [ 11] Although different types of biomarkers have been described, metabolic pathways also have components that are different between a healthy state and disease, and which may also be relevant as asthma biomarkers. Thus, the complete analysis of small molecules such as amino acids, lipids, organic acids and nucleotides through metabolomic studies carried out in different biological samples - exhaled air condensate (EBC), peripheral blood or urine - can be very important in the management of asthma in diagnosis, monitoring, personalized treatment and prognosis, but many issues still need to be addressed. In fact, more specifically, metabolomics-associated biomarkers can be very useful for understanding the pathophysiology of asthma, as well as several other aspects of the disease, including the prediction of exacerbation and response to treatment.

Metabolomics uses high-throughput analytical techniques that are combined with bioinformatics to obtain a complete and detailed overview of various metabolites in biological sources, thus being able to characterize health status and disease-related metabolic signatures. Fast and targeted metabolomics and non-targeted metabolomics are the two main study strategies in the field of metabolomics [ 12 , 13 ]. Both provide important information about changes in metabolism and quantification of metabolites in many chronic pathological environments, with applications in the diagnosis, pathophysiology and treatment of diseases, including asthma [ 14] If, on the one hand, targeted metabolomics is concerned only with identifying and quantifying partially or totally the predefined metabolites of interest, the untargeted strategy offers much more comprehensive results regarding the identification and quantification of metabolites, since it does not restrict the analysis to previously defined target molecules [ 12 ]. The latter is possibly the best way to characterize a disease from a metabolic point of view and identify new biomarkers [ 12 , 15 ] However, the untargeted metabolomic strategy can be problematic because it identifies a wide range of metabolites that can be difficult to interpret and constitute a confounding factor. In fact, identification and validation of relevant metabolites using undirected metabolomics requires careful analysis, as only a subset of all metabolite characteristics can be positively attributed to a molecular structure [16,17]. Furthermore, a high level of big data computational analysis is crucial for an adequate and standardized analysis and interpretation of results that can avoid or significantly minimize the possibility of producing erroneous results [ 16 , 18 , 19 , 20 ] This is very important because the metabolome can be influenced or confused by many aspects such as age, sex, circadian rhythm, medications and other xenobiotics, microbiota, physical exercise, diet or even air pollution, both in healthy states and in diseases. In addition, sample source and types, sample collection and storage aspects, analytical procedure aspects as well as data analysis also influence the results. Finally, external validation using results from different patient cohort samples is crucial to make the results robust and generalizable; however, this aspect is absent in many studies.

Methodologically, metabolomics strategies can be supported by several techniques, namely nuclear magnetic resonance (NMR) "spectroscopy" [21], liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) and gas chromatography-mass spectrometry (GC) -MS) [20, 22]. LC-MS has possibly been the most used technique as it offers greater sensitivity in identifying metabolites [ 15 , 23] In any case, NMR is also an extremely useful technique, and the best and most complete metabolomic approach would likely involve a combination of both the techniques. In fact, the joint use of LC-MS and NMR (LC-NMR-MS systems) allows the combination of high throughput (via NMR) with high sensitivity and resolution levels (via LC-MS) [24 , 25].

Electronic nose (eNose) devices can be used for global characterization of metabolites, detecting complex mixtures of Volatile Organic Compounds (VOCs) in exhaled breath and providing associated respiratory impressions of such mixtures. eNose technologies are cheaper, non-invasive, and provide faster features, allowing early detection of metabolite changes compared to conventional methods based on analytical chemistry [ 26 , 27 , 28 , 29 ].

In the specific context of respiratory diseases, eNoses can detect changes in VOC mixtures in asthma [ 30 , 31 , 32 ], COPD [ 33 , 34 , 35 ], as well as in several other respiratory diseases, including cystic fibrosis or tuberculosis [ 36 ] , 37 , 38 , 39 ]. Dual-technology eNoses are similar to conventional chemical identification approaches in that they have chemical analysis capabilities that allow them to identify VOCs as disease-specific biomarkers [ 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ] Finally, in this context, the use of Application-specific database libraries of VOC biomarkers may favor early disease detection [29, 40, 41].

Overall, several metabolomics studies, focusing on small molecule metabolites in urine, peripheral blood or EBC, including VOCs, have shown that the expression of metabolites can discriminate between (a) asthmatic and non-asthmatic individuals [ 32 , 42 , 43 , 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51]; (b) asthmatic patients and patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [ 52 ]; (c) asthma exacerbations and stable asthma [53], (d) severe and non-severe asthma [54, 55,56, 57, 58], (e) different asthma phenotypes [59, 60, 61] and (f ) evaluation of treatment responses and effects, including responsiveness or not to corticosteroids [ 13 ].

Most studies on biomarkers and phenotypes have been carried out mainly in children and non-elderly asthmatic adults. In fact, phenotyping studies in elderly asthmatics are scarce and, as far as we know, no metabolomic approach has been used in this subgroup of patients. This constitutes a great knowledge gap, as, in the last twenty years, there has been an evident increase in the percentage of the elderly population [ 62 ]. In addition, asthma is not always easy to diagnose or treat in these patients, due to multiple comorbidities, polypharmacy, partially different clinical manifestations, less awareness of symptoms, medication non-compliance, or other problems [ 62 , 63] Thus, having metabolomic biomarkers that can increase the diagnostic, prognostic and therapeutic capacity in the approach of personalized medicine becomes of great importance in all age groups, especially in the elderly.

Metodologicamente, as estratégias de metabolômica podem ser apoiadas por várias técnicas, nomeadamente "espectroscopia" de ressonância magnética nuclear (NMR) [ 21 ], cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS) e cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa (GC-MS) [ 20 , 22 ]. A LC-MS possivelmente tem sido a técnica mais utilizada por oferecer maior sensibilidade na identificação de metabólitos [ 15 , 23] Em qualquer caso, NMR também é uma técnica extremamente útil, e a melhor e mais completa abordagem metabolômica provavelmente envolveria a combinação de ambas as técnicas. Na verdade, o uso conjunto de LC-MS e NMR (sistemas LC-NMR-MS) permite a combinação de alto rendimento (via NMR) com alta sensibilidade e níveis de resolução (via LC-MS) [ 24 , 25 ].

Dioncluspositivos de nariz eletrônico (eNoonse) podem ser usados para caracterização global de metabólitos, detectando misturas complexas de Compostos Orgânicos Voláteis (VOCs) na respiração exalada e fornecendo impressões respiratórias associadas de tais misturas. As tecnologias eNose são mais baratas, não invasivas e fornecem recursos mais rápidos, permitindo a detecção precoce de alterações de metabólitos em comparação com métodos convencionais baseados em química analítica [ 26 , 27 , 28 , 29 ].

No contexto específico das doenças respiratórias, as eNoses podem detectar alterações nas misturas de COV na asma [ 30 , 31 , 32 ], DPOC [ 33 , 34 , 35 ], bem como em várias outras doenças respiratórias, nomeadamente fibrose cística ou tuberculose [ 36 , 37 , 38 , 39 ]. Os eNoses de tecnologia dupla são semelhantes às abordagens convencionais de identificação química por terem recursos de análise química que lhes permitem identificar COVs como biomarcadores específicos de doenças [ 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35] Finalmente, neste contexto, o uso de bibliotecas de banco de dados de aplicações específicas de biomarcadores de VOC pode favorecer a detecção precoce de doenças [ 29 , 40 , 41 ].

No geral, vários estudos de metabolômica, com foco em metabólitos de moléculas pequenas na urina, sangue periférico ou EBC, incluindo VOCs, mostraram que a expressão de metabólitos pode discriminar entre (a) indivíduos asmáticos e não asmáticos [ 32 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 ]; (b) pacientes asmáticos e pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) [ 52 ]; (c) exacerbações de asma e asma estável [ 53 ], (d) asma grave e não grave [ 54 , 55 ,56 , 57 , 58 ], (e) diferentes fenótipos de asma [ 59 , 60 , 61 ] e (f) avaliação das respostas e efeitos do tratamento, incluindo capacidade de resposta ou não aos corticosteroides [ 13 ].

A maioria dos estudos sobre biomarcadores e fenótipos foi realizada principalmente em crianças e adultos asmáticos não idosos. Na verdade, os estudos de fenotipagem em asmáticos idosos são escassos e, até onde sabemos, nenhuma abordagem metabolômica foi usada neste subgrupo de pacientes. Isso constitui uma grande lacuna de conhecimento, pois, nos últimos vinte anos, houve um aumento evidente do percentual da população idosa [ 62 ]. Além disso, a asma nem sempre é fácil de diagnosticar ou tratar nesses pacientes, devido a múltiplas comorbidades, polifarmácia, manifestações clínicas parcialmente diferentes, menor consciência dos sintomas, não cumprimento da medicação ou outros problemas [ 62 , 63] Assim, possuir biomarcadores metabolômicos que possam aumentar a capacidade diagnóstica, prognóstica e terapêutica na abordagem da medicina personalizada torna-se de grande importância em todas as faixas etárias, principalmente em idosos.

3. Conclusões

Several studies have shown that metabolomics can help distinguish between asthma and a healthy state, between severe and non-severe asthma, and between asthma and other chronic obstructive respiratory diseases. In particular, and as mentioned earlier in this review and also reviewed in depth by others [49, 87, 92, 93], some metabolic pathways appear to be altered more consistently in asthma than in a healthy state.

Furthermore, it also seems clear that some of the inflammatory phenotypes of asthma (eg, eosinophilic asthma) may be preferentially associated with certain metabolic signatures. However, fully demonstrable and reproducible asthma-related metabolic "phenotypes" cannot be robustly defined, with the possible exception of obesity-related asthma, which may constitute an endotype of its own and also involve a clearer metabolic phenotype with characteristics specific underlyings - that is, a "metabolic endotype".

Vários estudos mostraram que a metabolômica pode ajudar a distinguir entre asma e um estado saudável, entre asma grave e não grave e entre asma e outras doenças respiratórias obstrutivas crônicas. Em particular, e conforme mencionado anteriormente nesta revisão e também revisado em profundidade por outros [ 49 , 87 , 92 , 93 ], algumas vias metabólicas parecem ser alteradas de forma mais consistente na asma do que em um estado saudável.

Além disso, também parece claro que alguns dos fenótipos inflamatórios da asma (por exemplo, asma eosinofílica) podem estar preferencialmente associados a certas assinaturas metabólicas. No entanto, "fenótipos" metabólicos relacionados à asma totalmente demonstráveis e reproduzíveis não podem ser definidos de forma robusta, com a possível exceção da asma relacionada à obesidade, que pode constituir um endótipo próprio e também envolver um fenótipo metabólico mais claro com características subjacentes específicas - isto é , um “endótipo metabólico”.

Thus, it is now probably more appropriate to mention the metabolic signatures of asthma than the actual metabolic phenotypes or endotypes. In any case, the situation will be better clarified once some of the future challenges are resolved. This may involve aspects such as the actual definition of clear molecular metabolic phenotypes, based on integrated, multi-level and unbiased cluster analyses. In addition, proper assessment of the reliable relationships between metabolic phenotypes and integrated groups of multiparameter asthma phenotypes will be relevant in the hope that non-invasive and timely assessment of the metabolic aspects of asthma can accurately reflect the specificities of various clustered asthma of phenotypes and endotypes. For this to occur, more multicentric multinational metabolic studies are needed, using the same techniques and similar targeted and non-targeted approaches. In addition, the reproducibility of asthma metabolic signatures needs to be better defined in different scenarios, as well as over time, in further longitudinal studies, so that the limits of variability and stability are understood for the most relevant metabolites and pathways. In addition, at least some additional aspects that can affect the expression of asthma and the metabotypes related to the asthma phenotype should also be studied, namely the nutritional aspects [so that the limits of variability and stability are understood for more metabolites and pathways. relevant. In addition, at least some additional aspects that can affect the expression of asthma and the metabotypes related to the asthma phenotype should also be studied, namely the nutritional aspects [so that the limits of variability and stability are understood for more metabolites and pathways. relevant. In addition, at least some additional aspects that may affect the expression of asthma and the metabotypes related to the asthma phenotype should also be studied, namely nutritional aspects [142 ], metabolic aspects associated with the microbiome [ 143 ] or air pollution parameters [144, 145].

Assim, atualmente é provavelmente mais apropriado mencionar as assinaturas metabólicas da asma do que os fenótipos metabólicos reais ou endotipos. Em qualquer caso, a situação será melhor esclarecida assim que alguns dos desafios futuros forem resolvidos. Isso pode envolver aspectos como a definição real de fenótipos metabólicos moleculares claros, com base em análises de agrupamento integradas, de múltiplos níveis e imparciais. Além disso, a avaliação adequada das relações confiáveis entre os fenótipos metabólicos e grupos integrados de fenótipos multiparâmetros da asma será relevante na esperança de que a avaliação não invasiva e pontual dos aspectos metabólicos da asma possa refletir com precisão as especificidades de várias asma aglomerados de fenótipos e endótipos. Para que isso ocorra, são necessários estudos metabólicos multinacionais mais multicêntricos, usando as mesmas técnicas e abordagens similares direcionadas e não direcionadas. Além disso, a reprodutibilidade das assinaturas metabólicas da asma precisa ser melhor definida em diferentes cenários, bem como ao longo do tempo, em estudos longitudinais posteriores, de modo que os limites de variabilidade e estabilidade sejam compreendidos para os metabólitos e vias mais relevantes. Além disso, pelo menos alguns aspectos adicionais que podem afetar a expressão da asma e os metabótipos relacionados ao fenótipo da asma também devem ser estudados, nomeadamente os aspectos nutricionais [ de modo que os limites de variabilidade e estabilidade sejam compreendidos para os metabólitos e vias mais relevantes. Além disso, pelo menos alguns aspectos adicionais que podem afetar a expressão da asma e os metabótipos relacionados ao fenótipo da asma também devem ser estudados, nomeadamente os aspectos nutricionais [ de modo que os limites de variabilidade e estabilidade sejam compreendidos para os metabólitos e vias mais relevantes. Além disso, pelo menos alguns aspectos adicionais que podem afetar a expressão da asma e os metabótipos relacionados ao fenótipo da asma também devem ser estudados, nomeadamente os aspectos nutricionais [142 ], aspectos metabólicos associados ao microbioma [ 143 ] ou parâmetros de poluição do ar [ 144 , 145 ].

Further research is warranted and the integration of metabolomics with multifunctional and multifunctional parameters, with subsequent algorithm-based analysis, based on "big data" artificial intelligence (AI), can allow for a more complete and complete analysis of phenotype global/integrative clusters not only of asthma, but also in the context of chronic obstructive respiratory diseases, thus allowing for greater diagnostic yield, personalized approaches and prognostic capacity.

Pesquisas adicionais são garantidas e a integração da metabolômica com parâmetros multifuncionais e multifuncionais, com subsequente análise baseada em algoritmo, baseada em inteligência artificial (IA) de "big data", pode permitir uma análise mais completa e completa de Clusters integrativos / globais de fenótipo não apenas de asma, mas também no contexto de doenças respiratórias obstrutivas crônicas, permitindo, assim, maior rendimento diagnóstico, abordagens personalizadas e capacidade prognóstica.